药物生殖毒性指导原则

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药物免疫毒性非临床研究技术指导原则

2024年1月目录一、概述 (1)二、一般原则 (1)三、基本内容 (2)（一）证据权重分析评价策略 (2)（二）免疫毒性非临床评价关注点 (3)1、免疫抑制 (3)2、免疫增强 (5)3、免疫系统发育毒性 (7)（三）免疫毒性研究方法的选择 (8)（四）免疫毒性非临床研究的时间安排 (9)四、参考文献 (10)五、附录 (11)免疫毒性评价方法 (11)一、概述免疫系统由免疫器官/组织、免疫细胞以及免疫活性物质组成，包括固有免疫（非特异性免疫）和适应性免疫（特异性免疫）。

药物可能影响固有免疫和适应性免疫的一个或多个方面，从而影响免疫系统的平衡，如诱导免疫抑制或免疫增强。

免疫系统平衡的失调可引起全身或局部的异常免疫反应，影响机体的免疫应答。

因此，评估药物对免疫系统的不良影响是药物安全性评价的重要组成部分。

本指导原则中，药物免疫毒性是指非期望的免疫抑制或增强，包括免疫调节药物放大的药理作用所导致的不良反应。

药物免疫毒性非临床研究应充分表征药物对免疫系统的影响，为药物的风险-获益评估提供支持。

本指导原则适用于药物的免疫毒性非临床评价，不包括细胞和基因治疗产品、佐剂疫苗、血液制品。

本指导原则旨在为药物免疫毒性非临床研究评价策略和所涉及的试验方法提供一般性的技术指导和参考。

二、一般原则药物免疫毒性非临床研究应采用具体问题具体分析的原则，充分考虑药物本身的特点和临床应用情况等，基于证据权重分析（WoE）的评价策略分阶段逐步开展，并对风险-获益进行综合评估。

药物免疫毒性非临床安全性研究一般应当在经过药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证的机构开展，并遵守GLP。

对于某些采用特殊的病原体、特殊的试验设施（如宿主抵抗力试验等）、特殊指标检测等难以满足GLP要求的特殊情况，应尽可能地最大限度遵循GLP，保证数据的真实、完整、可溯源。

三、基本内容（一）证据权重分析评价策略在药物研究和开发的过程中，需要对其免疫毒性风险进行评估，通常包括：对药物的结构、作用机制、同类药物数据等一般信息进行全面调研；在人和/或动物细胞、组织器官中进行体外或离体试验获得靶向和非靶向免疫效应信息；在相关动物种属中进行体内毒性研究等。

药物生殖毒性研究技术指导原则

附件三药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则一、概述生殖毒性研究（Reproductive toxicity study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系，是药物进入临床研究及上市的重要环节。

拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行生殖毒性试验。

在药物开发的过程中，生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。

生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的生殖毒性研究。

本指导原则重点阐述动物生殖毒性试验中动物、给药剂量、给药方法、试验方案选择的基本原则，并介绍一些常用的试验方案；对所获得数据进行分析及评价要求；以及所涉及的科学原理与背景。

二、基本原则（一）实验管理药物的生殖毒性试验属于非临床安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

（二）具体问题具体分析生殖毒性试验的设计，应在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。

应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面分析评价。

（三）随机、对照、重复生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。

三、基本内容（一）总体考虑1、受试物1.1 中药及天然药物生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。

药物生殖毒性研究阶段性要求的现状

发布日期20050628栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题药物生殖毒性研究阶段性要求的现状作者王庆利部门正文内容审评四部审评八室王庆利摘要：《药物生殖毒性研究技术指导原则》是CDE确定的2005年技术指导原则修订的课题之一，在修订过程中需要对大量的文献资料进行调研，将通过电子刊物的方式与研究者进行交流，并希望研究者也积极参与进来。

