中药靶向制剂研究进展

湖 南 中 医 药 大 学 学 报Journal of TCM Univ. of Hunan712012 年 12 月第 32 卷第 12 期Dec. 2012 V ol. 32 No. 12〔收稿日期〕2012－07－18〔基金项目〕湖南省科技厅科学研究项目（2012SK3133）；湖南省中医药科研计划项目（2010024）；2010年湖南省大学生研究性学习和创新性实验计划项目（湘教通[2010]244号，编号173）。

〔作者简介〕马 佺（1989－），男，湖南邵阳人，2008级在读中药学专业学生。

〔通讯作者〕颜　红，女，副教授，Email ：YH8632@ 。

中药靶向制剂研究进展马　҈，颜　红*，彭买姣，唐　欣，伍微微，范鹏程（湖南中医药大学药学院，湖南 长沙 410208）〔关键词〕中药；靶向制剂；脂质体；微球；纳米粒；乳剂；口服结肠靶向系统〔中图分类号〕R285 〔文献标识码〕B 〔文章编号〕doi:10.3969/j.issn.1674-070X.2012.12.037.071.03Advances in the research on targeting drug system oftraditional chinese medicineYAN Hong,PENG Mai-jiao,TANG Xin,WU Wei-wei,MA Quan,FAN Peng-cheng (School of Pharmacy,Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China)〔Key words 〕Traditional chinese medicine(TCM);Targeting drug system (TDS);Liposomes;microspheres;Nanoparti cles;emulsions;Oral colon targeting drug delivery system人类大多数疾病的发生是人体某些器官、组织、细胞发生了病理变化，而具有较强药理作用的药物，如抗癌药物等在发挥疗效的同时通常会出现严重的毒副作用。

因此，设计能相对靶向分布于病变组织、器官、细胞的药物分子或给药系统具有重要的临床应用价值[1]。

靶向制剂亦称靶向给药系统（targeting drug system ，TDS ），系指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统[2]，使靶区药物浓度高于其他正常组织，达到提高疗效、降低全身不良反应。

目前，中药靶向制剂的研究多处在实验室阶段，临床研究和应用还比较少，本文现按中药靶向给药系统的载体分类进行综述，介绍中药靶向给药制剂的研究进展情况。

1 脂质体脂质体（liposomes ）系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊[3]。

近年来，脂质体在给药系统的研究方面有了迅速的发展，特别是作为抗癌药物的载体，进入体内后主要被网状内皮系统吞噬，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的生物利用度，降低药物的毒性，延缓释放并能靶向性释药。

目前，关于中药脂质体的研究报道较多，但多侧重于脂质体制备工艺、包封率、稳定性及其靶向作用等方面的研究，关于临床研究的较少。

注射用紫杉醇脂质体（力扑素）是我国目前唯一已上市的中药脂质体注射剂，填补了国内空白。

此外，注射用硫酸长春新碱脂质体现已批准进入临床研究。

1.1 普通脂质体和厚朴酚是一种从中药厚朴中提取的小分子天然产物，具有抗增生、抗肿瘤作用，但由于和厚朴酚不溶于水，难于吸收，阻碍了它的进一步临床应用。

刘屹[4]采用薄膜 超声分散法制备了纳米和厚朴酚脂质体，明显改善了药物的水溶性。

1.2 新型脂质体近年来为进一步提高药物疗效，降低药物毒性，提高稳定性，开发了许多新型中药脂质体，如长循环脂质体、前体脂质体、pH 敏感脂质体、热敏脂质体、免疫脂质体等。

脂质体的给药途径也不断扩大，除静脉注射外，脂质体制剂也可采用经皮、眼部、肺部等给药。

长循环脂质体又称隐形脂质体，可延长脂质体在血液循环时间，减少网状内皮系统的吞噬。

目前，已有丹参总酚酸长循环脂质体、β-榄香烯长循环脂质体等研究报道。

前体脂质体是脂质体的前体形式，通常为具有良好流动性能的粉末，应用前与水进行水合即可分散成脂质体，有助于解决普通脂质体的不稳定和难以工业化生产的问题。

此外，研究者们还尝试将脂质体技术与其他新型技术相结合，已报道的有紫杉醇磁性长循·文献综述·2012 年第 32 卷湖南中医药大学学报72环脂质体、紫杉醇长循环免疫脂质体等。

2 微球微球（Microspheres）是指利用白蛋白以及壳聚糖、聚乳酸、明胶等高分子聚合物材料作为载体，将药物溶解和（或）分散在基质中，固化后形成的骨架型微小球状实体[5]。

中药微球具有缓释、靶向、栓塞的特性，可减少药物刺激，降低不良反应。

目前中药微球制剂的研究大多都还处在基础研究阶段，多侧重于制剂工艺和动物体内靶向分布，临床研究较少。

微球通常使所载药物分布在网状内皮系统的组织中，体内分布主要取决于微球的粒径大小，目前研究大多侧重于肺靶向微球。

陈永顺等[6]以牛血清白蛋白为载体，采用乳化交联法制备了汉黄芩素白蛋白微球，能明显改变药物在大鼠体内的分布，提高了对肝脏、脾脏的趋向性。

程国华等[7]以聚乳酸为载体材料制备出粒径在7～15 μm的汉防己甲素微球，尾静脉注射汉防己甲素聚乳酸微球后药物在小鼠各组织中浓度明显高于普通溶液制剂，且选择性浓集于肺部，具有明显的肺靶向性。

此外，研究者还开展了中药明胶微球、淀粉微球、壳聚糖微球、聚乳酸羟乙酸共聚物（PLGA）微球的研究，如姜黄素明胶微球、灯盏乙素淀粉微球、多西紫杉醇壳聚糖微球、水飞蓟宾PLGA肝靶向长效微球冻干制剂。

