肿瘤相关性贫血

病因
CRA产生由多种因素引起，主要包括肿瘤方面的因 素（如失血、溶血、骨髓受侵犯）或针对肿瘤治疗 方面的因素（如化疗的骨髓抑制作用、肿瘤放射治 疗等）两个方面
从病理生理学角度分析，CRA可由红细胞生成减少、 红细胞破坏过多、失血或上述复合因素以及其他复 杂原因如饮食不良、铁摄入不足（肿瘤患者常见） 等所致
R
安慰剂 N=82
• 安慰剂每周1次，治疗12周 （12周）
注：当患者TSAT＜15%或平均红细胞压积(MCV) ＜80 mm时，补铁100–200 mg/d
Fujisaka Y, et a. Br J Cancer. 2011 Oct 25;105(9):1267-72.
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获益
EPO显著降低输血率
肿瘤相关性贫血的诊治策略
（基于NCCN2014)
主要内容
肿瘤相关性贫血的概述 肿瘤相关性贫血的治疗
总结
•
肿瘤相关性贫血的概述
贫血是指外周血中单位容积内红细胞(RBCs)数减少 或血红蛋白（Hb）浓度减低，致使机体不能对周围 组织细胞充分供氧的疾病
肿瘤相关性贫血(cancer related anemia，CRA)主 要是指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过 程中发生的贫血。是恶性肿瘤常见的伴随疾病之一
治疗手段：国外贫血治疗比例较高，并以EPO治疗为主要手段 治疗指征：国外 HB<10g/dl 必需治疗
国内 HB<7-8g/dl 才考虑治疗 ECAS 治疗比例 输血比例 EPO 比例 39% 14.9 % 17.4 %
VS.
CCAS 12.42 % 10.83 % 1.59 %
肿瘤相关性贫血的治疗
欧美国家大多采用NCI贫血分级标准。两者的主要区 别在于对轻中度贫血的分级上略有差别
分级
国内也根据临床实践和治疗方法进行了分类（表）。 指南基本上采用NCI分类方式。
表3 肿瘤贫血严重程度分级
级别 0级(正常) 1级(轻度) NCI（Hb g/dl） 正常值* 10.0～正常值* WHO（Hb g/dl） ≥ 11 9.5 ～10.9 中国（Hb g/dl）[4] 正常值* 9.1 ～ 正常值*
（*应答标准：4周内Hb升高幅度低于1 g/dl）
剂量调整
停药
32
NCCN Guideline for Cancer- and Chemotherapy-Induced Anemia Version 3.2014
NCCN指南中关于EPO的重要意见
意见类别
1. 姑息治疗的患者 2. 排除其他明确贫血原因的化疗贫血患者 3. 预后良好的、以治愈为治疗目的的瘤种， 如早期乳腺癌，霍奇金氏淋巴瘤，非霍奇 金氏淋巴瘤，睾丸癌，早期非小细胞肺癌 等 4. 血栓风险
2级(中度)
3级(重度) 4级(极重度)
8.0 ～10.0
6.5 ～7.9 < 6.5
8.0 ～ 9.4
6.5 ～ 7.9 < 6.5
6.1 ～ 9.0
3.1 ～ 6.0 <3.0
注：*男性>12 g/dl，女性>11 g/dl
CRF的危害
肿瘤 进展
缺氧更易导致血管生成因子的产生， 可能促肿瘤生长 对化疗的耐受性降低，推迟化疗疗程， 降低化疗剂量
p = 0.01 64%
58%
20
Linder BJ, et al. Eur Urol. 2013 May;63(5):839-45.
输血缺点
输血缩短术后生存率
63%
P<0.001
总 生 存 率 （
% ）
45%
21
Linder BJ, et al. Eur Urol. 2013 May;63(5):839-45.
国内益比奥临床经验总结
适用对象 肿瘤化疗或肿瘤手术或肿瘤本身等多原因引起的贫血 疗效
输血缺点
输血显著升高血栓风险
美国外科医师学会数据库：21943例行结直肠切除术的CRA患者输血数据分析：
% 静 脉 血 栓 发 生 率 （ % ） 18
Xenos ES, et al. Thromb Res. 2012 May;129(5):568-72.