动物生殖毒性研究是新药安全性研究的重要组成部分之一，常常采用分段设计方案进行试验。

从药品研发的一般规律和降低研发风险性等考虑，在保障受试者安全的前提下，可根据临床试验方案内容分阶段提供生殖毒性试验资料。

本文主要介绍了ICH三方阶段性要求的现状，并结合我国的现状，讨论了对我国阶段性要求的一些考虑。

一、概述生殖毒性实验目的是为了揭示一种或多种活性物质对哺乳动物生殖功能的任何影响。

为达此目的，应结合现有的所有其他药理和毒理方面的资料，进行该研究及其结果的阐明，以确定其对人潜在生殖毒性（危险性）。

重复给药毒性研究可以提供有关潜在生殖毒性（尤其是雄性生育力方面）的重要信息。

可靠的人体暴露、比较动力学和生殖毒性机理研究的资料，对将动物实验的结果外推到人类（评价其相关性）可能是有帮助的。

从目前的研究状况看，常常采用分三段设计进行生殖毒性试验，即一般生殖毒性试验（I段）、致畸敏感期试验（II段）和围产期试验（III段）。

在采用分段试验设计时，应注意在动物成年期和从受孕到幼仔性成熟的发育各阶段给药。

为测定出给药所致的速发和迟发效应，其观察应持续一个完整的生命周期，即从某一代的受孕到其下一代受孕间的时间周期。

分阶段试验设计，可限定在相应的动物生殖阶段给药可更好的提示药品在人体的暴露情况，更具体的确定在哪个生殖阶段存在危险。

三段试验设计是目前进行生殖毒性试验采用的主要试验方案，但在实际操作中，可根据适应症和受试物特点，对于啮齿类动物可采用单一（全程）试验设计和两段试验设计方案。

fda药理毒理指导原则

fda药理毒理指导原则
美国食品药品监督管理局（FDA）的药理毒理指导原则旨在确保药物的安全性和有效性。

以下是FDA药理毒理指导原则的主要内容：
1. 药理学评估：药理学是研究药物如何影响人体的科学，包括药物的作用机制、代谢途径、药物相互作用等。

FDA要求药物开发企业对药物进行全面的药理学评估，确保药物的疗效和安全性。

2. 毒理学评估：毒理学是研究物质对生物体产生的有害效应的科学。

FDA要求药物开发企业对药物进行毒理学评估，包括对药物的急性和慢性毒性、致癌性、生殖毒性等方面的评估，以确定药物的安全性。

3. 临床药代动力学：临床药代动力学是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程，以及药物浓度与治疗效果的关系。

FDA要求药物开发企业进行临床药代动力学研究，确定合适的药物剂量和给药方案。

4. 基于证据的安全性评估：FDA要求药物开发企业基于临床试验数据和其他有效的科学证据对药物进行安全性评估，并对药物的不良反应、药物过量使用等进行评估和监控。

5. 风险管理：FDA要求药物开发企业制定风险管理计划，包括对药物的安全性问题进行监测和报告，并采取必要措施减少不良反应的发生。

综上所述，FDA的药理毒理指导原则为药物开发企业提供了关于药物研发过程中的安全性和毒理学评估的指导。

这些原则有助于确保药物的安全性和有效性，保护患者的健康。

一般生殖毒性试验方法原则

给予已知的生殖毒性物质，以验证实验方法的可靠性。
03
观察指标
生殖器官指标
睾丸和卵巢
观察其重量、大小、质地及形态，以及生殖细胞的发育和成熟情况。
前列腺和精囊
观察其大小、质地及形态，以及分泌物的性状和量。
阴茎和阴囊
观察其大小、质地及形态，以及睾丸的位置和活动情况。
生殖生理指标
性激素水平
检测血清中性激素（如睾酮、雌二醇）的水平，以评估生殖系统的功能。
未来展望
随着人类对生殖健康的重视程度不断提高，生殖毒性试验将进一步向着更加科学、准确、可靠的方向发展，为保障人类生殖健康提供更加有力的支持。
02
试验设计
试验动物选择
01
02
03
首选啮齿类动物
如大鼠和小鼠，因为它们具有与人类相似的生殖生理特征。
考虑物种差异
不同物种对生殖毒性的反应可能存在差异，因此需谨慎选择。
02
通过测量胎儿的生长参数（如双顶径、股骨长度等）以及观察
胎儿的器官发育情况，以评估胎儿的生长和发育状况。
胎儿行为和生理功能
03
通过观察胎儿的行为（如胎动）和生理功能（如呼吸运动），
以评估胎儿的健康状况。
出生后发育指标
生长和发育
观察新生儿的生长曲线、行为活动以及感知觉发展等情况，以评估其生长发育状况。
试验周期
短期试验
通常为30天，用于初步评估生殖毒性。
中期试验
通常为90天，用于进一步评估生殖毒性及其潜在机制。
长期试验
通常为180天或更长，用于全面评估生殖毒性及其对后代的影响。
对照组设置
Hale Waihona Puke 空白对照组不给予任何受试物，用于评估基础生殖功能。

新型抗肿瘤药物-生殖系统肿瘤用药临床应用指导原则(2022版)

新型抗肿瘤药物-生殖系统肿瘤用药临床应用指导原则（2022年版）一、奥拉帕利 Olaparib制剂与规格：片剂：100mg、150mg适应证：1.携带胚系或体细胞BRCA突变晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

2.铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

3.奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于同源重组修复缺陷阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

合理用药要点：1.奥拉帕利联合贝伐珠单抗方案用于一线维持治疗的适应证基于Ⅲ期PAOLA-1研究结果。

2.推荐剂量为正常成人300mg/次，每天两次，口服。

应在含铂化疗结束后的8周内开始本品治疗。

推荐疗程：BRCA 突变的晚期卵巢癌的一线维持治疗可持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，或完成2年治疗。

