默克密理博生物制药整体解决方案-11372316723pdf
生物制药信息
生物制药信息2006年8月●动物细胞培养技术与制药■细养国产在胞培基上孵化一流品牌创国药术■走自主新之路，提高我生物制技水平■国产清无血养营养剂悬养培基和添加浮培CHO细达单胞表人源化克隆抗体较的初步比研究■细清养清细养胞的无血培和无血胞培基●疫苗行业信息u细养术胞培技可用于制造流感疫苗u亚弗吉尼科学发家明猪的疫苗u H5N1对变种预疫苗其也有防作用u规喷雾问大模式禽流感疫苗世u兰亚州要建洲最大口蹄疫疫苗基地u诺华调国疫苗高亮相中u国遗传资细库我建成世界最大畜禽源体胞u结研现状新型核疫苗究u新疫苗能抵抗禽流感u研发印度出禽流感疫苗u团研国内联中生集制成功首支新型四疫苗●基因诊断和基因治疗l个药疗将来“体化物治”成未理想治病模式l发现苷类疗南非短期核似物治抑制HIV垂直感染l为诊断生物芯片，基因“添翼”l医肠树状细疗进治大癌突胞治性疫苗入II临期床l国医学疗国级药中中科院推出治肺癌的家新上市●重组蛋白药物和抗体药物★联疗获肿多克隆抗体和疫苗合法得瘤免疫★检测试剂研产业过验“抗精子抗体的制及化”通收★药产业发阔抗体物展前景广★单类药术产业人源化克隆抗体物高技化示范进工程取得重大展★设计疗安全的抗体治★个动应组药世界第一物乳腺生物反器重蛋白获物准上市●其它信息■创业园医药项专场海淀生物精品目推介■华兰进审评生物人用禽流感疫苗入期领与热■酶工程域的展望点专药■全球利集中到期药战专药企鏖利仿制结构■首次确定乙肝病毒的天然产关■疫苗生上市公司相分析■药生物品“植物制造”■我国药产业识产权忧生物制知布局前景堪◆动物细胞培养技术与制药细养国产在胞培基上孵化一流品牌报总（海淀）第1198期 报记本者 孙卉最近,记者听到了这样一个故事：4月26日，在上海召开的“第十届中国国际生物技术和医药工业展览会”上，几个生物制药公司的年轻人，来到了细胞培养专业研发生产企业――清大天一公司的展台前，好奇地问道：“用国产的细胞培养基养细胞，细胞能存活吗？”但随后，几个年轻人马上又面露羞涩了。
默克密理博生物制药工艺基础课堂九：Comparability Study to
为什么需要生物蛋白药產品質量可比性研究
Biological products are defined by
生物蛋白药的产品质量定义 生物物理/生化特性 工艺生产过程
When changes in the production process are made, the relevant quality attributes of the products need to be checked to ensure, that no modifications occurred that would adversely impact the product QUALITY, SAFETY AND EFFICACY. 在工艺变更时必需进行可比性研究，以确保生产工艺的变化不影响生物 药的质量，安全性和有效性。
默克密理博生物制药工艺基础课堂 ©2014 Merck Millipore Corporation, Billerica, MA, USA. All rights reserved.
Case Study 1: Glycosylation is highly sensitive to upstream processing
细胞系如何影响产品质量 收获时间的细胞活力如何影响产品质量 改善下游工艺可以提高单克隆抗体产品的质量
2.3
2.4
3
2
结论和未来方向
默克密理博生物制药工艺基础课堂 ©2014 Merck Millipore Corporation, Billerica, MA, USA. All rights reserved.
