第15章 神经和行为毒理学
《神经毒理学方法》课件
目录
神经毒理学概述神经毒理学研究方法神经毒理学实验设计神经毒理学研究的应用神经毒理学研究面临的挑战与展望
01
CHAPTER
神经系统的影响，有助于预防和治疗神经系统疾病。
保障人类健康
研究有毒物质对野生动物神经系统的影响，有助于保护生态平衡和生物多样性。
研究职业暴露于有害物质对神经系统的影响，如工业生产中的化学物质、重金属和辐射等。
总结词
许多职业暴露于有害物质，如化工原料、油漆涂料、重金属和辐射等，都可能对神经系统产生毒性作用。这些有害物质可能引起神经元的损伤、神经递质的失衡和炎症反应等问题，导致职业性神经疾病的发生。因此，对于职业暴露于有害物质的人员，需要采取有效的防护措施，以减少对神经系统的损害。
数据分析
运用统计学方法对数据进行处理和分析，评估受试物质对神经系统的影响。
04
CHAPTER
神经毒理学研究的应用
总结词
研究药物对神经系统的作用，包括药物的疗效、副作用以及药物依赖性的形成。
详细描述
药物对神经系统的作用是复杂的，不同的药物对神经系统的作用机制和效果也不同。一些药物如抗精神病药、抗抑郁药和镇静剂等，可能会影响神经递质的平衡，导致一系列的神经系统症状，如焦虑、抑郁、失眠和运动障碍等。此外，长期使用某些药物还可能引起药物依赖性，对神经系统造成长期的损害。
VS
利用抗体标记特定的神经元或蛋白质，通过显微镜观察其在组织中的分布和表达情况。
免疫印迹技术
利用抗体检测蛋白质的表达和修饰情况，了解神经毒物对蛋白质的调控作用。
免疫组织化学技术
通过观察动物行为的变化，评估神经毒物对神经系统功能的影响，包括学习、记忆、运动和感觉等方面的测试。
《毒理学基础》讲义
一 从接触部位进入血液循环 （一）毒物的吸收 （二）毒物进入体循环前的清除
二 从血液循环进入靶部位 （一）促进毒物分布到靶部位的机制 1 毛细血管内皮的多孔性 2 专一化的膜转运 3 细胞器内的积蓄 4 可逆性细《胞毒理内学基结础》合讲义
第一节 毒物的ADME过程与靶器官
1 终毒物：指直接与内源靶分子反应或引起 机体生物学微环境的改变、导致机体结构和功 能紊乱并表现毒物毒性的物质。
2 终毒物的分类（4类）
亲电子剂 自由基 亲核物 活性氧化还原反应物
《毒理学基础》讲义
第一节 毒物的ADME过程与靶器官
三 增毒与解毒 （二） 解毒作用 1 解毒：消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程 2 分类
《毒理学基础》讲义
第十三章 免疫毒理学
▪ 二、免疫应答过程及其病理反应 ▪ 1.免疫应答3阶段：
a 启动阶段 b诱导阶段 c效应阶段 ▪ 2.免疫应答的病理反应： a超敏反应 b自身免疫反应
《毒理学基础》讲义
第二节 免疫毒性作用及其机制
▪ 免疫毒性作用的试验方法与评价
▪ 对血小板功能的影响 ▪ 对凝血功能的影响
a凝血蛋白合成减少 b凝血因子清除增加 c弥漫性血管内凝血
《毒理学基础》讲义
第五节 血液毒理学研究方法
▪ 动物模型与血液检测 ▪ 体外骨髓实验及应用
《毒理学基础》讲义
第十三章 免疫毒理学
第一节 免疫生物学基础概述
▪ 一、免疫系统的组成及其功能 1.组成： a 免疫器官及组织 :中枢及周围 b免疫细胞 c 免疫分子 2.功能：免疫防御、免疫自稳、免疫监视
▪ 检测方案 ▪ 检测方法 ▪ 评价
《毒理学基础》讲义
神经与行为毒理学PPT共58页
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41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
文 家 。汉 族 ，东 晋 浔阳 柴桑 人 （今 江西 九江 ） 。曾 做过 几 年小 官， 后辞 官 回家 ，从 此 隐居 ，田 园生 活 是陶 渊明 诗 的主 要题 材， 相 关作 品有 《饮 酒 》 、 《 归 园 田 居 》 、 《 桃花 源 记 》 、 《 五 柳先 生 传 》 、 《 归 去来 兮 辞 》 等 。
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
神经与行为毒理学
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露
凝
无
游氛，来自天高风
景
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。