2年治疗后，完全缓解（影像学无肿瘤证据）的患者应停止治疗，影像学显示有肿瘤且临床医生认为患者能从持续治疗中进一步获益的情况下可以继续治疗超过2年。

铂敏感的复发性卵巢癌的维持治疗可持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

3.应整片吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。

在进餐或空腹时均可服用。

4.如果患者漏服一剂药物，无需补服，仍按计划时间正常服用下一剂量，并不影响整体疗效。

5.患者应在既往抗肿瘤治疗引起的血液学毒性恢复之后（血红蛋白、血小板和中性粒细胞水平应恢复至≤CTCAE 1级），才开始本品治疗。

在治疗最初的12个月内，推荐在基线进行全血细胞检测，随后每月监测一次，之后定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化。

6.用药期间常见的各类不良反应为贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症、恶心、呕吐、腹泻、上呼吸道感染、疲乏、食欲下降、关节痛、肌痛、味觉障碍和头痛等，其中发生率最高的不良反应依次为恶心、疲乏和贫血，大多为1～2级不良反应，3～4级的贫血发生率约为20%。

ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价

该指导原则为ICH （人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。

根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。

1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。

1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register± （60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品〔医学整理发布〕。

1前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有尖。

毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。

研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的矢系（文中其它术语的定义见注释1）。

制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。

本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。

毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。

毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。

如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。

有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。

获取数据的优化设计可以减少试验动物数。

非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值，但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。

因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。

毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。

由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。

药物非临床药代动力学研究技术指导原则

5药物非临床药代动力学研究技术指导原则一、概述非临床药代动力学研究是通过体外和动物体的研究方法，提醒药物在体的动态变化规律，获得药物的根本药代动力学参数，说明药物的吸收、分布、代和排泄〔Absorption, Distribution, Metabolism, E*cretion, 简称ADME〕的过程和特征。

非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。

在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。

在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入说明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或说明药效或毒性大小的根底，可提供药物对靶器官效应〔药效或毒性〕的依据。

在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。

本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。

研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进展试验设计，并对试验结果进展综合评价。

本指导原则的主要容包括进展药物非临床药代动力学研究的根本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究工程〔血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代酶活性及转运体的影响〕、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进展了分析。

附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。

二、根本原则进展非临床药代动力学研究，要遵循以下根本原则：〔一〕试验目的明确；〔二〕试验设计合理；〔三〕分析方法可靠；〔四〕所得参数全面，满足评价要求；〔五〕对试验结果进展综合分析与评价；〔六〕具体问题具体分析。

三、试验设计〔一〕总体要求1. 受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和平安性的样品。

日本药物生殖毒性试验技术指导原则简介

日本药物生殖毒性试验技术指导原则简介来源: CDE作者: 审评四部   王庆利时间: 2002-11-28 15:23:18审评四部王庆利摘要：日本是受沙利度胺危害最大的国家，对其具有深远的影响。

直至近日，日本对药物生殖毒性的要求依然是ICH三方最为严格的一方。

1963年日本制定了最初的胎儿试验法，1965年进行了修订。

1975年进行了全面修订，制定了所谓的三段生殖发育毒性试验法，并在1984年和1988年进行了部分修正。

在1993年接受ICH生殖毒性指导原则。

其后日本对生殖毒性试验方面进行了深入的研究，特别是在雄性生育力试验方面作出了积极的探索，其研究的相关结果被纳入了ICH指导原则中。

2002年日本发布了生殖发育毒性试验的最新版本，本文介绍了该指导原则的主要内容。

关键词：日本药物生殖毒性试验技术指导原则基本目的利用哺乳动物检验药物可能存在的一些对生殖发育的不良影响，并公开这些不良的影响，以用于对人的生殖发育的安全性/危险性的评估。