mAb05 (B)
L U 3 0 2 5 F L D 1A ,E x = 3 3 0 ,E m = 4 2 0( 2 0 1 1 \ 2 0 1 1 . . .A N A L Y S I S \ 2 0 1 1 1 2 2 2 G L Y C A N2 0 1 1 1 2 2 81 4 1 5 0 5 \ M I L L I P O R ET H 1 5 5 . D )
默克Milli-Q超纯水解决方案
默克Milli-Q®超纯水解决方案客户至上的超纯水解决方案概览智能。
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让您无忧无虑地工作，最大程度提升实验室工作效率。
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此外，POD-Paks系统和IPAK 预处理柱还带有e-Sure标签，也确保了可追溯性。
纳米微球和Multiple技术在临床诊断中的应用
默克密理博纳米微球和Multiplex技术在临床诊断中的应用西安2011年3月10日Subline Arial 16ptEstapor®technology and business overview Estapor®技术及业务介绍R. VidalMarch, 10-12, 2011Business Plan -ConfidentialConditioning/packaging Analytics Production R&D preparations 研发制备Heterogeneous 非均匀介质Water soluble initiator水溶性引发剂Diameter 亚微米级粒径surfactanti nitiatorPolymer particleInitiator radicalSurfactantnucleuspolymerizationoligomerMonomerWATER AIR 空气Monomer reservoirInitiatorUnentered micelleCOOH COOHCOOHX X -COOH, -OH, -NH 2,H …）1 μm 6 μmNApplicationsproduct产品线及主要应用ISO-9001认证的微球研发和生产体系Other applications: Confocal Microscopy, Biosensors, Biochips, BioCatalysis, Microfluidics, Multiplexing, Immunoprecipitation, Mass Spectro, Agro-food but also Electronics, Cosmetics, Traceability….其他应用：共聚焦显微镜，生物传感器，生物芯片，生物催化，微流控技术，多因子检测，免疫沉淀，质谱，农产食品以及电子，化妆品等选择被动吸附还是共价偶联？减少非特异性结合，改善信噪比Physical adsorptionSideupCovalent bindingCovalent bindingCovalent bindingEsterificationCovalent bindingThioEtherCovalent bindingHydrazone basisCovalent bindingCovalent bindingAmine bound Covalent bindingAmine boundHydrophobic Hydrophilic Amine boundBio-binding ۞۞StreptavidinAnti-IgGProteinneed to be washed before they can be used, but this is not: to maximize effectiveness of the EDC reaction we studied a number of conditions usingWe can easily use different colours of dyed microspheres.读取更加快速、简便、准确。
密理博超滤使用文献
目录1．介绍.......................................................................................................................................- 3 - 2．系统预览/组件清单..............................................................................................................- 4 -2.1 实验级切向流浓缩纯化透析系统.............................................................................- 4 -2.2 500 mL 样品槽.......................................................................................................- 5 -2.2 500 mL 样品槽.......................................................................................................- 6 -2.3 磁式搅拌器及隔膜式泵底座...................................................................................- 7 -2.5使用者需提供之材料..............................................................................................- 8 - 3．实验级切向流浓缩纯化透析系统安装................................................................................- 9 -3.1 500 mL 样品槽之安装.........................................................................................- 10 -3.2 系统底座（磁式搅拌器及泵）之安装.................................................................- 12 -3.3 隔膜式泵模块及管线之安装.................................................................................- 13 -4.系统清洗(不包含Pellicon XL管匣)..............................................................................- 15 -4.1安装清洗管线............................................................................................................- 15 -4.2 清洗系统...................................................................................................................- 15 -4.3 液体排空...................................................................................................................- 16 -4.4系统冲洗....................................................................................................................- 17 -5.冲洗 Pellicon XL管匣...................................................................................................- 18 -5.1安装Pellicon XL 管匣.......................................................................................