溶出度项目实验设计
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上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。 • 选择标示量的90%,约65%，40％，20%。(4点)
f2因子小结
• 1、工作量巨大 • 2、缺乏统计学的确切证据，难获认可。 • 3、不需要每种介质都大于85% • 4、一种趋势
常见问题
• 1、使用小杯法 • 2、加有机溶剂 • 3、条件非常规，蓝法50转，小杯法75 • 4、回收率低？
限度：根据溶出曲线情况，一般不低于 7源自文库％。可以降低至60%。
测定方法
• 一般照含量测定方法，如不适用，需开 发。
不在这里讨论
特殊剂型
• 口服混悬剂，咀嚼片、口崩片：中国药 典不要求，国外要求，通常采用桨法。
• 软胶囊：通常采用桨法。 • 透皮贴剂：桨碟法 • 微球、颗粒，特别难溶品种：流池法
(2015版拟新增)
篮法或桨法？
• d．对飘浮于液面的制剂，一般应选用转篮 法。如辅料堵塞网孔则选用桨法，将供试 品放入沉降篮中，并在正文中加以规定。 采用小杯法时不能使用沉降篮。
• e．小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下， 溶出液的浓度过稀，即使采用较灵敏的方 法仍难以进行定量测定的品种。
转速选择
• 篮法：100转，最低不得低于50转/分， 调节空间不大。
制时对应回收率浓度。
溶出曲线：在5、15、30、45和60分钟时取样
其他实验
• 稳定性实验：取对照品溶液，分别在2
小时、4小时和8小时测定，考察稳定性。
• 滤膜吸附性实验：考察有无吸附，是否需 弃去初滤液。 2ml，5ml
限度确定
• 根据溶出曲线平台期确定时间，30分 钟，45分钟，难溶品种可以延长至60 分钟(溶出曲线也需调整至90分钟)。
桨法：50转(锥体效应)，75转 通常45分钟，结果应高于70%。 各厂家各选一批实验，选择条件时不需做溶
出曲线。 必要时延长时间至60分钟，限度可降低。
• 3、方法学验证
条件确立后－USP要求
方法学考察
• 线性关系及范围： 需涵盖样品浓度范围，高于2倍即可。 回收率
限度-20%,限度、限度 +20％ 三点，共9份，允许用浓溶液，3个浓度，可以配
建议
• 1、注意方法的多样性 • 2、注意方法的耐用性，换人 • 3、了解足够的信息,看齐国际标准 • 4、一两本好书 • 药品注册的国际技术要求
• 仅供参考，谢谢大家！
溶解过程可在40℃水浴中振摇。
介质选择
介质选择
溶出介质选择
• 需注意对一些盐酸盐药物， 盐酸溶液 中可能溶解不好，用水溶解较好。
• 极难溶药物的溶出条件
（1）加表面活性剂，如SDS或吐温80 ＜0.5% （2）加有机溶剂，如乙醇、异丙醇等 ＜5%-不推荐
方案设计－篮法或桨法？
篮法优点：稳定，重现性好，对胶囊无沉降 篮问题。 缺点：对气体敏感，粘性物质易堵塞筛网， 难以自动化。
• 2．高溶解性，低渗透性的 选择质量标准中规定的 检查方法进行，不需多种介质。
• 3．低溶解性、高渗透性的考察不同介质。 • 4、低溶解、低渗透 考察不同介质
取样点选择
• 1、一般除0时外，选择3点以上，即n≥3。 2、普通口服制剂要保证药物溶出90%以上， 缓释制剂、肠溶制剂药物释放需达到80%以上， 或达到释放平台。 3. 在平台区曲线差异小，受试或参比制剂的药 物累积释放度在85%以上的取样点应不多于一 个
——溶出曲线是溶出度的表达形式之一，它可以 更直观地反映溶出过程的规律。
• • 溶出度考察重点是第二类、第四类
•
• 2、方案设计
方案设计
方法建立
方法的建立
溶出介质选择
• 最重要的概念：满足漏槽条件。 漏槽条件：至少三倍体积的介质。
实际操作：所选溶出介质(如900ml)应能保 证可以完全溶解3倍样品规格剂量(如 10mg)。即30mg主药完全溶于900ml。
一、溶出度的基本概念
溶出度与溶出曲线？
溶出曲线——
系把在不同时间点中测得的溶出量按次序依次连 接起来，成为一条连续的曲线。
• （点动成线，平面上的曲线可以看作是由具有 某种规律的点组成的集合。是动点按某种规律 运动而成的轨迹。）
• 溶出曲线可以看成是由具有其本身溶出特征的 不同时间溶出量组成的集合。
要点
• 1．高溶解性，高渗透性的 首先选择在900mL0.1N HCl中进行，可采用药典收载的转蓝法（转速 100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。 如果15分钟内（一般认为餐后胃平均保留T50%是1520分钟）药物溶出85%以上，则不需要再比较。如果 15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述2或3对 变更前后溶出行为进行比较。