试验方案三段试验方案是最实际的选择，通过限定给药时间来识别有可能发生损害的生殖发育阶段，该方法在一般情况下几乎对所有的药物都有效。

但应根据药物特点、适应症、适用人群、药代动力学资料、其他药理毒理资料等方面进行科学灵活的考虑，如单一试验方案或两段试验方案等。

无论选择何种研究方案，必须能充分暴露和评价药物的生殖毒性，并应说明选择的依据。

试验动物不同的动物种属对药物的反应有很大差别，为了充分暴露毒性，更准确地外推至人，最好尽可能选用多种动物。

但是从经济或其他的理由来看，选择多种动物是不现实的。

在选择试验动物的时候应考虑：①是否宜于做为人类疾病模型。

②受试物的代谢方式与人相类似。

③由于在生殖毒性试验开始之前就清楚受试物在人体的代谢方式往往是很困难的，故通常使用那些操作比较容易，而且对其一般的代谢方式和生殖生理非常熟悉的动物。

④对动物自发畸形的了解和对已知的能诱发生殖毒性物质的敏感性。

药物生殖毒性研究技术指导原则

拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行生殖毒性试验。

生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的生殖毒性研究。

（二）具体问题具体分析生殖毒性试验的设计，应在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。

（三）随机、对照、重复生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。

ICH-系列指导原则

I C H-系列指导原则-CAL-FENGHAI-(2020YEAR-YICAI)_JINGBIANICH：Quality质量Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second Revision)新原料药和制剂的稳定性试验（第二版）Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的光稳定性试验Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms新制剂的稳定性试验Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计Q1E: Evaluation of Stability Data对稳定性数据的评估处理Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV 在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据Q2A: Text on Validation of Analytical Procedures分析程序的验证Q2B: Validation of Analytical Procedures: Methodology分析程序的验证：方法学Q3A(R): Impurities in New Drug Substances (Revised Guideline)新原料药中的杂质（修订版）Q3B(R): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline)新制剂中的杂质（修订版）Q3C: Impurities: Guideline for Residual Solvents杂质：残留溶剂指南Q3C(M): Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance)杂质：残留溶剂指南（修改内容）Q4: Pharmacopoeias药典Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调Q4B: Regulatory Acceptance of Pharmacopoeial Interchangeability药典互替在法规上的可接受性Q5A: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products生物技术产品的质量：源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细胞中的表达构建分析Q5C:Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/ Biological Products生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性试验Q5D: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性Q6: Specifications for New Drug Substances and Products新原料药和制剂的质量规格Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances质量规格：新原料药和新制剂的检验程序和可接收标准：化学物质Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准Q7: Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMPQ7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMP指南Q8: Pharmaceutical Development药物研发Q9: Quality Risk Management质量风险管理ICH：Safety安全S1A: Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌性研究需要的指南S1B: Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals药物致癌性的检验S1C: Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌性研究之剂量选择S1C(R): Addendum: Addition of a Limit Dose and Related Notes附录：极限剂量和有关注释的的补充S2A: Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals受法规管辖的药物基因毒性检验的特定方面的指南S2B: Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing for Pharmaceuticals 基因毒性：药物基因毒性检验的标准S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies毒物代谢动力学指南的注释：毒性研究中的全身性暴露量的评估S3B: Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies药物代谢动力学：重复剂量的组织分布研究指南S4:??Single Dose Toxicity Tests单剂量毒性检验S4A:??Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non-Rodent Toxicity Testing)动物体内慢性毒性持续时间的检验（啮齿动物和非啮齿动物毒性检验）S5A: Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products药物对生殖发育的毒性的检验S5B(M): Maintenance of the ICH Guideline on Toxicity to Male Fertility:??An Addendum to the Guideline on Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products对男性生殖能力的毒性的指南的变动：药物对生殖发育的毒性的检验指南增加了一个附录S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals生物技术生产的药物的临床前安全评价S7A: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals人用药的安全药理学研究S7B: The Nonclinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization(QT Interval Prolongation) By Human Pharmaceuticals药物延迟心室复极化（QT间期）潜在作用的非临床评价S8: Immunotoxicology Studies for Human Pharmaceuticals人用药免疫毒理学研究M3(M): Maintenance of the ICH Guideline on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals药物的对人临床试验的非临床安全研究指南的变动E1: The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions对用于无生命危险情况下长期治疗的药物进行临床安全评估的族群暴露量范围E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting临床安全数据管理：速报制度的定义和标准E2B(R): Revision of the E2B(M) ICH Guideline on Clinical Safety Data Management Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports个案安全报告送交的临床安全数据管理的数据要素指南（E2B（M））的修订版E2B (M): Maintenance of the Clinical Safety Data Management including: Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports临床安全数据管理的变动包括：个案安全报告送交的数据要素E2B(M): Maintenance of the Clinical Safety Data Management including Questions and Answers临床安全数据管理的变动，包括问答E2C: Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs临床安全数据管理：已上市药品的周期性安全数据更新报告Addendum to E2C: Periodic Safety Update Reports for Marketed DrugsE2C的附录：已上市药品的周期性安全数据更新报告E2D: Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting批准后的安全数据管理：速报制度的定义和标准E2E: Pharmacovigilance Planning药物警戒计划E3: Structure and Content of Clinical Study Reports临床研究报告的结构和内容E4: Dose-Response Information to Support Drug Registration支持药品注册的剂量－效应资料E5: Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data引入海外临床数据时要考虑的人种因素E6: Good Clinical Practice: Consolidated GuidelineGCP：良好的临床规范：统一的指南E7: Studies in Support of Special Populations: Geriatrics对特定族群的支持的研究：老人病学E8: General Considerations for Clinical Trials对临床试验的总的考虑E9: Statistical Principles for Clinical Trials临床试验的统计原则E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials临床试验中控制组和有关课题的选择E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population小儿科药物的临床调查E12A: Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs新抗高血压药物的临床评价原则E14: The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs非抗心率失常药物的QT/QTc 间期和致心率失常潜在作用的临床评价Multidisciplinary Guidelines 多学科兼容的指南M1: Medical Terminology医学术语M2: Electronic Standards for Transmission of Regulatory Information (ESTRI)药政信息传递之电子标准M3: Timing of Pre-clinical Studies in Relation to Clinical Trials (See Safety Topics)有关临床试验的临床前研究的时间安排M4: The Common Technical Document (See CTD section for complete Status of the guidelines)通用技术文件（见有关CTD章节）M5: Data Elements and Standards for Drug Dictionaries药物词典的数据要素和标准。