- 18 -5.2冲洗管匣................................................................................................................- 18 -5.3排空系统液体........................................................................................................- 19 -5.4完整性测试- Pellicon XL Device on System...............................................- 20 -5.5预湿润管匣............................................................................................................- 21 -5.6浓缩........................................................................................................................- 22 -5.7样品回收................................................................................................................- 23 -5.8透析应用 – 真空吸入法......................................................................................- 23 -6. 关机......................................................................................................................................- 25 -6.1清洗管匣................................................................................................................- 25 -6.2清洗系统................................................................................................................- 25 -6.3排空系统液体........................................................................................................- 26 -6.4冲洗管匣................................................................................................................- 26 -6.5清洗样品槽............................................................................................................- 26 -7. 规格......................................................................................................................................- 27 -7.1 系统规格...................................................................................................................- 27 -7.2 主体材料成分...........................................................................................................- 27 -8. 采购信息..............................................................................................................................- 28 -8.1 系统产品编号...........................................................................................................- 28 -8.2 各主要组件产品编号...............................................................................................- 28 -8.3 泵及泵头产品编号...................................................................................................- 28 -8.4 Pellicon XL 管匣产品编号..................................................................................- 28 -9. 实验级切向流浓缩纯化透析系统之维护..........................................................................- 29 -9.1 磁式搅拌器零组件产品编号...................................................................................- 29 -9.2 500 mL 样品槽组件产品编号................................................................................- 30 -9.3 泵组件产品编号.....................................................................................................- 31 -9.4 泵逆止阀之冲洗.......................................................................................................- 32 -9.5 隔膜式泵之维护.......................................................................................................- 33 -9.6 电路图.......................................................................................................................- 34 -10. 实验级切向流浓缩纯化透析系统之故障排除................................................................- 35 -10.1电源 / 控制.............................................................................................................- 35 -10.2效能..........................................................................................................................- 35 -10.3压力..........................................................................................................................