右美托咪啶在麻醉中的应用

1999 年右美托咪啶 被 美 国 FDA 批 准 用 于 ICU 镇静，2008 年批准用于操作镇静。 2009 年 SFDA 批 准右美托咪啶的适应证为， 气管插管和机械通气时 的镇静。
一、镇静作用 蓝斑是脑内 α2 受体最密集的区域, 是负责调节 觉醒与睡眠的关键部位[3]。 右美托咪啶作用于蓝斑核 内的 α2A 受体而产生镇静、催眠、抗焦虑作用，而 α2C 受体也与抗焦虑作用有关。 右美托咪啶的镇静作用 特点为：①剂量依赖性[4]；②不需要激活 GABA 系统， 类 似 于 自 然 睡 眠 的 非 动 眼 睡 眠 (NREM)；③ 无 外 界 刺 激下处于睡眠状态, 但很容易被言语刺激唤醒, 并 与医护人员进行合作与交流, 刺激消失后很快又进 入睡眠状态 [5]。 该药降低觉醒的基础水平和行为能
力，但保留注意力和短期记忆力等大脑功能[6]。 二、抗应激反应 围术期患者应激反应明显，疾病本身、有创诊治
操作、疼痛、不良环境因素、忧虑、感染、缺氧等均可 视为应激源。 应激源引发神经-内分泌反应和细胞体 液反应，前者导致儿茶酚胺和糖皮质醇增加，而后者 可使急性期蛋白和热休克蛋白增加， 其结果是器官 的功能和代谢变化。 如中枢神经系统，紧张、焦虑、抑 郁等；心血管系统，心率加快、心肌收缩力增强、血压 升高；消化系统，食欲减退、胃肠缺血、溃疡、出血；血 液系统，白细胞数目增多、血小板数增多、抗感染能 力和凝血能力增强；泌尿生殖系统，肾血管收缩、少 尿等。
4. 减少术中麻醉、镇痛药物的用量：右美托咪啶 通过其镇静、镇痛和抗交感作用，显著减少术中镇痛 药、镇静药和麻醉药用量，避免多种药物联合使用引 起的不良反应。 右美托咪啶可剂量相关性地降低异 氟烷的 MAC，这一作用在血浆浓度为 0.35~0.75ng/L 时最明显， 异氟烷似乎并不影响右美托咪啶的药代 动力学[13]。 对择期手术的老年患者的研究表明，右美 托咪啶可减少七氟烷的用量达 17%[14]。 右美托咪啶 也可以降低静脉麻醉药,包括硫贲妥钠、氯胺酮、丙 泊酚等的用量。 右美托咪啶降低术中芬太尼和安氟
5. 预 防 术 后 寒 战 和 躁 动 ： 靶 血 浆 浓 度 为 0.4ng/ml 的右美托咪啶能够使寒战阈值降低 2℃。 术 中静脉给予 1μg/kg 右 美 托 咪 啶 可 明 显 降 低 术 后 寒 战的发生率(15% vs. 55%)。 对于吸入麻醉引起的术 后躁动，右美托咪啶可能是目前最好的药物之一。
右美托咪啶刺激突触前 α2 受体，通过负反馈机 制调节肾上腺素的释放而起到抗交感的目的， 以减 轻躯体不适、改善睡眠、减轻焦虑及躁动、降低代谢 率、减少氧耗、稳定循环系统、减轻器官代谢负担。 右 美托咪啶对血流动力学的影响受剂量和给药速度的 影响， 快速给予高剂量右美托咪啶直接激活血管平 滑肌上的 α2B 受体而产生血管收缩， 可引起短暂的 高血压、反射性降低心率。 缓慢给予负荷量，给药时 间超过 10 min，可以减弱这种高血压反应。 其后由于 中枢性抗交感和增加迷走活性的作用， 血压和心率 可发生中度下降。 右美托咪啶还可发挥类似外周神 经节阻滞剂的作用,进一步增强抗交感的效果。
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醚用量，并可降低芬太尼诱导时肌肉强直的发生率。 α2 肾上腺素能受体激动剂作为局部麻醉剂的辅