药物遗传毒性研究技术指导原则

附件四则编号:药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究(Genｏtｏｘiｃiｔy Study)是药物非临床安全性评价的重要内容,它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。

拟用于人体的药物,应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。

遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验,这些试验能检出DNＡ损伤及其损伤的固定。

以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定,一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一(这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。

在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和／或致突变剂,即可能诱导癌和/或遗传性疾病。

由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系,而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系,故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。

但是,因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关,所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外,这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。

因此,在药物开发的过程中,遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。

本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则,并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。

二、基本原则(一)实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定,必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

(二)具体问题具体分析遗传毒性试验的设计,应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则。

药物毒代动力学研究指导原则

附件6药物毒代动力学研究技术指导原则一、概述毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,预测受试物在人体暴露时的潜在风险注释1;毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一,其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性,而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征;毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在：一阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态如妊娠状态的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性;二提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值;依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性如肝脏或肾脏毒性,有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息;三综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计,如起始剂量、安全范围评价等,并根据暴露程度来指导临床安全监测;本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物;生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则注释2;二、基本原则毒代动力学研究需执行药物非临床研究质量管理规范GLP注释3;毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行,常被称为伴随毒代动力学试验;开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行,以获得相应的毒代动力学数据注释4;三、基本内容一暴露量评估毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量,常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究;伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据;由于毒性试验中通常采用两种性别动物,暴露测定也应包括两种性别的动物;选择单性别动物时应说明理由注释5;暴露评估应考虑以下因素注释6：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用;在血浆药物浓度相对较低时,特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物;对于血浆蛋白结合率高的化合物,用游离未结合浓度来表示暴露更为合适;暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1受试物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物,且代谢物可导致明显的组织/器官反应；3受试物在体内被广泛代谢,毒性试验仅可通过测定血浆或组织中的代谢物浓度来进行暴露评估;二毒代动力学参数毒代动力学研究是通过测定合适时间点的样品浓度来计算动力学参数的;暴露程度可用原型化合物和/或其代谢物的血浆血清或全血浓度或AUC来表示;某些情况下,可选择测定组织中的受试物浓度见注释7;用于评估的毒代动力学参数通常有： AUC0-T 