7、翩翩新 来燕，双双入我庐 ，先巢故尚在，相 将还旧居。
8
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吁
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我
若
浮
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。
9、 陶渊 明（ 约 365年 —427年 ），字 元亮， （又 一说名 潜，字 渊明 ）号五 柳先生 ，私 谥“靖 节”， 东晋 末期南 朝宋初 期诗 人、文 学家、 辞赋 家、散
神经和神经行为毒理学
（2）慢性中毒性脑病：神经毒物慢性重度暴露引起的
• 震颤麻痹综合症（锰、二硫化碳等）
• 中毒性精神分裂症（四乙铅、二硫化碳、汽油等）
• 中毒性痴呆（铅、汞、铊、锰等）
1956年，水俣湾附近发现了一种奇怪的病（51人）。这种 病症最初出现在猫身上（1950年），被称为“猫舞蹈症”。 病猫步态不稳，抽搐、麻痹，甚至跳海死去，被称为“自 杀猫”。随后不久（1953年），此地也发现了患这种病症 的人。患者由于脑中枢神经和末梢神经被侵害，轻者口齿 不清、步履蹒跚、面部痴呆、手足麻痹、感觉障碍、视觉 丧失、震颤、手足变形，重者神经失常，或酣睡，或兴奋， 身体弯弓高叫，直至死亡。当时这种病由于病因不明而被 叫“怪病”。 这个镇有4万居民，几年中先后有1万人不同 程度的患有此种病状。此后也确认了先天性水俣病。
第一节神经系统的解剖、生理特 点与毒作用的关系
1.神经系统的细胞组成及功能： 神经细胞（神经元）：具有接受刺激和迅 速传导神经冲动的能力。 神经胶质细胞：对神经元起支持、保护、 分隔、营养等作用。
神经元和髓鞘
神经胶质细胞
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Astrocytes - star-shaped cells that help support the nutritional, immunological, and structural requirements of neurons. Oligodendrocytes - cells responsible for making the "insulation" of neurons called myelin, a substance critical to the effective transmission of nerve impulses. Microglia - cells that are activated by injury, infection, or degeneration to produce inflammation, remove dead tissue, and help fight infections.
神经毒理
安徽理工大学医学院
第一节
概
述
• 神经系统是机体情感、思维、运动、神经内分 泌功能、免疫及循环功能调节的中心。 • 中枢神经系统接受来自周围神经系统、内分泌 系统和免疫系统的信息，整合相关信息并且调 节这些输入信息， • 周围神经 传递中枢神经系统和机体其他部分 之间的感觉和运动。
汞中毒
•
一、急性汞中毒
主要由口服升汞等汞化合物引起。患者在服后数分钟 到数十分钟即引起急性腐蚀性口腔炎和胃肠炎。患者诉口 腔和咽喉灼痛，并有恶心、呕吐、腹痛，继有腹泻。呕吐 物和粪便常有血性粘液和脱落的坏死组织。患者常可伴有 周围循环衰竭和胃肠道穿孔。在3～4天后（严重的可在 24小时内）可发生急性肾功能衰竭。同时可有肝脏损害。 吸入高浓度汞蒸气可引起发热、化学性气管支气管炎 和肺炎，出现呼吸衰竭，亦可发生急性肾功能衰竭。 皮肤接触汞及其化合物可引起接触性皮炎，具有变态 反应性质。皮疹为红斑丘疹，可融合成片或形成水疱，愈 后遗有色素沉着。
四、神经胶质细胞与神经毒性
• 外周神经系统的胶质细胞：卫星细胞，施 旺氏细胞 • 中枢神经系统胶质细胞：星形胶质细胞， 少突胶质细胞，小胶质细胞和室管膜细胞 • 功能： • 星形胶质细胞防御和促进作用 • 缺血 星形角质细胞通过谷氨酸重摄取或谷 氨酰胺合成酶催化作用将谷氨酸代谢为谷 氨酰胺调节细胞外谷氨酸水平
• 星形胶质细胞直接引起中枢神经系统损伤 • 星形胶质细胞肿胀引起递质释放 • 星形胶质细胞在许多退行性神经疾病发生 中发挥作用 • 亨廷顿舞蹈病 • 星形胶质细胞参与中枢神经系统免疫反应
