生物制剂新进展

（三）IL-1R抑制剂：阿那白滞素
IL-1是一个被RA滑膜过度表达的强大的促炎细胞因子，
与TNF-α享有许多共同的生物学活性．IL-1一方面刺激金属
基质蛋白酶的释放、动员破骨细胞而加速骨吸收；另一方面 可抑制蛋白聚糖、关节软骨合成，在RA的发病机制中起着重 要作用。阿那白滞素可与IL-1竞争性结合IL-1受体，下调IL1的生物活性，起到治疗作用。值得注意的是，虽然Anakinr
每4周的效果相似。
尚未发现与妥珠单抗皮下注射的安全性有关的新
证据。
Burmester G et al.EULAR 2013 poster
ADACTA研究4期：妥珠单抗 VS 阿达木单 抗单药治疗RA患者疗效的随机、双盲、 平行分组、对照试验
参考文献：
24周缓解率的比较
结论： • 对于甲氨喋呤治疗效果欠佳的患者妥珠单抗单药 治疗的效果优于阿达木单抗单药治疗
4.抗CD20单克隆抗体：利妥昔单抗
5.T细胞靶向剂：阿巴他塞
生物制剂的分类：
目前在风湿病领域应用的生物制剂主要针对：
① 参与免疫炎症反应的重要致炎因子，如肿瘤坏死因子-α（ＴＮ
Ｆ-α）、ＩＬ-１、ＩＬ-６ 等；
② 参与免疫应答的信号分子，如调控淋巴细胞活化的共刺激分子
细胞毒性Ｔ淋巴细胞抗原４（ＣＴＬＡ-４）；
第2终点：达到ACR缓解的病人比例的24周研究 （PP Population）
达到ACR缓解的妥珠单抗静脉注射与皮下注射患者的比例
Burmester G et al. EULAR 2013 Poster SAT0105
结论
SUMMACTA研究证实：妥珠单抗每周皮下注射
不亚于静脉注射。
皮下注射162mg每周的效果与静脉注射8mg/kg
残率强，以对称性、进行性和破坏性关节病为主要特征，
RA治疗进展： 治疗RA，除了减轻关节的炎症反应外，更重要的是 要抑制病变进展及关节结构破坏。目前已证实传统是 改善病情抗风湿药(DMARDs)在这方面发挥了重要作 用，尽管如此，仍有相当比例的患者不能达到预期治 疗目的。近年来，研究者们认识到一些炎症介质和免 疫炎症细胞在RA骨质破坏中起着重要作用，同时随着 生物技术的迅猛发展，针对这些靶点的生物制剂相继 问世，为传统DMARDs治疗欠佳或不能耐受的患者带 来了新的希望。
阿达木单抗、赛妥珠单抗和依那西普单 药治疗MTX效果欠佳的RA患者
过了FDA审核，被批准用于RA的治疗。
阿巴他塞治疗MTX效果欠佳RA患者5年内安全 性、有效性及抑制关节结构破坏的研究
参考文献：
不同时间点ACR20、ACR50、ACR70的缓解率
不同时间点DAS28（CRP）低疾病活动度/缓解所占比例：
结论： • 阿巴他塞长期治疗MTX效果欠佳的RA患者具有
经典途径、抗体依赖性细胞毒作用介导B细胞凋亡，也可直接
抑制B细胞生长并诱导凋亡。利妥昔单抗1997年被FDA证实批 准为难治性低分化或滤泡性CD20+B淋巴细胞性非霍奇金淋巴 瘤。随着RA发病机制研究的不断深入，B淋巴细胞的作用日益 受到关注，通过RTX对患者体内B淋巴细胞进行暂时清除，来
治疗难治性RA取得明显疗效。
较好的安全性，持续的有效性及较低的停药率。
• 长期使用阿巴他塞可持续阻止RA患者影像学的进
展。
生物制剂单药治疗
目前数据显示三分之一的RA患者正在接受 生物制剂单药治疗
被认可适用于单药治疗RA的生物制剂
名称 抗体结构类型 TNF受体P75与人IgG1的Fc片段的融合 蛋白 抗TNF-α的人鼠嵌合单克隆抗体 给药方式 是否FAD批准单 药治疗RA? 是 剂量 频率
3个月
12个月
24个月
筛选
Hale Waihona Puke Baidu
随机分配DAS28 >3.2的RA患者
第一终点： 达到较好的EULAR标准
重新随机分配获得 低疾病活动度或临床 缓解的患者
在6、9、12月后达到较好的EULAR标准的患者 比例
结论
• 对于MTX单药治疗效果欠佳的早期RA患者，MTX联合 英夫利昔单抗治疗效果优于MTX联合柳氮磺胺吡啶和羟 氯喹。
生物制剂在类风湿关节炎的治疗进展
武丽君 新疆维吾尔自治区人民医院
概要
• 目前生物制剂的改良
• 生物制剂单药治疗