FDA做法
• (1)pH=1.0：取盐酸9ml，再加水稀释至1000ml，混 匀，即得。
• (2)pH=4.5：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液（取 27.22g磷酸二氢钾，用水溶解并稀释至1000ml） 250ml，加水稀释至1000ml，即得。
• (3)pH=6.8：取上述0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml， 与0.2mol/L氢氧化钠溶液（取8.00g氢氧化钠，用水 溶解并稀释至1000ml）112ml混合后，加水稀释至 1000ml，即得。
桨法缺点：对桨及溶出杯的尺寸精度要求高， 重现性稍差。片剂应用较多
优点：易于自动化，可以提高转速。 方法选择时可先用篮法100转试一下。
篮法或桨法？
• a．对于非崩解型药物，宜采用转篮法。 • b．对于崩解型药物,在进行转篮法的整个
试验过程中，确保转篮网孔的通透性尤为 重要，对于处方中主药或辅料（如胶性物 质）影响转篮通透性的固体制剂，一般应 采用桨法。 • c．制剂中含有难以溶解、扩散的成分，一 般应采用桨法。
溶出曲线表示制剂的整个溶出过程，相同处方 同一生产工艺的产品，其溶出曲线应该是相近 的。
一、溶出度与溶出曲线？
溶出度是指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等 制剂在规定条件下溶出的速率和程度。
规定条件中的时间如果是一点，测得的溶出量就 是单点溶出度；时间如果是连续的多个点，测得的 溶出量按次序连起来就是溶出曲线。
肠溶制剂
• 药典附录里有详细论述，需检查肠液中 的释放量。如正常条件的溶出介质难以 溶出，可以照以前方式变更溶出介质， 进一步研究。
• 新观点：肠溶溶出介质选择应与药物吸 收位置相关，如属结肠吸收，则需用结 肠缓冲液(pH高)
缓释、控释制剂?
• 开发过程与上述方法类似。 • 限度：第一点：0.5-2小时，不高于40%，
溶出度简介及方案设计
车宝泉
主要内容
• 1、基本概念 • 2、方法选择 • 3、验证内容 • 4、f2因子
溶出度
• 概念：固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度。 系指活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规
定条件下溶出的速率和程度。 ——《中国药典》2010年版
• 是以实验为基础，以溶解为理论，并用数学分析手段 处理溶出度试验数据，是研究制剂所含主药的晶型、 粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等对制 剂质量统一性的体外检测方法。
• （4） 水
参比制剂测定
抽丝去茧的过程： • 普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、
60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止； • 缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120分钟，
3、4、5、6、8、10、12、24小时。 • 当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%）以
意义：早年认为和生物利用度相关。现在看法有所变化， 但现在仍认为是反映工艺及药品质量的重要指标。
如生物利用程度不好，则溶出情况不好。
反之则不尽然。
一、溶出度的基本概念
崩解时限与溶出度？
崩解—— 系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶
散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊 壳外，应全部通过筛网。
崩解和溶解的意义不一样，药物崩解的快慢并 不能反映其被人体吸收的快慢，崩解仅是溶解 的前奏，崩解时限只能表示溶解过程的最初阶 段，而溶解才是机体吸收的先决条件. 溶出度检查与体内吸收情况更密切些。
防止突释。
第二点：设定一个范围。
第三点：不低于70%。 回收率：限度-10%, 100％，二者平均值
4 f2因子简介
体外模拟生物等效性的有效手段
• 在制剂的开发研究中，通过对比不同处方之间 的溶出曲线，可以较准确地反映药物处方、工 艺、生产场地及规模等因素变化对药物体外释 放行为的影响。