- 35 - 附录一三联座岐管组............................................................................................................- 36 -1.介绍...............................................................................................................................- 36 -2.安装...............................................................................................................................- 37 -3.零件表...........................................................................................................................- 40 -4.泵工作曲线...................................................................................................................- 40 -1．介绍图一、实验级切向流浓缩纯化透析系统实验级切向流浓缩纯化透析系统为一套专为Pellicon XL 超过滤膜管匣而设计之简单且容易操作的系统。
生物制药行业过滤技术 产品与解决方案
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滤芯
滤芯
赛多利斯—伴随放大生产全过程 以 Sartobran P 为例，我们产品系列 包括从最小的囊式滤器过滤面积仅为 150cm I 0.15ft 的 Sartobran 150 到过 滤面积 0.45m2 I 5ft2 囊式滤器，直到 过滤面积高达 1.8m2 I 18ft2 标准滤芯 系统和 MaxiCaps。选择这样的过滤产 品可以为您从 R&D 的小试放大到中 试规模以至大生产提供方便。赛多利 斯的放大理念是可以随时提供适合 您不断改变的产品需求的过滤产品， 以最大优化的过程设计使整个过滤 系统的流速和通透量最大化。 制定工业新标准 在我们 "Plant 2001" 的生产基地，我 们为应用在生物技术领域的产品制 定了一个新的质量标准。我们使用 顶级标准为指南，按照医药产品生 产厂房的标准设计厂房。优化人流 和物流管理，以确保最高的产品质 量和生产效率。 ISO 9001 认证质量 赛多利斯公司通过了 ISO 9001 标准 认证。这个标准覆盖了我们整个管 理体系，表明从 R&D 到生产、仓储、 原料管理和客户服务，整个质量管 理 系 统 都 达 到 最 高 标 准。 在 符 合 ISO9001 标准的同时，我们的生产设 备在按照 cGMP 的要求运作。 所有的赛多利斯滤芯都严格按照我 们的认证指南上的测试方法和其他 内部质量保证方法测试。产品质量 由覆盖从原材料到最终产品的全过 程质量控制体系保证。我们的除菌 级 滤 芯 在 出 厂 前 100% 通 过 厂 内 测 试，以确保最高水平的安全和质量。 验证指南 赛多利斯公司对所有滤芯产品提供 相应完备的产品验证文本，所有的
赛多利斯滤芯产品—专为医药工业设计使用
在赛多利斯，我们销售给您的不仅 仅是一支滤芯，您同时也得到了全 面深入了解您需求的赛多利斯经验 丰富的过滤工程师，资深过滤专家 和销售代表提供的服务。只有在彻 底了解您的生产工艺后，我们才会 推荐给您一个相应的过滤系统。在 我们推荐的背后是 80 多年从事专业 过滤技术和从实验小试到生产规模 的应用支持经验。 赛多利斯遍及世界各地的销售代表 和客户服务机构，对客户进行有效 的支持。赛多利斯两个生产基地和 世界范围内的仓储机构更便于我们 随时响应您的需求。我们全球的技 术专家将为您提供全方位的支持服 务，帮助您维护和有效使用您的过 滤产品。 我们生产从深层预过滤器到终端 过 滤 器 全 范 围 的 系 列 过 滤 产 品， 产品规模从小型的圆片平板滤膜 到囊式滤器到大型的标准滤芯到 MaxiCaps，我们还生产与之配套使用 的滤壳，滤壳也包括从实验室，中 以适应您的不同应用需求。 滤芯品种包括：
我国创新微生物药物研发获重大进展
80 中国医药生物技术 2011年2月第6卷第1期Chin Med Biotechnol, February 2011, V ol. 6, No. 1·行业动态·生物医药重大新药研发创制将获400亿资金支持有关部门计划“十二五”期间投向生物医药产业的重大新药研发、创制领域专项资金将在 400 亿元左右，比“十一五”期间翻了一番多。
在具体支持领域中，对生物制品研发的支持力度明显加大。
在这 400 亿元专项资金中，中央财政拨款 100 亿元，其余为地方各级政府配套资金及企业自筹资金。
而“十一五”期间投入相同领域的专项资金额度为 178 亿元。
权威人士透露，即将出台的生物医药产业“十二五”规划重点突出了对生物制品研发及产业化的支持力度，提出在2015 年前争取实现 10 个以上拥有自主知识产权的生物技术药品产业化工程。
根据生物医药产业“十二五”规划，在基本药物研究开发、工艺改进、技术创新、规模化生产等方面取得研究突破的医药企业有望获得专项资金支持。
生物制品领域具体包括基因工程、细胞工程、酶工程等。
为实现上述目标，我国将出台与生物制品研发相关的专项支持政策，例如用生物药技术改造传统药物专项、用酶法替代化学药生产专项等。
目前我国已有 200 多家医药企业在开展生物制品药物的研发生产，但生物制品在整个医药生产总值的占比只有10% 左右。
专家预测，随着政策支持力度的“加码”，生物制品“十二五”期间有望取得重大研发突破。
我国创新微生物药物研发获重大进展过去 5 年中国创新微生物药物筛选与发现研究获进展，目前已拥有 12 万株，40 万份的药用微生物菌株和 20 万个微生物发酵提取品，微生物产物高通量筛选模型 150 多个，获得了一批微生物药物先导化合物或候选物，为创新微生物药物研发奠定了良好基础。
中国医学科学院医药生物技术研究所所长蒋建东透露这一信息时称，中国是拥有生物多样性最多的国家，具有研究开发利用微生物药用资源优势。
生物制药废水方案
目录1 项目概述................................................ 错误!未定义书签。
2 设计依据和范围.......................................... 错误!未定义书签。
3 编制原则 ...................................................... 错误!未定义书签。
4 污水的特点和解决规定.............................. 错误!未定义书签。
5解决工艺的拟定和工艺说明....................... 错误!未定义书签。
6 重要设备和构、建筑物明细表.................. 错误!未定义书签。
7 公用工程设计.............................................. 错误!未定义书签。
8 污染物解决系统的经济技术指标.............. 错误!未定义书签。
9 工程进度安排.............................................. 错误!未定义书签。
10 结论与建议 .................................................. 错误!未定义书签。
11 工程报价 ...................................................... 错误!未定义书签。
12 售后服务 ...................................................... 错误!未定义书签。
13 产品质量保证.............................................. 错误!未定义书签。
14 公司介绍 ...................................................... 错误!未定义书签。
Merck Millipore 其他
Physico - Chemical Characteristics of Endotoxins
热原的亲水／疏水性质
由于脂多糖的特性，在以下条件会存在不同的状态：
液体
水 生理盐水 EDTA 脱氧胆酸钠盐
性状
小泡 小泡 微团 单元
Methods of Endotoxin Removal 热原的去除方法
Why Depyrogenate?