• 一种TNF疗效欠佳：同类替换还是跨类换？
• 生物制剂减量
• 生物仿制药
目前生物制剂的改良
类风湿关节炎（RA）是一种常见的以慢性多关节滑
膜炎为主要临床表现的自身免疫性疾病，发病率高，致 严重者可出现关节畸形。
激因子抑制因子CTLA-4表达于活化的T细胞表面，由于其与C D80/CD86结合能力强于CD28，因此可阻断CD28与CD80/CD86的 结合，阻断T细胞第二信号的传递，从而抑制T细胞的过度活化。 阿巴他塞是人CTLA-4蛋白与IgG1的融合蛋白，通过人为提升C
TLA-4水平，抑制T细胞的过度活化。阿巴他塞已于2005年通
甲氨喋呤治疗的病情持续活动的RA患者的 进一步治疗（戈利木单抗 静注）
Weinblatt ME,et al. Ann Rheum Dis.2012;June Epub.doi:10.1136
参考文献：
研究设计
静注戈利木单抗Q8W治疗2W对于MTX效果欠佳的活 动性RA有效
要 点
要 点
• 戈利木单抗静脉注射q8w（>30min）对
（二）抗IL-6R单抗：妥珠单抗
IL-6也是一种重要的促炎症因子，在RA患者血清和关节 液中表达增高，参与免疫细胞活化、自身抗体产生等病理过
程，最终可导致关节破坏和出现全身症状。Tocilizumab(又名
MRA)是一种人源化抗IL-6受体单克隆抗体，2009年欧盟、 2010年美国分别批准MRA注射荆治疗中重度活动性RA。
于RA治疗有效。 • 为RA患者的治疗提供了新选择。
赛妥珠单抗治疗至少一种DMARDs治疗效 果欠佳的RA患者的相关研究
参考文献：
参考文献：
赛妥珠单抗治疗至少一种DMARDs治疗效果欠佳 的RA患者的相关研究
研究名称 纳入患者 数 患者特征 研究设计，治疗 结局
FAST4WARD
220
至少一种 DMARDs治疗 失败
MTX+英夫利昔单抗 VS MTX+SSZ+HCQ治疗MTX效果 欠佳的早期RA患者（Swefot trial）：随访一年后结果
参考文献：
研究设计
MTX 20mg/w 治疗3-4月 病程<1年RA患者 DSA28>3.2
MTX+SSZ+HCQ( 环孢素A ) (n=130)
MTX+英夫利昔单抗（依那西普）（n=128）
ACR80% DAS28基线变化
HAQ-DI基线变化 mTSS基线变化
19.7 -3.1
-0.40 0.62
5.0 -1.7
-0.3 1.23
<0.0001 <0.0001
<0.0054 <0.0149
Kivitz A et al,ACR 2012 Late Breaking Abstract L8
皮下注射妥珠单抗或安慰剂联合传统DMARDs治疗 中重度类风湿关节炎患者安全、有效性 随机、双盲、平行分组研究（BREVACTA）
参考文献：
皮下注射妥珠单抗或安慰剂联合传统DMARDs治疗 中重风湿关节炎患者安全、有效性的研究
妥珠单抗皮下注射与安慰剂用药24周的安全的有效性比较
妥珠单162mg q2w 有效性和影像学结果（目标治疗 人群） 数量 ACR20% ACR50% 437 60.9 39.8 218 31.5 12.3 <0.0001 <0.0001 安慰剂 q2w P-value
否
赛妥珠单抗
是
妥珠单抗
静脉注射 静脉注射 皮下注射 静脉注射
是
4-8mg/kg 500-1000mg 125mg 1000mg
Q4W Q4W QW 6-8月/次
阿巴西普
是
利妥昔单抗
否
妥珠单抗单药疗法治疗MTX效果欠 佳的RA患者
参考文献：
研究设计
妥珠单抗+MTX&妥珠单抗单药治疗对于MTX效果欠佳的RA患 者疗效相当（24周）
利妥昔单抗治疗RA的有效性及安全性： 前瞻性、多中心、非干预研究
参考文献：
不同时间点有效患者/可耐受患者比例：
医生判定有效患者的比例
医生判定可耐受患者的比例
不同时间点有效患者/可耐受患者比例：
自己认为有效患者的比例
自己认为可耐受患者的比例
结论：
（五）T细胞靶向剂：阿巴他塞
T细胞的过度活化在RA的发病中起着重要作用。T细胞共刺
依那西普
皮下注射
50mg
QW
英夫利昔单抗
静脉注射
否