% %
%
输血缺点
输血造成免疫抑制
输血相关免疫抑制（TRIM） 输血
Verbeke N, et al. Support Care Cancer. 2012 Jan;20(1)23-8.
1、输血治疗
输注红细胞被认为是治疗贫血的主要方式，根据中国输血法 规定，只有患者Hb下降到＜60g/L才允许输血
优点
起效快 可用于EPO治疗无效的患者
缺点
过敏的危险性 感染的危险性(HBV/HCV/HIV) 免疫抑制(促进肿瘤生长) 充血性心衰 铁负荷过重 血栓风险
推荐意见
在REMS*策略下考虑EPO和输血治疗 在REMS*策略下考虑EPO和输血治疗
不推荐使用EPO
使用ESA有升高血栓的风险，使用前 应评估血栓风险因素。
*REMS(Risk Evaluation and Mitigation Strategy)：风险评估与控制策略 33
NCCN Guideline for Cancer- and Chemotherapy-Induced Anemia Version 3.2014
g/dl
• 基于上述输血的弊端
其他因素：并发症，感染等
原 则 建 议
• CSCO1：Hb小于7g/dl或者临床急需纠正贫血状态时， 或对EPO治疗无效，或没时间和机会接受EPO 治疗的严重贫血可以考虑输血治疗
22
1.肿瘤相关性贫血临床实践指南.2012-2013版
7-10g/dl
• 输血的缺点
其他因素：并发症，感染等
患者输血和Hb降至8.0g/dl的患者率
EPO组：10.0%(3.4–16.6)
患者比例
vs. P ＜0.001
安慰剂：56.4%(45.4–67.4)
治疗周数
30
Fujisaka Y, et a. Br J Cancer. 2011 Oct 25;105(9):1267-72.
获益
EPO平稳提高患者平均Hb水平
2/3的ESA应答率
±1.49
Hb（g/dl)
±0.95
26
Ludwig H, et al. Eur J Cancer. 2009 Jun;45(9):1603-15.
获益
ESA显著改善实体瘤患者生活质量
系统评价：实体瘤患者使用ESA生活质量改善分析（FACT-an评分）
实体瘤亚组
利于对照 利于ESA
血液循环
炎症因子、肾毒性导致
原红细胞 早幼红细胞
内源性EPO
中幼红细胞 晚幼红细胞 网织红细胞 红细胞 25
Spivak JL, et al. Oncologist. 2009;14 Suppl 143-56.
获益
多数癌症贫血患者可应答ESA
一项多中心的欧洲回顾性IV临床研究（n=2192），按指南推荐标准 用法，治疗观察8-10周。
癌症患者
疼痛
营养
姑息治疗
抑郁 贫血
国外肿瘤患者贫血的治疗情况
贫血治疗方式及比例
Βιβλιοθήκη Baidu
EPO
输血 铁剂
17.4% 14.9% 6.5%
欧洲开始贫血治疗时的Hb水平： 10g/dL左右（9.7±1.1 g/dL）
Ludwig H, et al. Eur J Cancer. 2004 Oct;40(15)2293-306
巨噬细胞
炎症细胞因子(TNF, IL-1a/b, IFN-β,等)
贫血
BFU-E（红系爆式集落形成单位） CFU-E（红系集落形成单位）
Birgegård G, et al. Oncology. 2005;68 Suppl 13-11.
减少
EPO生成
抑制
BFU-E CFU-E 6
减少 铁利用
分级
按照贫血的严重程度分级，目前国际上贫血的诊断分 级标准主要有两个，分别是美国国立癌症研究所（ National Cancer Institute，NCI）和世界卫生组 织（World Health Organization ，WHO）贫血分级 标准
单核-巨噬细胞系统负荷↑
前列腺素（PGE）增加,抑制IL-2生成
T细胞活性 ↓
B细胞产生的抗体↓
NK细胞功能下全
免疫抑制
感染、肿瘤复↑
19
Cata JP, et al. Br J Anaesth. 2013 May;110(5):690-701.