五、细胞骨架与神经毒性
• 作用 • 维持细胞形态，保持细胞内部的有序性， 参与细胞分裂、分化，物质能量转换、信 息传递、细胞分裂、分化等密切相关 • 主要有：中间丝、微管、微丝 • 毒性物质： • 细胞骨架 长春新碱，秋水仙碱 • 神经丝 正己烷 二硫化碳、丙烯酰胺
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第四节 神经与行为毒理学 的研究方法与评价
不一。 7.化学物质的联合作用。
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第二节 神经毒作用机制
一、神经递质与神经毒性
1. 神经递质代谢紊乱。锰中毒使DA和5-HT 含量减少；锰也是一种拟胆碱样物质，可 影响胆碱酯酶（ChE）合成，使ACh蓄积， 以至出现震颤麻痹。
2. 毒物妨碍了囊泡神经递质的正常活动。黑 寡妇毒素（latrotoxin）可引起囊泡内神经 递质暴发性非特异释放，使神经末梢受损。 另一方面，酒精可阻碍儿茶酚胺类递质的 释放、吸收和代谢，并刺激GABA活性，这 可能与酒精直接刺激GABA受体有关。
㈠ 按理化性质、用途分类 1.金属类 2.溶剂类 3.气体类 一氧化碳、氰化氢、硫化氢、二硫化碳。 4.农药类 有机磷类、拟除虫菊酯、有机氯（DDT）。 5.药物 鸦片、可卡因、巴比妥、阿霉素、长春新碱。 6.天然毒素 蛇毒、蝎毒、蓖麻子蛋白。 ㈡ 按毒作用靶器官分类 1.神经细胞毒物 汞和汞化物、锰、铝、氰化物、铅。 2.神经髓鞘毒物 六氯酚、三甲基锡、铅、碲。 3.神经轴索毒物 正己烷、二硫化碳、除虫菊酯。 4.神经递质毒物 尼古丁、有机磷化合物、氨基甲酸酯类
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第一节 概述
神经毒理学（neurotoxicology）是研究外源化学物对神 经系统的结构和功能产生损害作用的一门学科。它主要应 用神经解剖、神经病理、神经生理、神经生化、神经药理 和分子生物学等学科的理论和技术，研究神经毒物在体内 代谢、毒效应的类型、特征、主要临床表现及其生化和分 子机制，为中毒防治提供科学依据。
毒理学基础学习知识名词解释和简答题
毒理学基础学习知识名词解释和简答题名词解释绪论1、毒理学（toxicology）：毒理学的传统定义是研究外源化学物对⽣物体损害作⽤的学科。
2、现代毒理学：它已发展为所有外源因素对⽣物系统的损害作⽤，⽣物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
2 3、替代法（alternatives）：⼜称“3R”法，即优化试验⽅法和技术，减少受试动物数量痛苦，取代整体动物实验的⽅法。
⼀．毒理学基本概念1、易感⽣物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的⽣物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产⽣反应能⼒的指标。
2、外源化学物（xenobiotic）：是在⼈类⽣活的外界环境中存在可能与机体接触并进⼊机体在体内呈现⼀定⽣物学作⽤的化学物质，⼜称为“外源⽣物活性物质”。
3、⽣物学标志（biomarker）：是指外源化学物通过⽣物学屏障进⼊组织或体液后，对该外源化合物或其⽣物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志、易感性标志。
4、暴露⽣物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
5、效应⽣物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的⽣化、⽣理、⾏为或其他改变的指标，包括反映早期的⽣物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提⽰与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
6、阈值（threshold）：为⼀种物质使机体开始发⽣效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发⽣，⽽达到阈值时效应将发⽣。