为何要除热原
u
Prevention of endotoxin contamination, though ideal, cannot always be ensured 理想的,有效的去除热原方法很少! Endotoxins are not removed during the sterilization step (sterile filtration or autoclaving) 常规灭菌法并不能去除热原!
u
u
Sensitivity of mammals to Endotoxins is extremely high
有机体对热原非常敏感!
è
è
痕量的热原水平即可引起人的发热反应,严重的可致命
- (0.1 ng of LPS / kg body weight required to create an adverse reaction (1 EU/ml)
否 你能否重装过 滤柱 能 用标准程序重装和 冲洗过滤器
完整性测试评估 是否接近规范值
是
完整性测试评估 是否改变 否
否 过滤器是否通 过测试 是
再测试
否
否
70/30异丙醇润湿， 检测
替换过滤柱并且 退回膜去分析
记录价值和程序
Monoclonal antibodies in cancer therapy
1 2 3 4 5 6 7 8
Ludwig Institute for Cancer Research, Melbourne, Australia University of Melbourne and Centre for PET, Austin Hospital, Melbourne, Australia Ludwig Center for Cancer Immunotherapy at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA Howard Hughes Medical Institute Department of Immunology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA Weill Medical College of Cornell University, New York, NY, USA Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA Ludwig Institute for Cancer Research at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA
Keywords: antibody identification, tumor surface antigens, antigenic targets, tumor therapy Monoclonal antibody-based treatment of cancer has been established as one of the most successful therapeutic strategies for both hematologic malignancies and solid tumors in the last 20 years. The initial combining of serological techniques for cancer cell surface antigen discovery with hybridoma technology led to a series of landmark clinical trials that paved the way for new generation antibodies and subsequent clinical success. Optimization of anti-tumor immune responses through Fc modifications has also made a major contribution to clinical efficacy. The modulation of immune system interplay with tumor cells through targeting of T cell receptors has emerged as a powerful new therapeutic strategy for tumor therapy and to enhance cancer vaccine efficacy. This commentary will provide an overview of the history of antibody identification of tumor surface antigens, antigenic targets suitable for antibody-based therapy, antibody mechanisms of action, and recent successes of antibodies in the clinic.
默克密理博-cellasic
Merck-Millipore Hardware全线产品介绍
Miao Lin Ph.D Imaging Application Scientist Email: lin.miao@ Moble: 15011424387
MM全线产品
默克密理博---王玲亚---一次性工艺中终端除菌及冗余过滤设计
几种终端滤器连接方案
单级过滤: 单级除菌过滤
• 最小残留体积 • 冲洗要求低 • 操作简单 • 过滤链成本低 • 若主过滤器失败，无额外保障 • 进液生物负荷控制 • 滤器堵塞
双级过滤:
• 法规要求的生物负荷 <10 cfu/100 ml有保障
生物负荷降低/ 除菌 • 主过滤器堵塞风险低
过滤
• 若主过滤器失败，无额外保障
大体积料液 C级区
蠕动泵
除菌滤器
A级区 (RABS/隔离器)
缓冲袋 大体积料液 蠕动泵
蠕动泵 灌装针 C级区
除菌滤器
缓冲袋
A级区 (RABS/ 隔离器)
冲洗
无菌冲洗袋 • 使用部件少 • 成本较低 • 完整性测试时需要排气 • 冲洗量有限 • 袋子的承压有限 – 严格控制
Barrier 滤器 • 冲洗体积不限 • 易于做完整性测试 • 易于吹干回收 • 本身可测完整性 • 需要进行完整性检测
第九十三条 应该在使用前和使用后，选择适当的方法对除菌级过滤器进行完整性检查。检查结果应 该放在生产记录中。适当的方法包括起泡点，扩散流和压力维持
FDA Aseptic Processing guidelines, 2004
• “Integrity testing of the filter(s) can be performed prior to processing, and should be routinely performed post-use.”