输血缺点
输血促进术后肿瘤复发
一项纳入2060例接受根治性膀胱切除术后恶性膀胱癌患者，其中 1279例（62%）患者接受了输血（平均2U），随访得到5年无复发生 存患者率如下。
23
23
2、重组人促红细胞生成素治疗
重组人促红 细胞生成素 (rHuEPO)

比输血更安全，不良反应轻微，无病 毒感染的困扰

平稳升红，约2/3的患者接受外源性 rHuEPO治疗有效

治疗方便，出院患者可以继续门诊治
疗
EPO作用于红系祖细胞到成熟红细胞生成的每 个环节
骨髓
EPO-R EPO-R EPO-R
贫血严重 程度与生 存率及生 存时间呈 反比
贫血降低化疗疗效
降低患者对化 疗药物的敏感 性
血液携氧能力 下降
加剧肿瘤细胞 的乏氧状态
贫血
化疗不能如期 足量进行
加剧肿瘤复发 和转移
贫血降低生活质量
贫血程度越重，生 活质量评分就越高， 但生活质量却越低
不同瘤种均普遍发生贫血
CCAS
国内肿瘤相关性贫血的治疗现状不容乐观
治疗期间两组平均Hb水平（g/dl）
14 13 12
● EPO ▲安慰剂
Hb水平g/dL
△Hb(1.9g/dL)
vs. P ＜0.001
11
10 9 8 7
△Hb(0 g/dL)
1
3
5
7
治疗周数
9
11
13 治疗结束
31
Fujisaka Y, et a. Br J Cancer. 2011 Oct 25;105(9):1267-72.
• ASCO1：
原 则 建 议
推荐epo用于治疗化疗相关性贫血低于10g/dl的 患者，目的在于减少输血 RBC输注也是一个选择，依贫血严重程度和临 床症状而定。
1. American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology Clinical Practice Guideline Update on the Use of Epoetin and Darbepoetin in Adult Patients With Cancer. JCO 2010, 28(33): 4996-5010
获益：具体临床应用
EPO治疗化疗诱发贫血的III期临床研究
试验设计：多中心、随机双盲，Ⅲ期临床试验
• 入组患者Hb水平：8.0～10.0g/dl,Hb治疗上限为12 g/dl
EPO组 N=89
妇科癌 肺癌患者 N=181
剔除5例
• EPO36000IU.qw, 治疗12周
• • • 当Hb≥12 g/dl，停用EPO， 等Hb降至11g/dl以下，再用原剂量2/3 EPO需在最后化疗周期第1天的6周后停用
癌症病人贫血发生率高的原因
化疗和/或放疗 所致骨髓抑制 恶性肿瘤 疾病进展
骨髓浸润
红细胞溶解
贫血症
失血
肾损害
铁代谢异常
营养缺乏 (iron/vitaminB12/folic acid)
肿瘤相关性贫血病理机制
肿瘤放化疗引起骨髓抑制 肾毒性造成红细胞系损伤
肿瘤细胞 激活 免疫系统
红细胞 TNF
寿命缩短
Tonia T, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD003407.
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获益
Hb在11-12g/dL生活质量提升最显著
贫血患者使用EPO生活质量随Hb水平的变化
28
Spivak JL, et al. Oncologist. 2009;14 Suppl 143-56.
影响 化疗
降低 因贫血引起缺氧及组织器官功能受损 因贫血引起缺氧及组织器官功能受损 QOL 头晕、疲劳乏力，严重者心肺功能衰竭 头晕、疲劳乏力
越多输血治疗 越多输血相关并发症
输血 风险
9
Spivak JL, et al. Oncologist. 2009;14 Suppl 143-56.
贫血对生存率和生存期有不良影响
癌症患者使用EPO的用法推荐
项目 ESA开始 治疗时Hb值 开始剂量 推荐意见 • 推荐Hb＜10g/dL开始使用，以降低输血
（输血也是选择之一，依贫血严重性及临床条件而定）
• 参照FDA批准用法，150 U/kg， tiw 或 40,000U，qw • 如任意2周内Hb升高超过1g/dL，应降低剂量25%； • 如最初4周内Hb上升小于1g/dl，应上调剂量至 300U/kg,tiw 或60000U，qw。 • 化疗结束后六周，或 • 上调epo剂量并同时补充铁剂的情况下仍然未应答*