、Cmax、Ctime;某些试验可考虑仅开展毒代动力学的监测或特征的研究注释8;三给药方案毒代动力学试验的给药方案设计应完全参照毒性试验研究方案,包括给药剂量、途径、动物种属选择和给药频率、周期等;为达到毒性反应的最大暴露,应评估高剂量水平下受试物和/或其代谢物的暴露程度注释9;某些情况下,非临床试验中可能会采用与临床拟用药方式不同的给药方式如不同的给药途径、不同制剂开展毒性试验,此时应依据暴露量评估全身暴露是否充分;四样品采集伴随毒代动力学研究中,样品采集的时间点应尽量达到暴露评价所需的频度,但不可过于频繁,避免干扰毒性试验的正常进行并引起动物过度的生理应激反应;每项研究中的时间点数量应满足暴露评价的要求,时间点的确定应以早期毒性试验、预试验或剂量探索毒性试验以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型上获得的动力学数据为基础;应该考虑样品是从所有的实验动物采集,还是从具有一定代表性的亚组或卫星组动物采集;通常情况下,在大动物的毒性试验中毒代动力学数据从主研究实验动物收集,而啮齿类动物的毒性试验中毒代动力学数据可从卫星组实验动物收集;采集血样的前提是受试物在血浆中的暴露量与作用靶点或毒性靶点的受试物浓度存在动态平衡关系,并且受试物容易进入动物和人的全身系统;若血液中受试物暴露量无法反映靶组织或器官的毒性反应时,则可能需要考虑采用尿液、其他体液、靶组织或器官来测定受试物浓度;五分析方法毒代动力学研究的分析方法应基于早期建立的分析物和生物基质生物体液或组织的分析方法,且要根据代谢和种属差异而定;分析方法应具有特异性,并且有足够的精确度和精密度,检测限应满足毒代动力学研究时预期的浓度范围;分析物和生物基质分析方法的选择应排除样本中内源性物质可能引起的干扰;如果分析物是消旋体或对映异构体的混合物,应予以说明;生物样品分析方法的具体技术要求可参考药物非临床药代动力学研究技术指导原则中的相应内容;六数据统计与评价暴露评价的数据需有代表性;由于动力学参数多存在个体差异,且毒代动力学资料多来源于小样本的动物,因此通常难以进行高精度的统计学处理;统计分析时应注意求算平均值或中位数并评估变异情况;某些情况下,个体动物的数据比经整理、统计分析过的成组数据更为重要;如果进行了数据转换如对数转换,应提供理由;在评估连续给药是否引起体内蓄积时,不仅要观察是否出现蓄积现象,还要结合受试物半衰期长短、受试物暴露对关键代谢酶或转运体的影响等方面进行分析,并注意种属差异;七报告完整的毒代动力学资料应包括对毒代动力学研究结果的自身评价和对毒性反应的相关解释,并报告分析方法,说明分析中所选生物基质和分析物的理由;毒代动力学的结果分析中,应比较分析受试物和/或其代谢物的药效、毒性、药代和临床拟定用药的暴露量,采用暴露量来评估受试物的安全范围;四、毒代动力学在不同毒性试验中的应用毒代动力学研究在不同毒性试验中的内容,如暴露监测和特征描述的频度,可根据研究需要有所增减;不同毒性试验的毒代动力学研究考虑如下：一单次给药毒性试验单次给药毒性试验的毒代动力学研究结果有助于评价和预测剂型选择和给药后暴露速率和持续时间,也有助于后续研究中选择合适剂量水平;二重复给药毒性试验毒代动力学研究内容一般应纳入重复给药毒性试验设计中,它包括首次给药到给药结束全过程的定期暴露监测和特征研究;后续毒性试验所采用的方案可依据前期试验的毒代研究结果修订或调整;当早期毒性试验出现难以解释的毒性问题时,可能需要延长或缩短对该受试物的毒性监测和特征研究的时间,或修订研究内容;三遗传毒性试验当体内遗传毒性试验结果为阴性时,需结合暴露量数据来评估遗传毒性风险,尤其是当体外试验显示为明确的阳性结果或未进行体外哺乳动物细胞试验时;体内暴露的评估应采用与遗传毒性试验相同的动物种属、品系和给药途径,在最高剂量或其他相关剂量中进行;体内暴露可通过试验中所显示的体内细胞毒性如微核试验中所检测组织的未成熟红细胞占红细胞总数的比例发生显着变化或暴露情况测定血液或血浆中的受试物和/或其代谢物的暴露,或直接测定靶组织中的受试物和/或其代谢物的暴露来证明;若体外遗传毒性试验结果为阴性,可采用上述方法或者为其他目的进行的啮类齿动物药代/毒代试验结果,结合体内暴露进行评估;四生殖毒性试验生殖毒性毒代动力学研究主要目的在于分析生殖毒性试验的结果,有助于确定生殖毒性试验中不同阶段的不同剂量是否达到了充分暴露;应考虑妊娠期与非妊娠期动物的动力学特征的可能差异;毒代动力学数据可以来自生殖毒性试验的全部动物,也可以来自部分动物;毒代动力学数据应包括胎仔/幼仔数据,以评价受试物和/或代谢产物能否通过胎盘屏障和/或乳汁分泌;五致癌性试验1.剂量探索研究为获得有助于主研究的毒代动力学资料,剂量探索研究中需适当开展毒代动力学的监测或特征描述,尤其应注意在早期毒性试验中未采用的动物种属、品系以及首次采用的给药途径和方法等情况;应特别注意掺食给药情况下获得的毒代动力学数据;应根据受试动物和人可能达到的全身暴露量来确定致癌性试验中的合适的最高剂量;致癌性试验所选择剂量产生的全身暴露量应超过人用最大治疗剂量时暴露量的若干倍;2.主研究试验方案、动物种属及品系的选择应尽可能根据已有的药代动力学和毒代动力学资料来考虑;建议通过监测来确保主研究中的暴露与独立的或特定的剂量探索研究所获得的动力学特征描述相一致;这种动力学监测可在试验中的某些时间点即可,超过６个月的监测通常无必要;五、参考文献1.国家食品药品监督管理局药品注册管理办法,附件2：第四项：二说明：第8条,2007.2. ICH Guideline S3B, Pharmacokinetics: repeated dose tissue distribution studies, 1995.3. ICH Guideline S3A , Toxicokinetics: A guidance for assessing systemic exposure in toxicology studies, 1995.4. OECD Guideline: Toxicokinetics draft, 2008.六、注释注释1：通常情况下,受试物的药理作用与作用部位受试物浓度的相关性比与给药剂量的相关性好;同样,受试物的毒性反应与特定毒性靶器官或组织的受试物浓度相关性较好;如果受试物在靶部位是高渗透性的,该部位的受试物浓度应该与血液中的受试物呈动态平衡和一定比率,可以采用测定血浆或血液中受试物浓度来反映靶部位的受试物暴露量;但有时受试物的系统暴露量与毒性反应缺乏很好的相关性,这时应进行慎重分析,一般有两种情况：1所选择的分析物不正确,它不是毒性产生的物质基础；2全身的系统暴露量与毒性靶器官或器官暴露量之间的变化不平行;此时需测定靶部位的暴露量来评价其毒性或借助于数学模型来揭示全身暴露量与毒性靶器官的暴露量之间的关系,利用这种关系来间接反映全身暴露量与毒性之间的关系;注释2 ：关于中药的适用性,可参考相关非临床安全性评价的技术指导原则和非临床药代研究技术指导原则,在此不再阐述;生物制品中的大分子治疗用蛋白、抗体等通常需要进行毒代动力学研究,可参考该指导原则;注释3：毒代动力学研究中的动物试验和样品分析工作有的是在非临床研究机构中完成；也有的是在非临床研究机构中完成动物给药和采样,而在生物分析试验室中完成样品分析和数据处理;无论何种情况,毒代动力学研究的样品分析和数据处理工作除需遵守药物非临床药代动力学研究技术指导原则的技术要求外,还需严格遵循GLP;注释4：毒性试验最好采用伴随的动物暴露量数据来解释毒性反应、种属差异、预测人体毒性等;但是,当毒代动力学研究的样品收集可能会影响毒性试验结果时,需考虑采用卫星组动物研究;注释5：毒性试验中应采用合适的动物数和剂量组数对全身暴露量进行估计;一般情况下,建议受试物的每个剂量组至少每性别4只动物;若有证据提示受试物在性别间有明显毒性差异,试验中可选择敏感性别的动物;注释6：为了更好地用“受试物体内暴露”在“给药剂量”与“受试物毒性”之间搭建桥梁,在讨论毒代动力学结果时,应了解：受试物的毒性反应是因其药效作用随剂量升高而产生的,还是来自与药效作用机制不同的其他机制；受试物的毒性反应是来自受试物化合物本身,还是来自其代谢物；血浆蛋白结合与受试物毒性反应的关系；受试物的血药浓度与其在产生毒性反应的脏器中浓度之间的关联性等;注释7：测定组织中受试物暴露量的可能情况有：长半衰期受试物；不完全清除；出现非预期的毒性靶器官等;注释8：监测monitor是指在给药间期内采血1~3时间点,用以估算Ctime 或Cmax,常在给药开始和结束时取样,单剂量毒性给药试验或较短期的重复给药毒性试验可考虑开展暴露量监测;特征profile是指在给药间期采血样4~8时间点,用以估算Cmax 和/或Ctime和AUC;注释9：当毒代动力学数据表明受试物的吸收特性限制了原型受试物化合物和/或代谢物暴露,且无其他剂量限制因素存在时,该化合物能达到最大暴露的最低剂量将被认为是可采用的最高剂量;当增加剂量导致非线性动力学时,应特别注意其与毒性研究中毒性反应的关联性,非线性动力学并不意味着剂量不可以递增,也不意味着不会有新毒性反应出现;。