225
30
15
总结
除菌过滤作为终端灌装的核心已经很多年 • 截留效能的评定标准早已建立 • 需仔细了解材质:
• Gamma 射线耐受 • 低析出 • 低终产品损失（低残留，低吸附） • 有效防止污染
中国新兴生物制药企业采纳并高度认可徕博科一站式CRO解决方案
中国新兴生物制药企业采纳并高度认可徕博科一站式CRO解决方案一家中国本土新兴的生物制药企业需要这样一家CRO合作伙伴，既能满足其拓展其他国家或地区的业务，又能让其化合物在研发管线中快速向后期推进，这家企业最终选择了徕博科医药研发作为合作伙伴。
基于徕博科的一站式药物研发解决方案使得这次持久且不断增强的战略合作伙伴关系就此建立。
案例背景这家生物制药公司专注于开发抗肿瘤治疗类药物，彼时未曾上市过任何药物。
但是，该公司当时已有几种化合物处于不同的研发阶段，且决定在亚太地区(APAC)市场先行上市推广。
选择徕博科之前，该公司已有一家较钟意的本土型CRO合作伙伴，但在之后，公司意识到如果未来要扩展在全球其它国家/地区的临床试验，那么该本土CRO合作伙伴在某些领域(例如中心实验室服务)方面的服务能力是缺乏的。
和众多本土企业相似，该公司之前也曾误认为，徕博科作为一家规模巨大的跨国CRO公司，会由于内部流程繁多而缺乏灵活性，但在与徕博科医药研发建立合作并开展一项首次人体 (FIH) 研究之后，该公司随即改变了认识，并看到了徕博科一站式医药研发解决方案在兼容支持早期研发、临床试验以及提供临床试验实验室服务方面的能力与价值。
项目中的挑战该公司与徕博科签约后随即逐个开展了多个项目的研究，每个研究项目都伴随着一系列的挑战。
大体上说，该客户的需求为：•简化其供应商的管理。
与很多新兴公司一样，该客户的项目管理资源有限，所以希望寻找有效的方案使其减轻由于和多家 CRO服务商合作而带来的工作负担。
他们希望找到一家可信赖的CRO伙伴来帮其加速在全球范围内的管线研发。
•进行精密复杂的实验室检测。
该客户的某几项研究需要用到通过本地实验室无法提供的复杂实验室检测，因此，客户需要一个服务遍及全球且可靠的中心实验室合作伙伴，能够始终高水平地保护患者样本（即使在疫情期间），并利用行业领先的专业检测生成数据。
•高效管理实验室样本。
有些研究需要在中国以外的其他亚太国家/地区开展的，这使得采用一致的检测路径并始终符合研究方案的要求变得十分困难。
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生物反应器
现有产品
•10L •60L •120L •650L •1200L •4000L, CIP/SIP
新产品
10L机械搅拌式细胞培养反应器,1控4罐。 120L/650L/1200L机械搅拌式自动控制细胞培养反应器，具
有CIP、SIP功能。
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默克密理博生物制药上游技术中心
细胞生物反应器选择
CDM: 化学成分限定细胞培养基
培养基单一成分或添加物 (EMPROVE® bio)
高质量的原 材料
多年来在固 体粉末生产 技术上的经 验
多年来在培 养基研究及 开发中的经 验
行业金牌标 准 QC / QA /
Reg
默克密理博一直被认为是可靠的、高价值的原料供应商
默克密理博生物制药上游技术中心
细胞培养基
Power Supply: 100 - 110 VAC, 60 Hz, 1 Phase Operating Temperature Range: 4 to 25°C Maximum Pressure: 1.7 bar (25 psi)
Typical Filtration Time: 1 to 2 hours
一次性反应器
顶部机械搅拌
底部中心磁力搅拌 底部斜角磁力搅拌
底部机械搅拌