7、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表⽰。
8、⽣物有效剂量（biologically effictive dose）/ 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作⽤部位的部分。
神经毒理——精选推荐
神经系统和行为毒理学一、概述神经系统是机体情感、思维、运动、神经内分泌功能、免疫功能及循环功能调节的中心。
中枢神经系统是接受来自周围神经系统、内分泌系统和免疫系统的信息，然后整合这些信息并且调节这些输入信息的系统。
神经系统在全身生理调控方面发挥着主要作用，实际上所有生理功能均受神经系统影响或控制。
其它系统(如循环和生殖系统)可为神经系统提供信息，后者反过来再控制前者的功能活动。
神经系统还能整合不同器官系统的各种功能。
因此，神经功能障碍所造成的危害远远超出了神经系统本身，而其它系统功能失调反过来也会改变神经系统的功能。
神经系统有其自身的结构特点。
除了神经元以外，中枢神经系统包含血—脑屏障 (blood-brain barrier，BBB)，而外周神经系统存在血—神经屏障 (blood-nerve barrier，BNB)系统，这些结构在神经组织代谢调控方面具有重要作用。
神经细胞骨架结构 (包括神经细胞中的微管和神经丝)不再简单地被看作为支持细胞结构的细胞器。
这些结构对维持神经细胞的功能和生存至关重要。
许多神经毒物如重金属和有机溶剂都可破坏这些结构，引起神经系统各种退行性和功能性变化。
过去人们一直认为胶质细胞的功能是支持作用，其中星形细胞起连接支撑和损伤后的疤痕形成的作用，而少突细胞在中枢神经系统参与轴突髓鞘的形成。
目前认为，神经星形胶质细胞与神经代谢、修复和神经元损伤密切相关。
人类最早认识可引起机体神经系统损伤的神经毒物，主要是动植物中的天然毒素，如箭毒、蛇毒。
到公元前370年古希腊时代，希波克拉底医生开始认识到昏迷、惊厥和严重腹绞痛与接触高浓度铅有关。
大量食入鹰嘴豆可产生一种中枢运动系统疾病——山黧豆中毒（lathyrism），这种疾病最初特征表现为痉挛性步态和深肌腱反射亢进，进一步出现巴彬斯基反射症状，最终下肢功能丧失。
十九世纪工业革命以后，随着工业的发展，环境化学物引起的神经系统损伤的事件也越来越多。
第15章 神经和行为毒理学
气体类
▪ 一氧化碳、氢化氰、硫化氢、二硫化碳、燃 烧产物、汽车尾气、氨、氮氧化物。
农药类
▪ 有机磷类、拟除虫菊酯、有机氯（开蓬、 DDT）。
药物及天然毒素
▪ 鸦片、可卡因、巴比妥、地西洋、阿霉素、 长春新碱、链霉素、奎宁。
▪ 蛇毒、蝎毒、蓖麻子蛋白。
按毒作用靶器官分类
1. 神经细胞毒物：汞和汞化合物、锰、铝、谷氨酸、 氰化物、铅、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶 （MPTP）。
2. 神经髓鞘毒物：六氯酚、三甲基锡、铅、锑。 3. 神经轴索毒物：正己烷、二硫化碳、taxol、长春
新碱、丙烯酰胺、氯丙烯、除虫菊酯。 4. 神经递质毒物：尼古丁、有机磷化合物、氨基甲
酸酯类杀虫剂、可卡因、兴奋性氨基酸、苯丙胺。
铅对神经发育的毒性
▪目前对众多的金属元素对脑发育及其功能影 响进行“排座次”，第一位是铅，以后依次 为碘、汞、钴、铁、铜等。 ▪美国CDC报告：铅是美国儿童身体健康的头 号环境有害因素。
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ligand-gated
gated extracellular intracellular
stressactivated
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membrane potential molecule binds to channel
神经行为毒理学概述
神经行为毒理学概述
肖俊;石清明
【期刊名称】《中国社区医师（医学专业）》
【年(卷),期】2011(013)010
【摘要】@@ 神经行为毒理学的概念rn神经行为毒理学是研究环境中有害因素对正在发育的、成熟的和老化的神经系统产生不良影响的一门学科.人类的中枢神经系统对外界危害因素极为敏感,当受到外来化学物的刺激以后,往往是在各脏器系统出现明显病理损害之前,其功能性的改变就已显现;此种功能性改变反过来也反映了神经系统的内在损害.