助药物用于椎管内麻醉， 可有效减少局部麻醉剂的 用量。 加入右美托咪啶 3μg，能明显缩短运动神经阻 滞的起效时间， 并产生相似的延长运动与感觉神经 阻滞持续时间的作用。
三、镇痛作用[7] 1. 镇 痛 机 制 ：①直 接 作 用 于 外 周 神 经 ，对 C 纤 维和 Aα 纤维产生剂量依赖性的抑制， 对 C 纤维的 作用强于对 Aα 纤维的作用。 ②脊髓水平，作用于脊 髓突触前膜和后膜上的 α2 受体，抑制肾上腺素的释 放，并使细胞超极化，抑制疼痛信号向大脑传递，增 加脊髓中间神经元释放乙酰胆碱 （Ach），NO 释放、 合成增多，参与镇痛调节。 ③脊髓上水平，作用于蓝 斑部位 α2 受体。 蓝斑是下行延髓-脊髓去甲肾上腺 素能通路的起源， 其在伤害性神经递质的调控中起
四、对呼吸的影响 右美托咪啶对呼吸中枢无抑制作用。 健康志愿 者靶控输注右美托咪啶 8ng/ml(为静脉剂量的 10~15 倍),仍能够维持呼吸驱动力。 在吸入空气的条件下, 脉搏血氧饱和度及动脉血二氧化碳分压能够维持在 正常范围内。 尽管右美托咪啶不抑制呼吸，但由于其 可 松 弛 咽 部 肌 肉 张 力 ，因 此 可 导 致 气 道 梗 阻 [10]。 五、其他作用 止涎、抗寒战和利尿等。1μg/kg 右美托咪啶可明 显降低术后寒战的发生率和严重程度[11]。 麻醉后寒 战有 2 种类型， 一种是与表面血管收缩有关的体温 调节性寒战，属于对低温的一种生理性反应；另一类 是与表面血管扩张有关，或是非体温调节性寒战。 术 后疼痛可能加重非体温调节性寒战。 右美托咪啶可 提高低温所致的寒战阈。 抑制肾交感传出神经、抑制 抗利尿激素和心房肽的分泌。 六、临床应用 1. 麻醉结束时平稳拔管： 拔管期风险控制越来 越引起重视。 浅麻醉、疼痛、气管导管刺激、清理呼吸 道操作等均可产生拔管期应激反应，导致血压升高、 心率加快、氧耗增加、心肌缺血、呼吸道阻塞、缺氧、 寒战，甚至呛咳、躁动。 其中，循环系统应激反应最常 见，对于高龄、高血压、冠心病等患者易发生心、脑血 管意外。 因此，在拔管期需要镇静、镇痛、维持循环系 统稳定。 常用的方法包括镇痛药、镇静药、血管活性 药，甚至重新加深麻醉，但这些方法存在效果欠佳、 呼吸抑制、拔管延迟、恢复慢、易引起恶心呕吐等问 题。 右美托咪啶通过抑制交感稳定循环系统，减少躁 动，同时对呼吸频率和氧合无明显影响，也不延长恢 复时间，明显缩短拔管时间。 2. 改善围麻醉期血流动力学： 围麻醉期患者处
7. 术前用药 右美托咪啶降低中枢交感传出， 并调节术中心 血管和内分泌反应，因此，利于控制手术刺激和气管 插管反应[19]。 Tarrtonen 等[20]报道，术前肌注 2.5μg/kg， 最大可使氧耗和能量消耗降低 7%~8%。 术前应用， 降低血压和心率的作用程度与可乐定相似， 但恢复 期阶段， 右美托咪啶比可乐定更易于稳定血压和心 率。 镇静及抗焦虑效果与 0.08mg/kg 咪唑安定相当， 可以起到镇静、抗焦虑、减少术中麻醉剂用量、降低 寒战发生率、 减轻气管插管反应、 减轻手术创伤所