• f2因子方法因为计算简单、判定结果可靠，作 为评价体外溶出曲线相似性的方法，已经被美 国FDA的CDER和欧盟EMEA收载并推荐使用。
f2因子小结
• 1、工作量巨大 • 2、缺乏统计学的确切证据，难获认可。 • 3、不需要每种介质都大于85% • 4、一种趋势
常见问题
• 1、使用小杯法 • 2、加有机溶剂 • 3、条件非常规，蓝法50转，小杯法75 • 4、回收率低？
限度：根据溶出曲线情况，一般不低于 7源自文库％。可以降低至60%。
测定方法
• 一般照含量测定方法，如不适用，需开 发。
不在这里讨论
特殊剂型
• 口服混悬剂，咀嚼片、口崩片：中国药 典不要求，国外要求，通常采用桨法。
• 软胶囊：通常采用桨法。 • 透皮贴剂：桨碟法 • 微球、颗粒，特别难溶品种：流池法
(2015版拟新增)
篮法或桨法？
• d．对飘浮于液面的制剂，一般应选用转篮 法。如辅料堵塞网孔则选用桨法，将供试 品放入沉降篮中，并在正文中加以规定。 采用小杯法时不能使用沉降篮。
• e．小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下， 溶出液的浓度过稀，即使采用较灵敏的方 法仍难以进行定量测定的品种。
转速选择
• 篮法：100转，最低不得低于50转/分， 调节空间不大。
制时对应回收率浓度。
溶出曲线：在5、15、30、45和60分钟时取样
其他实验
• 稳定性实验：取对照品溶液，分别在2
小时、4小时和8小时测定，考察稳定性。
• 滤膜吸附性实验：考察有无吸附，是否需 弃去初滤液。 2ml，5ml
限度确定
• 根据溶出曲线平台期确定时间，30分 钟，45分钟，难溶品种可以延长至60 分钟(溶出曲线也需调整至90分钟)。
桨法：50转(锥体效应)，75转 通常45分钟，结果应高于70%。 各厂家各选一批实验，选择条件时不需做溶
出曲线。 必要时延长时间至60分钟，限度可降低。
• 3、方法学验证
条件确立后－USP要求
方法学考察
• 线性关系及范围： 需涵盖样品浓度范围，高于2倍即可。 回收率
限度-20%,限度、限度 +20％ 三点，共9份，允许用浓溶液，3个浓度，可以配
建议
• 1、注意方法的多样性 • 2、注意方法的耐用性，换人 • 3、了解足够的信息,看齐国际标准 • 4、一两本好书 • 药品注册的国际技术要求
• 仅供参考，谢谢大家！
溶解过程可在40℃水浴中振摇。
介质选择
介质选择
溶出介质选择
• 需注意对一些盐酸盐药物， 盐酸溶液 中可能溶解不好，用水溶解较好。
• 极难溶药物的溶出条件
（1）加表面活性剂，如SDS或吐温80 ＜0.5% （2）加有机溶剂，如乙醇、异丙醇等 ＜5%-不推荐
方案设计－篮法或桨法？
篮法优点：稳定，重现性好，对胶囊无沉降 篮问题。 缺点：对气体敏感，粘性物质易堵塞筛网， 难以自动化。
• 2．高溶解性，低渗透性的 选择质量标准中规定的 检查方法进行，不需多种介质。
• 3．低溶解性、高渗透性的考察不同介质。 • 4、低溶解、低渗透 考察不同介质
取样点选择
• 1、一般除0时外，选择3点以上，即n≥3。 2、普通口服制剂要保证药物溶出90%以上， 缓释制剂、肠溶制剂药物释放需达到80%以上， 或达到释放平台。 3. 在平台区曲线差异小，受试或参比制剂的药 物累积释放度在85%以上的取样点应不多于一 个
——溶出曲线是溶出度的表达形式之一，它可以 更直观地反映溶出过程的规律。
• • 溶出度考察重点是第二类、第四类
•
• 2、方案设计
方案设计
方法建立
方法的建立
溶出介质选择
• 最重要的概念：满足漏槽条件。 漏槽条件：至少三倍体积的介质。
实际操作：所选溶出介质(如900ml)应能保 证可以完全溶解3倍样品规格剂量(如 10mg)。即30mg主药完全溶于900ml。
一、溶出度的基本概念
溶出度与溶出曲线？
溶出曲线——
系把在不同时间点中测得的溶出量按次序依次连 接起来，成为一条连续的曲线。
• （点动成线，平面上的曲线可以看作是由具有 某种规律的点组成的集合。是动点按某种规律 运动而成的轨迹。）
• 溶出曲线可以看成是由具有其本身溶出特征的 不同时间溶出量组成的集合。
要点
• 1．高溶解性，高渗透性的 首先选择在900mL0.1N HCl中进行，可采用药典收载的转蓝法（转速 100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。 如果15分钟内（一般认为餐后胃平均保留T50%是1520分钟）药物溶出85%以上，则不需要再比较。如果 15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述2或3对 变更前后溶出行为进行比较。
FDA做法