【总页数】1页(P127)
【作者】肖俊;石清明
【作者单位】741020,甘肃天水市第四人民医院;610021,四川成都军区疾病预防控制中心
【正文语种】中文
【相关文献】
1.神经行为毒理学概述 [J], 肖俊;石清明
2.接触评估模型在神经行为毒理学现场研究中的应用 [J], 杨红光
3.两种神经行为毒理学方法在甲基汞毒性测定中的比较 [J], 刘苹;李健;吴锡南;纳冬荃
4.我国神经行为毒理学研究概况与进展 [J], 陈自强;汪根盛;梁友信
5.神经行为毒理学的现状与未来──研究进展 [J], 梁友信;郑玉新
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神经行为毒理学概述
神经行为毒理学概述神经行为毒理学的概念神经行为毒理学是研究环境中有害因素对正在发育的、成熟的和老化的神经系统产生不良影响的一门学科。
人类的中枢神经系统对外界危害因素极为敏感，当受到外来化学物的刺激以后，往往是在各脏器系统出现明显病理损害之前，其功能性的改变就已显现；此种功能性改变反过来也反映了神经系统的内在损害。
因此，目前认为，利用神经行为毒理学的方法研究外来化学物对机体的损害作用，检测中枢神经系统亚临床改变，并以此为指征确定外来化合物的阈剂量，可以为制定卫生限量标准提供较为灵敏的、早期的、严格的检测手段和试验依据。
神经行为毒理学主要应用心理学、行为科学和神经生理方法，如经典的条件反射、程序式行为操作反射等，研究毒物對实验动物的认识、识别、记忆、学习能力和行为表现等的影响，探索早期可逆性有害效应，为制订卫生标准提供科学依据。
也常应用世界卫生组织的神经行为核心试验成套组合方法对职业性接触有害物质人群进行健康监护，提供早期有害效应的信息。
行为毒理学的方法行为毒理学试验方法可以分为一般行为毒理学和行为致畸学两大类。
一般行为毒理学主要包括：①一般行为；②学习能力；③感觉功能；④活动能力；⑤药理学反应性；⑥神经运动能力等6个方面。
人和动物的行为致畸学主要包括生长、发育过程中，尤其是胚胎发育期间接触某些化学物质所引起的行为和发育异常。
化学物质行为毒性研究问题的提出：第二次世界大战之前，评价一种化学物质是否具有毒性是以半数致死量（LD50）为指标，这是人类对化学物质安全性毒理学评价的最初阶段；自第二次世界大战到本世纪六十年代末期，人们开始将亚急性和慢性毒理学试验用于评价化学物质的毒性；五十年代末期，震惊世界的“反应停”（thalidomide）事件，对毒理学发展起到一个巨大的推动作用，使人们认识到对化学物质安全性评价仅用急性、亚急性、慢性毒理学试验是不够全面的，还需要做相应的致畸试验［1］。
我国自1984年试行“食品安全毒理学评价程度”以来，使食品安全性评价工作逐步纳入法律监督的轨道上来。
神经系统和行为毒理学
溴乙啶
碲 六氯酚
人类资料不足
后肢麻痹 易怒、意识模糊
髓鞘水肿、大脑白质细 胞间质水肿 脱髓鞘性神经元病变
大脑水肿、中枢和外周 神经髓鞘水肿
冠心宁
三乙锡
外周神经病变 手足肌肉无力
脱髓鞘性神经元病变
头痛、畏光、呕吐、 髓鞘水肿 截瘫
4.与神经传导有关的毒性作用
毒物对神经系统的作用并不引起结 构变化，而是表现为精神行为异常。 机制：通过改变神经递质的质及量、递 质合成酶或影响神经递质重摄取而产生。 尼古丁与胆碱能受体结合产生毒性作 用→心跳加快、血压↑、皮肤血管收缩。 谷氨酸与受体结合导致神经元细胞的 肿胀甚至死亡。
3. 神经突触（synapses）
图7－3 突触结构示意图
4. 受体和神经信号传导
(receptor and neurotransmission) • 突触后膜上的受体是一种膜蛋白，它能与 相应的神经递质的结合而使突触后膜产生兴 奋或抑制; • 突触的兴奋或抑制, 不仅取决于神经递质 的种类，更重要的还取决于受体的类型; 例如：乙酰胆碱受体就有N型（兴奋型） 和M型（多数为兴奋型，少数为抑制型）； 去甲肾上腺素受体亦有和两类； －氨基丁酸是脑内一种抑制性神经递质。
物质对神经行为功能影响的学科。
（五）生化方法
