第15章 神经和行为毒理学

五、细胞骨架与神经毒性
细胞骨架基本概念
▪ 是一种纤维状蛋白基质 ▪ 分类：微管、微丝、中间纤维 ▪ 主要功能：
1、细胞形状、结构的维持 2、物质运输 3、细胞运动 4、信息传递 5、细胞分裂 神经轴索毒物：如正己烷、二硫化碳等
神经和行为毒理学
第一节 概 述 第二节 神经系统对外源化学物的毒性反应 第三节 神经毒性作用机制 第四节 研究方法及评价
第一节 概 述
▪ 什么是神经毒理学? ▪ 什么是行为毒理学? ▪ 神经系统的解剖、生理特点
中枢神经系统与外周神经系统
神经胶质细胞种类和功能
▪ 星形胶质细胞：神经元支持、营养功能及其它 ▪ 少突胶质细胞：构成中枢神经纤维的髓鞘 ▪ 小胶质细胞：吞噬功能 ▪ 施旺氏细胞：构成外周神经纤维的髓鞘
• 可有蓄积作用 • 不同剂量下神经系统可有不同反应 • 常伴有行为的改变
临床常见的神经系统中毒类型
• 中毒性神经官能症
• 中毒性脑病
锰中毒
• 中毒性周围神经病
第三节 神经毒性作用机制
▪ 神经递质与神经毒性 ▪ 通道与神经毒性 ▪ 受体信号转导与神经毒性 ▪ 神经胶质细胞与神经毒性 ▪ 细胞骨架与神经毒性
第十五章 神经和行为毒理学
预防医学系 黄陈平
中毒案例
患者李某某，女，56岁，2007年5月9日因在通 风不良环境中吸入燃气热水器产生的CO中毒入院治 疗，入院时，深昏迷，时有抽搐，经抢救后苏醒，但 有神经精神方面异常表现，主要为记忆力下降、理解 力差,表情淡漠,沉默不语,并有震颤麻痹,四肢肌张力增 高。行脑CT 检查,结果显示为脑白质变性改变, 苍白 球密度减低，诊断为急性CO中毒迟发性脑病。
细胞信号传导异常与疾病
谷氨酸↑ 门冬氨酸↑
NMDA R
钙内流
激活钙 依赖的酶
癫痫等
兴奋性 神经毒
四、神经胶质细胞与神经毒性
神经胶质细胞种类和功能
▪ 星形胶质细胞：神经元支持、营养功能及其它 ▪ 少突胶质细胞：构成中枢神经纤维的髓鞘 ▪ 小胶质细胞：吞噬功能 ▪ 施旺氏细胞：构成外周神经纤维的髓鞘
二、通道与神经毒性
通道：是一种跨膜蛋白，允许适当大小的分子和带电 荷的离子顺梯度通过，又称为离子通道。
特性：选择性；门控性 类型：电压门控性；
配体门控性； 其它.
Classes of ion channel
Two distinct properties of ion channels: (1) ion selectivity - type of ions which can pass (2) gating - conditions which influence opening and closing
现有神经毒物分类
▪ 按理化性质、用途 1. 金属类：铅 2. 溶剂类：正己烷 3. 气体类：CO 4. 农药类：有机磷农药 5. 药物：氯胺酮 6. 天然毒素：河豚毒素
▪ 按毒作用靶器官 1. 神经细胞毒物 2. 神经髓鞘毒物 3. 神经轴索毒物 4. 神经递质毒物
神经毒性损害的4种类型
对神经系统毒作用的结果
▪ 神经元再生能力差
第二节 神经系统对外源化学物的毒性反应
▪ 神经毒物及分类 ▪ 对神经系统毒作用的结果 ▪ 神经毒性作用特点 ▪ 临床常见的神经系统中毒类型
神经毒物
神经毒物可泛指引起机体神经系统功能或结 构损伤的外源性的化学、物理或生物因子。
外源性的化学物引起的神经毒性是损伤机体 神经系统的主要因素。
常见的神经递质
▪ 乙酰胆碱 ▪ 去甲肾上腺素 ▪ 多巴胺 ▪ 5-羟色胺 ▪ γ- 氨基丁酸（GABA） ▪ 谷氨酸 ▪ 甘氨酸
神经递质传递各环节
干扰神经递质环节
▪ 干扰神经递质合成（氨） ▪ 影响囊泡中神经递质的储存或释放（利血平） ▪ 影响神经递质灭活或清除（有机磷农药） ▪ 干扰和阻断神经递质与受体作用（阿托品） ▪ 毒物本身直接与受体结合（毒蘑菇）
voltage-
ligand-gated
gated extracellular intracellular
stressactivated
+++
+++
out
--- closed ---
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
in
open
+
+
-
-
membrane potential molecule binds to channel
out
in
受体信号转导与神经毒性
毒物对信号转导环节的毒作用：
① 假信使 如铅可作为Ca2+的假信使
② 与受体结合后，改变受体构型而影响其与神经递质的结合 如氯胺酮是苯环己哌啶（PCP）的衍生物，是N-甲基-D-
门冬氨酸（NMDA）受体非竞争性拮抗剂，其作用于 NMDA受体门控的离子通道中PCP位点，减少NMDA受体 通道开放时间和频率。
外周神经元及其附属器
解剖、生理与毒理学有关的特点
▪ 损伤神经系统可影响其它脏器系统 如偏瘫 ▪ 中枢神经系统具有较高的耗氧量（2%体重，15%供血量，
20%耗氧量）
▪ 神经递质体系易成为神经毒物的靶作用部位 ▪ 神经系统自身的结构特点，如BBB、BNB、髓鞘等
（一般而言，BBB是良好屏障，但在发育早期较薄弱）
• 结构改变 （1）毒物非特异性损害，如CO中毒 （2）毒物特异性损害，如锰中毒
• 功能改变 如急性有机溶剂毒性导致麻醉作用 • 行为改变 如汞中毒、儿童铅中毒
神经毒性作用特点
• 在不同的神经发育阶段，神经毒性表现 可有所不同，一般神经毒性随年龄衰老 而增强
• 神经元受损后一般自身不能再生，故损 伤常常是永久性的
mechanical
通道与神经毒性
▪ 河豚毒素——能阻断Na+通道，破坏动作电 位的生成。
▪ 拟除虫菊酯类杀虫剂——引起神经元电压门 控Na+通道关闭延迟，神经元反复持续去极 化造成神经系统过度兴奋。
▪ 局部麻醉药普鲁卡因和可卡因——对Na+通 道和K+通道均有阻断作用。
三、受体信号转导与神经毒性
一、神经递质与神经毒性
▪ 神经递质应符合以下条件：
①在突触前神经元内具有递质的前体物质和合成酶系； ②递质贮存于突触小泡以防止被胞浆内其它酶系所破
坏，当兴奋冲动抵达神经末梢时，小泡内递质能释 放入突触间隙； ③递质通过突触间隙作用于突触后膜的特殊受体，发 挥其生理作用； ④存在使这一递质失活的酶或其他环节（摄取回收）； ⑤用递质拟似剂或受体阻断剂能加强或阻断这一递质 的突触传递作用。