6. ICU 及非手术操作镇静： 右美托咪啶能提高 机体对气管插管和机械通气的耐受， 有效地用于 ICU 镇静、镇痛[15]。 持续给予小剂量右美托咪啶所产 生 的 镇 静 可 被 语 言 刺 激 唤 醒[16]，唤 醒 后 能 进 行 良 好 的合作、交流，不延长患者的拔管时间和出室时间， 不抑制呼吸功能， 血流动力学更易于维持稳定。 另 外，不影响皮质类固醇激素的合成, 不抑制白细胞功 能, 适用于感染、脓毒血症和全身炎症反应患者。 右 美托咪啶结构上属于咪唑类复合物， 理论上与依托 咪酯相似具有抑制皮质醇合成的作用。 右美托咪啶 抑制皮质醇合成的浓度在 10~6mol/L 以上， 而治疗 剂量的血浆浓度小于 10~9mol/L[15]。 对于术后在 ICU 行气管插管机械通气的患者持续短期地给予右美托 咪啶并不抑制皮质醇的合成。 特别是持续输注时仍 可对患者的神经生理状况做出客观评估。
研究表明， 麻醉诱导前肌肉注射 2.5μg/kg 右美 托咪啶,可以稳定围术期血流动力学，并降低氧耗、 二氧化碳的产生和能量的消耗。 对伴有肺动脉高压 行二尖瓣置换手术的患者， 给予右美托咪啶可降低 因劈胸骨导致的外周及肺血管阻力的升高， 并有效 降低平均肺动脉压和肺毛细血管楔压。
3. 神经外科麻醉中需术中唤醒的应用： 神经外 科手术中经常需要进行神经生理学检查， 要求麻醉 既要达到一定深度、充分镇痛，还要可术中唤醒，同 时对呼吸无抑制。 一般采取局部麻醉复合咪唑安定、 丙泊酚或短效阿片类镇痛药，但常出现镇痛不足、镇 静过度、呼吸抑制和患者不合作等问题[12]。 右美托咪 啶可发挥其同时具有镇痛和镇静作用、 无呼吸抑制 并容易被唤醒的特点。 在机械通气时避免不适当体 动，并保持配合检查的能力。 术中不需要或仅需补充 少量镇痛药, 是目前唯一可术中唤醒的镇静药。 另 外，右美托咪啶可产生剂量依赖性的脑血流量下降， 保持中枢对 CO2 的反应性和脑血管的自主调节。 血 容量正常时, 即使在脑血管功能受损及过度通气情 况下, 对局部脑组织的氧合无不良影响。重度颅脑损 伤患者，不影响颅内压和脑代谢参数，脑灌注压有下 降趋势。 动物实验表明, 右美托咪啶具有脑保护作 用。 通过作用于 α2 受体减小围产期兴奋毒素所致的 皮质及白质损伤面积。 在局部、全脑缺血及缺血/再 灌注后, 均可提高神经细胞的存活率。
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于应激状态，所导致的心血管系统并发症最多见。 术 前与术中应用右美托咪啶可通过显著降低血浆儿茶 酚胺的浓度起到镇静、抗焦虑、减少麻醉与手术引起 的交感反射等作用，从而稳定血流动力学。 右美托咪 啶有效抑制围麻醉期异常的血压增高和异常的心率 增快，提高缺血区/非缺血区血流比例，降低氧需，减 少心肌氧债。 可显著减低血管外科死亡率和心肌缺 血发生率，有效改善预后。
α2 肾上腺素能受体分为 α2A、α2B、 和 α2C 3 种亚 型，各亚型的特定功能不同，与受体在组织的特定分 布有关。α2A 介导镇痛和抗交感作用，而 α2B 与右美托 咪啶导致的一过性血压升高有关[2]。 右美托咪啶起效 时间约为 15min，持续输注 1h 达到峰浓度。 该药为 高脂溶性，其快 速 分 布 半 衰 期(t1/2)大 约 为 6min，终 末清除半衰期(t1/2)大约为 2h[2]。 静脉注射后血浆浓 度曲线复合三房室模型， 稳态分布容积 (Vss) 约为 118L，清除率大约为 39L/h。 与血浆白蛋白和 α1 糖蛋 白高度结合（94%）。 右美托咪啶极少以原形从尿和 粪便中排出。 生物转化包括直接葡萄苷酸化和细胞 色素 P450 介导的代谢。 其清除率和半衰期个体变异 较小，药代动力学未观察到性别差异，也不随年龄而 改变。 右美托咪啶与广泛分布于中枢与周围神经系 统及其他器官组织的 α2 受体结合而发挥作用。