1. 脑组织或体外培养脑片组织 中某些酶活性检测,如NOS、ATPase、 PKC等。 2. 某些神经递质含量或重要信 使分子含量测定 如脑组织中 Ach 、 Ca++ 、 DA 、 5HT、NO，单细胞游离钙等。
（五）生化方法（续）
3、脑片或突触体对某些递质的去极 化释放，如谷氨酸的释放 4、递质代谢的检测 递质合成、包装储存等 递质代谢酶活性，如胆碱酯酶、 MAO等 递质重摄取
毒理学各章节总结(公卫人)
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毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。
2、卫生毒理学：是与公共卫生工作有直接联系的各个毒理学分支，包括环境毒理学、工业毒理学、食品毒理学、农药毒理学、放射毒理学等的基础和总称。
卫生毒理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的一个分支学科。
任何一种化学物质在一定条件下都可能是对机体有害的，卫生毒理学的目的就在于研究外源化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明剂量-效应(反应)关系，为制订卫生标准及防治措施提供理论依据。
3、外源化学物：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
外来化合物并非人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，而且也不是维持机体正常生理功能和生命所必需的物质，但它们可由外界环境通过一定的环节和途径与机体接触并进入机体，在机体内呈现一定的生物学作用。
4、替代法（alternatives）又称“3R”法：1）优化（refinement）试验方法和技术，2）减少（reduction）受试动物的数量和痛苦，3）取代（replacement）整体动物试验的方法。
5、目前常用的化学物质有：6~7万种。
6、体外试验方法常用：A.游离器官 B.原代培养细胞 C.细胞器 D.CHO，V79第二章毒理学基本概念1、毒物（poison）：在一定条件下，在较低剂量下进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为毒物。
食品中化学物质的神经和神经行为毒理学
食品中化学物质的神经和神经行为毒理学第十一章食品中化学物质的神经和神经行为毒理学近二十年来，随着分子生物学、免疫学、神经科学等学科的不断发展，以及许多先进技术手段的不断产生及其应用，尤其是对神经系统及各种神经活性物质、受体等的研究，促进了人们对神经科学及大脑的认识，也促进了毒理学一个新的分支——神经和神经行为毒理学的发展，使神经及行为毒理学的方法不仅应用在药理学、药物依赖性、药物毒性的评价中，而且也成为化学物质安全性评价中不可缺少的组成部分。
今天，神经与行为毒理学，不仅在理论和方法学上有所创新和发展，而且在实际中被越来越多的学科所应用。
第一节神经毒理学神经毒性是指由于接触物理、化学或生物因素而引起神经系统的结构或功能改变，从毒理学角度来讲，是指对正常的神经系统结构和功能带来的损害性改变。
神经毒理学(Neurotoxicology)是毒理学的一门分支学科，与神经科学有着密切的联系。
神经毒理学不仅研究接触毒物导致的神经系统疾病，而且已成为神经生物学研究领域的热点。
神经毒理学主要研究环境中存在的毒物对人的神经系统毒性效应，包括神经毒物的代谢、毒物的损伤效应及特性，并研究生化及分子生物学机理，以及神经细胞学及分子生物学机理。
神经毒理学的特点：①是研究低剂量慢性神经毒性的方法；②敏感；③能定量；④可早期检出亚临床表现，获得早期预防及治疗的机会，可防止不可逆的神经损伤；⑤是监护职业人群健康的重要措施的补充。
一、神经毒性的损伤类型及机理（一）血-脑及血-神经屏障与神经毒性损伤血脑屏障系基于脑的微血管周围的特异的内皮细胞及胶质细胞的相互作用。
神经系统内皮细胞的特点为相互联结很紧密，外源性分子必须能通过内皮细胞的细胞膜，而不是通过内皮细胞之间的间隙。
因此某些毒物分子是否能进入脑组织，取决于其脂溶性及能否通过内皮细胞的浆膜。