默克密理博上游技术中心专业技术人员能够根据您的细胞株特性、培养工艺及培养规 模推荐定制合适的搅拌系统，从实验室至大规模生产（4000L及更大规模），从一次性 反应器至不锈钢反应器，实现您上游设备的合理配置。
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默克密理博生物制药上游技术中心
默克密理博生物制药整体解决方案
默克密理博隶属于德国默克集团
默克密理博业务分布
默克密理博
生物科学
实验室解决方案
过程工艺解决方案
生物制药工艺
医药化学解决方案
上游中心（清大天一）
默克密理博生物制药整体解决方案
细胞株开发
克隆筛选
悬浮细胞培养
胎牛血清 液体培养基
药用原材料
胎牛血清 液体培养基 一次性3L反应器
60L 反应器细胞培养
2
1.9
1.5
1.4
细胞密度×10⁶
1
0.8
0.6
0.5
0.24
0 0hr
24hr
48hr 培养时间（小时）
72hr
96hr
培养4天后，60L反应器中总细胞数量为9.5×1010cells，相当于250个3L转瓶培养。 细胞消化放大条件的摸索是整个工艺成功的关键因素之一。
18
生物仿制药/单克隆抗体
产业化 完成开发国际领先的反应器无血清悬浮培养BHK21细胞制备口蹄疫病毒技术并
成功技术转让. 完成国内首个采用微载体放大技术在反应器中培养MARC145细胞制备猪蓝耳病
病毒技术转让 Vero细胞反应器微载体放大培养制备人狂犬病疫苗生产种子细胞技术 ST细胞反应器微载体放大培养制备猪瘟病毒技术 正在开发生物反应器微载体放大培养MDCK细胞制备禽流感病毒技术 CHO细胞表达生物仿制药放大工艺开发、制备临床前和临床1期、2期用药服务
23
容易放大---从ml 至 m3 放大
实验室
Screening 500 ml
23 cm2
选型 2 to 20 L
270 - 540 cm2
0.1, 0.5, 1.1 m2
中试
20 to 500 L
大规模生产
24
500L to 12000 L
5 - 33 m2
Mobius FlexReady 解决方案 –澄清步骤
兽用疫苗
---反应器无血清口蹄疫疫苗生产上游过程技术
含血清工艺
Cell Culture 48h
serum
Sedimentation 18h
Media change and
Cell Recovery 12h
PEG
media + serum 810%
无血清工艺
Cell Culture 48h
serum-free media
生物反应器
技术开发、转让
6
适应疫苗、抗体药物行业技术 发展需要和生产需要
默克密理博生物制药上游技术中心
细胞培养基研发、制造
个性化细胞培养基，尤其是反应器培养用培养基、 各种无血清培养基、低血清培养基 定制细胞培养基，细胞培养基CRO/CMO
基础细胞培养基
细胞培养基年生产能力达140吨/年
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默克密理博生物制药上游技术中心
制剂、灌装
病毒破碎
离心
TFF浓缩 切向流过滤
病毒灭活
澄清
Emprove原辅料 氨基酸、二糖、多羟基化合物
缓冲液、表面活性剂、PH调节剂 Millipore Express无菌过滤 Access验证服务 Milliflex 微生物检测 Mobius灌装解决方案
Emprove原材料
Triton-X100 聚山梨醇酯
50 mL - 1 L
2 L and up
9 鸡胚成纤维（CEF） 猪伪狂犬
MEM MEM MEM
MD600 MD600 MD600
MD610 MD504/MD611 MD611
8
默克密理博生物制药上游技术中心
细胞生物反应器设计、制造
具有验证文件，包括： •用户需求标准（URS） •工厂验收测试（FAT） •设计确认（DQ） •安装确认（IQ） •运行确认（OQ） •性能确认（PQ）