药物生殖毒性研究概述

（三）随机、对照、重复生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。
基本内容
（一）总体考虑
（二）试验方案（三）毒代动力学
（一）总体考虑
1、受试物 1.1 中药及天然药物生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。 1.2 化学药物生殖毒性试验的受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究用质量标准规定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求。
药物生殖毒性研究技术指导原则
山东大学新药评价中心 2006-10
概
述
动物生殖毒性研究（Reproduction toxicity study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系，是药物申请进入临床研究及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行动物的生殖毒性试验。
2、受试物药代动力学研究
在开始生殖毒性试验前，掌握一些受试物药代动力学方面的信息，这些信息可能来源于非妊娠或非哺乳期动物，可提示是否应进行动物种属选择、试验设计、给药方案的调整等。在进行结果评价时，可能有必要进一步研究妊娠或哺乳动物的药代动力学情况（注释1）。
3、试验系统 3.1 试验动物应采用哺乳动物进行生殖毒性试验。在选择生殖毒性试验用动物种属和品系时，应考虑动物的背景资料、实用性、与人的相关性等。应从受试物、采用的试验方案和阐明试验结果的角度考虑所选择动物种属（品系）的优缺点（注释2）。通常应采用与其他毒理学试验相同的种属和品系，这样与其他毒理学试验结果具有可比性，并可能避免进行过多的预试验。大鼠实用性好、与其他试验结果的可比性高并已积累了大量的背景资料，因此可作为生殖毒性试验的首选啮齿类动物。在胚胎-胎仔发育毒性研究中，一般还需要采用第二种哺乳动物，其中家兔已积累了丰富的背景资料，且容易获得和实用，因此家兔为优先选用的非啮齿类动物。家兔不适合时，可根据具体情况，选择另一种可替代的非啮齿类动物或第二种啮齿类动物。通常选用年轻、性成熟的成年动物，雌性动物未经产。个体动物初始体重不应超过或低于平均体重±20%。动物应符合国家有关规定的等级要求，来源、品系、遗传背景清楚，并具有实验动物质量合格证。