3-10mg/kg
Q4W 或 Q8W
阿达木单抗
重组人源性IgGl单克隆抗体
皮下注射 皮下注射 静脉注射 皮下注射
是
40mg 50mg 2mg/kg 400mg
Q2W Q4W Q8W Q2W 或 Q4W
戈利木单抗
全人源化TNF单克隆抗体 聚乙二醇修饰的人源化TNFα 抗体Fab 段 IgG1型人源化IL一6受体单克隆抗体 人源性CTLA4胞外段与人免疫球蛋白 IgG1 Fc段的融合蛋白 人源化抗CD20 IgG1型抗体
a治疗RA有效，但是由于其需要每天注射给药，并且有文献
报道和TNFoL拮抗剂相比，其总体疗效不如TNFa拮抗剂， 并且其不良反应也更为常见，因此在RA临床治疗上该药的使
用有一定的局限性。
（四）抗CD20单克隆抗体：利妥昔单抗
利妥昔单抗(Rituximab，RTX；商品名为美罗华MabThera)， 是一种基因工程嵌合型抗CD20单克隆抗体，通过补体活化的
生物制剂：
生物制剂是针对特定致病性靶分子的拮抗物，以
期靶向性地阻断疾病的发生和发展；区别于传统的小
分子化合物药物，生物制剂是通过生物工程方法指导
的生物大分子。近十年来，生物制剂在以RA为代表
的风湿病中的应用取得了重大突破，在风湿病治疗进 展中具有里程碑的意义。
生物制剂的主要种类： 1.TNF-α 抑制剂：依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单 抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗 2.抗IL-6R单抗：妥珠单抗 3.IL-1R抑制剂：阿那白滞素
SUMMACTA研究：皮下注射妥珠单抗QW对比静脉 注射妥珠单抗联合传统DMARDs治疗中重度RA患者 安全性、有效性的随机、双盲、平行分组研究
参考文献：
研究设计
所有病人均为DMRAD治疗效果欠佳者 大约20%的病人为TNF拮抗剂治疗效果欠佳者
Burmester G et al. EULAR 2013 Poster SAT0105
拮抗剂可直接与TNF-α结合而产生抗炎效应，是在RA中应用
最早、最广泛的生物制剂。目前共有5种TNF-α抑制剂上市： 依那西普(Etanercept)、英夫利西单抗(intliximab)、阿达木单 抗(Adalimumab)、赛妥珠单抗（certolizumab pegol）和戈利 木单抗（golimumab）。
③ 参与自身免疫的重要免疫效应细胞，如Ｂ细胞。
（一）TNF-α抑制剂
TNF-α是RA中的主要炎性细胞因子，由激活的单核细胞、 巨噬细胞、T淋巴细胞所释放，TNF-α结合2个受体：TNF I型 受体和TNF II型受体。许多类型的细胞均有这些受体的表达， RA患者的滑液中有高浓度的TNF-α，往往伴骨侵蚀。TNF-α
结论：
1. 相比联合安慰剂，妥珠单抗皮下注射联合DMARDs在单
用DMARDs效果欠佳患者中显示出临床和影像学保护的
有效性。
2. 处注射部位反应外，无新发不良反应出现。
3. 妥珠单抗皮下注射为临床提供了另一种治疗选择。
Kivitz A et al,ACR 2012 Late Breaking Abstract L8
24周，随机，双盲研究 治疗： 赛妥珠单抗（400mg 皮下注射）Q4W, 或者安慰剂 主要终点指标：在24周ACR20缓解率
达到ACR20缓解标准 的患者比例：赛妥珠 单抗单抗组 45.5% VS 安慰剂组 9.3% （p<0.001）
REALISTIC
1063
至少一种 DMARDs治疗 欠佳（36.6% 使用过TNF抑 制剂）
12周，双盲 治疗：赛妥珠单抗（400mg 在0,2,4周， 以后200mg Q2W）或者安慰剂（Q2W） 联合现有治疗（每组按现有治疗方案 分为4亚组：使用MTX；使用TNF 抑制剂；病程<2年；④病程≥2年） 主要重点指标：在12周达到ACR20缓解 率
在12周达到ACR20缓 解标准的患者比例： 赛妥珠单抗组 51.5% VS 安慰剂组 25.9% （p<0.001），在12 周赛妥珠单抗组的各 亚组ACR20标准治 疗反应相似