而脑室周围的器官由于不具备紧密连结的特异的内皮细胞，因此血脑屏障功能薄弱。
血液与脑、脊髓及周围神经之间均由连续紧密的特异细胞被盖，在脑及脊髓由脑膜及脊髓膜在表面被盖，而周围神经则在每根神经纤维均由神经周围细胞包围。
神经系统和行为毒理学79页PPT
▪
26、要使整个人生都过得舒适、愉快，这是不可能的，因为人类必须具备一种能应付逆境的态度。——卢梭
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27、只有把抱怨环境的心情，化为上进的力量，才是成功的保证。——罗曼·罗兰
神经系统和行为毒理学
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6、黄金时代是在我们的前面，而不在 我们的 后面。
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7、心急吃不了热汤圆。
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8、你可以很有个性，但某些时候请收 敛。
•
9、只为成功找方法，不为失败找借口 (蹩脚 的工人 总是说 工具不 好)。
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10、只要下定决心克服恐惧，便几乎 能克服 任何恐 惧。因 为，请 记住， 除了在 脑海中 ，恐惧 无处藏 身。-- 戴尔． 卡耐基 。
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28、知之者不如好之者，好之者不如乐之者。——孔子
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29、勇猛、大胆和坚定的决心能够抵得上武器的精良。——达·芬奇
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30、意志是一个强壮的盲人，倚靠在明眼的跛子肩上。——叔本华
谢谢！
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通道与神经毒性
▪ 河豚毒素——能阻断Na+通道，破坏动作电 位的生成。
▪ 拟除虫菊酯类杀虫剂——引起神经元电压门 控Na+通道关闭延迟，神经元反复持续去极 化造成神经系统过度兴奋。
▪ 局部麻醉药普鲁卡因和可卡因——对Na+通 道和K+通道均有阻断作用。
三、受体信号转导与神经毒性
外周神经元及其附属器
解剖、生理与毒理学有关的特点
▪ 损伤神经系统可影响其它脏器系统 如偏瘫 ▪ 中枢神经系统具有较高的耗氧量（2%体重，15%供血量，
20%耗氧量）
▪ 神经递质体系易成为神经毒物的靶作用部位 ▪ 神经系统自身的结构特点，如BBB、BNB、髓鞘等
（一般而言，BBB是良好屏障，但在发育早期较薄弱）
细胞信号传导异常与疾病
谷氨酸↑ 门冬氨酸↑
NMDA R
钙内流
激活钙 依赖的酶
癫痫等
兴奋性 神经毒
四、神经胶质细胞与神经毒性
神经胶质细胞种类和功能
▪ 星形胶质细胞：神经元支持、营养功能及其它 ▪ 少突胶质细胞：构成中枢神经纤维的髓鞘 ▪ 小胶质细胞：吞噬功能 ▪ 施旺氏细胞：构成外周神经纤维的髓鞘
神经和行为毒理学
第一节 概 述 第二节 神经系统对外源化学物的毒性反应 第三节 神经毒性作用机制 第四节 研究方法及评价
第一节 概 述
▪ 什么是神经毒理学? ▪ 什么是行为毒理学? ▪ 神经系统的解剖、生理特点
中枢神经系统与外周神经系统
神经胶质细胞种类和功能
▪ 星形胶质细胞：神经元支持、营养功能及其它 ▪ 少突胶质细胞：构成中枢神经纤维的髓鞘 ▪ 小胶质细胞：吞噬功能 ▪ 施旺氏细胞：构成外周神经纤维的髓鞘
• 可有蓄积作用 • 不同剂量下神经系统可有不同反应 • 常伴有行为的改变
临床常见的神经系统中毒类型
• 中毒性神经官能症
• 中毒性脑病
锰中毒
• 中毒性周围神经病
第三节 神经毒性作用机制
▪ 神经递质与神经毒性 ▪ 胞骨架与神经毒性