国家食品药品监督管理局关于印发手性药物质量控制研究等4个技术指导原则的通知

国家食品药品监督管理局关于印发手性药物质量控制研究等4个技术指导原则的通知文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理局(已撤销)•【公布日期】2006.12.19•【文号】国食药监注[2006]639号•【施行日期】2006.12.19•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家食品药品监督管理局关于印发手性药物质量控制研究等4个技术指导原则的通知（国食药监注[2006]639号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为科学规范和指导药物研究工作，保证药物研究质量，国家局组织制定了《抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则》、《手性药物质量控制研究技术指导原则》、《药物生殖毒性研究技术指导原则》和《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》等4个研究技术指导原则，现予发布，请参照执行。

附件：1．抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则2．手性药物质量控制研究技术指导原则3．药物生殖毒性研究技术指导原则4．细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则国家食品药品监督管理局二○○六年十二月十九日附件一：抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则一、概述艾滋病的全称是“获得性免疫缺陷综合征”（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），它是由艾滋病病毒，即“人类免疫缺陷病毒”（Human immunodeficiency virus，HIV）感染而导致的一种传染性疾病。

HIV在分类学上属于逆转录病毒科（Retroviridae）、慢病毒属（Lentivirus）、灵长类慢病毒群（Primate lentivirus group）。

HIV分为二型：HIV-1和HIV-2。

HIV-1为全球性流行，HIV-2主要流行于非洲少数国家。

HIV-1较HIV-2 有更强的传播和致病能力。

由于目前的研究和治疗经验主要针对HIV-1，本指导原则主要涉及抗HIV-1的药物。

关于离体子宫张力测定在药物生殖毒性研究中的应用

关于离体子宫张力测定在药物生殖毒性研究中的应用前言离体子宫平滑肌是生物活性组织，通过人工模拟的生理环境测定药物对子宫平滑肌舒张和收缩变化的影响，同时采用计算机生物信号采集处理系统，使子宫平滑肌收缩的复杂信号量化，绘制出给药前后子宫平滑肌收缩的图形并测得数据，为实验提供更加客观和准确定量的分析方法。

无论对于妊娠动物还是非妊娠动物而言，经典的离体子宫药理学研究通常的方法是取子宫平滑肌片段，在体外加入不同浓度的药物，以测定给药前后子宫平滑肌张力的变化，可以测定药物对受体的亲和力，决定药物是激动剂还是拮抗剂，并能分析药物与受体的构效关系，反映药物在器官水平上的作用。

但在胚胎-胎仔发育毒性试验中，采用体外给药的方法无法模拟体内实验中受试物对妊娠子宫的影响，因此我们建立了动物体内给药模型，并在体外检测子宫平滑肌张力的方法，该方法未见文献报道。

本研究根据《药物生殖毒性研究技术指导原则》，动物于GD6-15接受不同剂量的受试物，利用体内给药妊娠的动物模型，GD20选取妊娠动物的子宫平滑肌，检测其对刺激的舒张和收缩变化情况，以便同步分析药物对母体的毒性作用。

1材料与方法1.1动物1.健康SD大鼠，SL，实验前稀释至2U/mL;硫酸镁溶液;De-Jalons液配方：NaCl9g，，，，，蒸馏水1000mL。

1.3仪器RM-6240BD多道生理信号采集处理系统;JZJ01H型肌肉张力换能器;离体肠管及热板恒温器均购自成都仪器厂。

1.4模型制备按雌雄2:1于当日下午16:00合笼交配，次日上午8:00以后阴道涂片检查，查到精子或阴栓确定为妊娠第0天，随机分组，妊娠第6~15天给予不同浓度受试物。

在妊娠第20天，采用3%戊巴比妥钠麻醉孕鼠，剖腹取子宫，快速清除胎仔和胎盘组织，取其子宫体部平滑肌，修剪成约310mm大小。

1.5子宫平滑肌张力测定开启多道生理信号采集处理系统，调零，调节水浴温度为35℃，连续通入混合氧1～2个气泡/秒;取实验数据均以均数标准差s表示，采用SPSS115统计分析软件处理实验数据，多组间比较采用单因素方差分析，以P005为差异有统计学意义。