磁性微球是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中制备而成。

用于体内后，利用体外磁场的诱导效应，逐渐引导磁性药物载体移向病变区，然后药物以受控方式缓慢定位释放，集中在靶区发挥作用[11]。

磁性微球治疗离表皮较近的癌症（如乳腺癌、食管癌、皮肤癌等）已显示出优越性。

目前有关中药磁性微球的研究报道不多，王莹[8]采用化学沉淀法制备了磁流体，其X-射线衍射特征峰与Fe3O4标准卡特征峰基本吻合，含杂质峰较少。

此外，微球还广泛应用于各种肿瘤的介入治疗中。

药物微球通过动脉插管注入肿瘤供血动脉后，对肿瘤毛细血管网的栓塞较为完全，与常规栓塞剂相比更不易形成侧枝循环，癌组织坏死更彻底，既可产生栓塞效应，又可作为抗癌药物的载体，使肿瘤区的药物长时间地维持在较高浓度水平[9]。

3 纳米粒纳米球和纳米囊合称纳米粒（Nanoparticles），是一类以天然或合成高分子材料为载体的固态载药胶体微粒，一般粒径为10～100 nm[10]。

纳米粒可分散于水中形成近似胶体溶液，其粒径小，表面能大，有利于提高药物的生物利用度，且纳米级微粒较其他微粒更易进入肿瘤细胞内，有利于药物的胞内靶向传输。

纳米粒的靶向性主要与其粒径大小及表面的化学性质密切相关。

通常可被单核巨噬细胞系统摄取，被动达到肝脏、脾脏和骨髓靶向给药的效果；也可对其表面进行修饰，从而达到主动靶向分布的目的。

3.1 普通载药纳米粒聚氰基丙烯酸烷酯纳米粒是近年来研究的热点，如β-榄香烯聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒、硫酸长春新碱聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒等。

段菁华[11]制备了姜黄素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒，给药组治疗后的肿瘤体积的抑制率为56.46%，与生理盐水对照组和空白纳米粒对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

此外，具有可生物降解和生物相容性的聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸作为载体的纳米粒研究也十分活跃，如川芎嗪聚乳酸纳米粒、甲基莲心碱聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒等。

王炎等[12]对丹参酮ⅡA聚乳酸载药纳米粒兔体内药代动力学特征进行了研究。

静脉给药后2 h，相比于丹参酮ⅡA组，丹参酮ⅡA纳米药物组在肝脏中的药物浓度提高了5倍以上，肿瘤中的药物浓度提高了近9倍；心、肾、脾、肺等组织中药物浓度均明显降低。

也有研究者以难溶性抗癌药物多西紫杉醇为模型药物，采用去溶剂化-化学交联法制备了白蛋白纳米粒。

3.2 主动靶向载药纳米粒目前，文献报道的中药主动靶向载药纳米粒较少。

王钦[13]通过碳二亚胺缩合法合成了N-乳糖酰壳聚糖，该载体可被肝细胞的去唾液酸糖蛋白受体特异性识别。

陈晓颙[14]采用熟化反应同步法制备了当归多糖磁性纳米粒，纳米粒含量稳定，Fe3O4含量在47%左右，糖含量在17%左右，具有天然的肝靶向性及良好的磁靶向性，可作为磁性纳米粒的载体材料。

3.3 固体脂质纳米粒固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticle，SLN）是近年来正在发展的一种新型的纳米释药系统，是一种以固态的天然或合成的类脂材料，如卵磷脂、脂肪酸等为载体，将药物包裹于类脂核中制成粒径为50～1000 nm 的固体胶粒给药体系[15]。

SLN主要适于亲脂性、难溶性药物的包裹，可控制药物的释放，避免药物降解或泄漏，具有良好的靶向性，目前已有葛根素固体脂质纳米粒、鬼臼毒素固体脂质纳米粒、冬凌草甲素固体脂质纳米粒等研究报道。

4 乳剂靶向给药乳剂是用乳剂（Emulsion）作载体传递药物定向靶部位的微粒分散体系，其靶向性与乳剂的粒径、表面电荷、处方组成及给药途径有关。

通常油状药物或亲脂性药物制成O/W或O/W/O型乳剂，经静脉给药主要指向网状内皮细胞丰富的肝、脾和肺脏等器官和组织；水溶性药物制成W/O或W/O/W型乳剂经肌内、皮下或腹腔给药则主要富集于邻近的淋巴器官[16]。

刘晓亮等[17]采用高压均质法制备了水飞蓟宾亚微乳剂，亚微乳剂在大鼠体内肝、肺的总靶向系数均高于参比制剂组；相对摄取率、药物分布效率均大于1。

此外，还有榄香烯乳剂、羟喜树碱注射乳剂、异长春第 12 期73花碱静脉注射乳剂等中药静脉注射乳剂的报道。

关于非静脉给药的靶向乳剂亦有研究报道。

5 口服结肠靶向给药系统口服结肠靶向给药系统（oral colon targeting drug delivery system，OCTDS）是通过药物传递技术，使药物口服后避免在上消化道释放，而是运送至人体回盲部后开始释放，使药物定位于人体结肠，在结肠部位发挥局部或全身治疗作用的一种新型靶向给药系统[18]。

目前多应用于结肠局部病变的治疗，在蛋白多肽类药物的口服给药上也具有广阔的应用前景。

已报道的有结肠定位释药鸦胆子油软胶囊、复方白头翁汤结肠靶向片、盐酸小檗碱结肠靶向片等制剂的研究，但大部分研究均停留在试验阶段。