• (1)pH=1.0：取盐酸9ml，再加水稀释至1000ml，混 匀，即得。
• (2)pH=4.5：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液（取 27.22g磷酸二氢钾，用水溶解并稀释至1000ml） 250ml，加水稀释至1000ml，即得。
• (3)pH=6.8：取上述0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml， 与0.2mol/L氢氧化钠溶液（取8.00g氢氧化钠，用水 溶解并稀释至1000ml）112ml混合后，加水稀释至 1000ml，即得。
桨法缺点：对桨及溶出杯的尺寸精度要求高， 重现性稍差。片剂应用较多
优点：易于自动化，可以提高转速。 方法选择时可先用篮法100转试一下。
篮法或桨法？
• a．对于非崩解型药物，宜采用转篮法。 • b．对于崩解型药物,在进行转篮法的整个
试验过程中，确保转篮网孔的通透性尤为 重要，对于处方中主药或辅料（如胶性物 质）影响转篮通透性的固体制剂，一般应 采用桨法。 • c．制剂中含有难以溶解、扩散的成分，一 般应采用桨法。
溶出曲线表示制剂的整个溶出过程，相同处方 同一生产工艺的产品，其溶出曲线应该是相近 的。
一、溶出度与溶出曲线？
溶出度是指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等 制剂在规定条件下溶出的速率和程度。
规定条件中的时间如果是一点，测得的溶出量就 是单点溶出度；时间如果是连续的多个点，测得的 溶出量按次序连起来就是溶出曲线。
肠溶制剂
• 药典附录里有详细论述，需检查肠液中 的释放量。如正常条件的溶出介质难以 溶出，可以照以前方式变更溶出介质， 进一步研究。
• 新观点：肠溶溶出介质选择应与药物吸 收位置相关，如属结肠吸收，则需用结 肠缓冲液(pH高)
缓释、控释制剂?
• 开发过程与上述方法类似。 • 限度：第一点：0.5-2小时，不高于40%，
溶出度简介及方案设计
车宝泉
主要内容
• 1、基本概念 • 2、方法选择 • 3、验证内容 • 4、f2因子
溶出度
• 概念：固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度。 系指活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规
定条件下溶出的速率和程度。 ——《中国药典》2010年版
• 是以实验为基础，以溶解为理论，并用数学分析手段 处理溶出度试验数据，是研究制剂所含主药的晶型、 粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等对制 剂质量统一性的体外检测方法。
• （4） 水
参比制剂测定
抽丝去茧的过程： • 普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、
60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止； • 缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120分钟，
3、4、5、6、8、10、12、24小时。 • 当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%）以
意义：早年认为和生物利用度相关。现在看法有所变化， 但现在仍认为是反映工艺及药品质量的重要指标。
如生物利用程度不好，则溶出情况不好。
反之则不尽然。
一、溶出度的基本概念
崩解时限与溶出度？
崩解—— 系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶
散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊 壳外，应全部通过筛网。
崩解和溶解的意义不一样，药物崩解的快慢并 不能反映其被人体吸收的快慢，崩解仅是溶解 的前奏，崩解时限只能表示溶解过程的最初阶 段，而溶解才是机体吸收的先决条件. 溶出度检查与体内吸收情况更密切些。
防止突释。
第二点：设定一个范围。
第三点：不低于70%。 回收率：限度-10%, 100％，二者平均值
4 f2因子简介
体外模拟生物等效性的有效手段
• 在制剂的开发研究中，通过对比不同处方之间 的溶出曲线，可以较准确地反映药物处方、工 艺、生产场地及规模等因素变化对药物体外释 放行为的影响。
• f2因子方法因为计算简单、判定结果可靠，作 为评价体外溶出曲线相似性的方法，已经被美 国FDA的CDER和欧盟EMEA收载并推荐使用。