医药化学解决方案 为整个生物制药流程提供各种高效产品
上游过程
下游过程
制剂
细胞培养基 化学定制细胞培养基及添加剂 个性化细胞培养基 单一添加成分
重组或来源于动物的细胞培养 添加物
上有过程所需的其他化学品
过程中所需添加的物质 Benzonase® 核酸内切酶 酶及其他特别添加物
过程中所需的化学物质
个性化培养基
培养基配置
培养基过滤
CHO/BHK/昆虫细胞培养基 一次性反应器3L, 50L, 200L 不锈钢反应器10L—4000L
贴壁细胞培养
药用级原材料 添加物，酚红 Emprove法规支持
培养基生产、优化
反应器培养细胞技术 Vero无血清培养基
流加培养
流加培养基 葡萄糖、氨基酸
收获
Emprove原材料 缓冲液
---化学成分限定的细胞培养基Cellvento-CHO/Feed
19
生物仿制药/单克隆抗体
---工艺开发+中试服务（临床前/临床Ⅰ期样品）
CHO细胞流加培养
细胞密度×106 细胞活率 %
培养天数
批培养第7、8天
20
培养上清的SDS-PAGE电泳分析
默克密理博生物制药整体解决方案—抗体、重组蛋白
17
14L固定床反应器 30L 反应器-微载体
DSP
人用疫苗
---微载体放大工艺培养种细胞在狂犬疫苗生产的应用
细胞株：Vero细胞 细胞培养基： MD504(MMBS)+10%NBS 生物反应器：10L,60L (MMBS) 微载体：Cytodex-1 (GEHC)，2g/L in 60L bioreactor
14
transfer to new tank
Virus inoculation and propagation
Add 30% fresh media
Start with 70% working volume
transfer to new tank
transfer to new tank
Virus inoculation and propagation
25
TFF Ultrafiltration超滤
TFF超滤
26
Pellicon 3: 单抗/重组蛋白
盒式Pellicon 滤器: 理想的切向流和微滤解决方案
筛选/可行性
放大/缩小
Ultracel PLC
10 kD 30 kD
中试/生产
Pellicon 2: 所有应用
Pellicon XL 50 Pellicon 3 88 cm² Pellicon 3 0,11 m² Pellicon 3 0,57 m² Pellicon 3 1,14 m²
兽用疫苗
兽用疫苗/人用疫苗
重组蛋白&单克隆抗体
口蹄疫疫苗
化学成分限定的BHK21细胞培养 基及工艺开发
领先优势
兽用疫苗
•MDCK 细胞株/禽流感疫苗 •ST 细胞株/猪瘟疫苗 •Marc 145 细胞株/PRRS疫苗
人用疫苗
Vero 细胞株/狂犬疫苗
生物反应器（不锈钢）
重组蛋白/单抗
技术支持 放大工艺和表达服务 培养基优化/工艺开发
细胞培养基应用示例
序号 细胞株
1 BHK21
2 CHO 3 Marc-145 4 ST 5 PK-15
6 Vero
疫苗品种
常用基础CCM
口蹄疫/兽用狂犬 猪乙型脑炎
/猪伪狂犬/
MEM
清大天一对应基础 CCM代码
MD600
重组蛋白/单抗
猪蓝耳 猪瘟 /猪细小 猪圆环/猪细小
无血清培养基/CD培 养基
DMEM MEM
• 两种尺寸
– 适用于实验室规模(CL-1): 2 – 20L 装料体积 – 适用于中试规模 (CL-2): 20 – 250L装料体积
• 双头蠕动泵 • 拥有Millistak+ Pod 部件和固定尺寸的
Merck Millipore 除菌滤器 • 符合人体工程学设计的中试规模支架 • 压力传感器，高压切断开关
MD611/MD614
MD611
狂犬/甲肝 /轮状病毒 /手足 口/乙脑 /禽用疫苗