voltage-
ligand-gated
gated extracellular intracellular
stressactivated
+++
+++
out
--- closed ---
in
open
+
+
-
-
membrane potential molecule binds to channel
out
in
▪ 神经元再生能力差
第二节 神经系统对外源化学物的毒性反应
▪ 神经毒物及分类 ▪ 对神经系统毒作用的结果 ▪ 神经毒性作用特点 ▪ 临床常见的神经系统中毒类型
神经毒物
神经毒物可泛指引起机体神经系统功能或结 构损伤的外源性的化学、物理或生物因子。
外源性的化学物引起的神经毒性是损伤机体 神经系统的主要因素。
一、神经递质与神经毒性
▪ 神经递质应符合以下条件：
①在突触前神经元内具有递质的前体物质和合成酶系； ②递质贮存于突触小泡以防止被胞浆内其它酶系所破
坏，当兴奋冲动抵达神经末梢时，小泡内递质能释 放入突触间隙； ③递质通过突触间隙作用于突触后膜的特殊受体，发 挥其生理作用； ④存在使这一递质失活的酶或其他环节（摄取回收）； ⑤用递质拟似剂或受体阻断剂能加强或阻断这一递质 的突触传递作用。
第十五章 神经和行为毒理学
预防医学系 黄陈平
中毒案例
患者李某某，女，56岁，2007年5月9日因在通 风不良环境中吸入燃气热水器产生的CO中毒入院治 疗，入院时，深昏迷，时有抽搐，经抢救后苏醒，但 有神经精神方面异常表现，主要为记忆力下降、理解 力差,表情淡漠,沉默不语,并有震颤麻痹,四肢肌张力增 高。行脑CT 检查,结果显示为脑白质变性改变, 苍白 球密度减低，诊断为急性CO中毒迟发性脑病。
五、细胞骨架与神经毒性
细胞骨架基本概念
▪ 是一种纤维状蛋白基质 ▪ 分类：微管、微丝、中间纤维 ▪ 主要功能：
1、细胞形状、结构的维持 2、物质运输 3、细胞运动 4、信息传递 5、细胞分裂 神经轴索毒物：如正己烷、二硫化碳等
受体信号转导与神经毒性
毒物对信号转导环节的毒作用：
① 假信使 如铅可作为Ca2+的假信使
② 与受体结合后，改变受体构型而影响其与神经递质的结合 如氯胺酮是苯环己哌啶（PCP）的衍生物，是N-甲基-D-
门冬氨酸（NMDA）受体非竞争性拮抗剂，其作用于 NMDA受体门控的离子通道中PCP位点，减少NMDA受体 通道开放时间和频率。
现有神经毒物分类
▪ 按理化性质、用途 1. 金属类：铅 2. 溶剂类：正己烷 3. 气体类：CO 4. 农药类：有机磷农药 5. 药物：氯胺酮 6. 天然毒素：河豚毒素
▪ 按毒作用靶器官 1. 神经细胞毒物 2. 神经髓鞘毒物 3. 神经轴索毒物 4. 神经递质毒物
神经毒性损害的4种类型
对神经系统毒作用的结果
常见的神经递质
▪ 乙酰胆碱 ▪ 去甲肾上腺素 ▪ 多巴胺 ▪ 5-羟色胺 ▪ γ- 氨基丁酸（GABA） ▪ 谷氨酸 ▪ 甘氨酸
神经递质传递各环节
干扰神经递质环节
▪ 干扰神经递质合成（氨） ▪ 影响囊泡中神经递质的储存或释放（利血平） ▪ 影响神经递质灭活或清除（有机磷农药） ▪ 干扰和阻断神经递质与受体作用（阿托品） ▪ 毒物本身直接与受体结合（毒蘑菇）
• 结构改变 （1）毒物非特异性损害，如CO中毒 （2）毒物特异性损害，如锰中毒
• 功能改变 如急性有机溶剂毒性导致麻醉作用 • 行为改变 如汞中毒、儿童铅中毒
神经毒性作用特点
• 在不同的神经发育阶段，神经毒性表现 可有所不同，一般神经毒性随年龄衰老 而增强
• 神经元受损后一般自身不能再生，故损 伤常常是永久性的
二、通道与神经毒性
通道：是一种跨膜蛋白，允许适当大小的分子和带电 荷的离子顺梯度通过，又称为离子通道。
特性：选择性；门控性 类型：电压门控性；
配体门控性； 其它.
Classes of ion channel
Two distinct properties of ion channels: (1) ion selectivity - type of ions which can pass (2) gating - conditions which influence opening and closing