食欲素受体拮抗剂用于失眠的研究

食欲素受体拮抗剂用于失眠的研究

治疗失眠的药物研究及失眠的治疗方法近年来取得了很大的进展。失眠的药物治疗主要为非苯二氮卓类（如唑吡坦，佐匹克隆、扎来普隆等），但该类药物仍有严重副作用成瘾性。需要进一步开发新的失眠药物。食欲素受体拮抗剂是一全新用于失眠治疗的作用机制，通过暂时阻断食欲素的功能，可以增加REM和NREM的维持时间，不同于GABA-A受体调节剂只减少REM维持时间，更接近生理睡眠。

标签：食欲素受体拮抗剂；失眠

失眠症是难以入睡和睡眠维持困难为特征的一种常见的睡眠障碍，是睡眠质量和数量达不到正常需求的一种主观体验。近年来，失眠的发病率呈上升趋势，成年人中的发病率为10%～15%，而在老年人中的发病率更是高达30%～60%。目前大多数的催眠药物主要是作用于γ-氨基丁酸（GABA）受体通道偶连体，但该类药物易产生耐受，依赖和宿醉、失眠反跳等严重不良反应[1]。作用于GABA 受体的失眠药物经过巴比妥类、苯二氮卓类、非苯二氮卓类药物（如唑吡坦，佐匹克隆、扎来普隆等）的发展，非苯二氮卓类药物在副作用方面有很大程度的改善，但其成瘾性的副作用仍然存在。近期虽然有新机制如褪黑素受体激动剂（雷美替安）、H1受体拮抗剂（低剂量的多塞平（SilenorTM））用于治疗失眠症，两者均未被FDA列入管制药物，无潜在成瘾性[2]。但仍然需要进一步开发新的用于失眠的新机制。本文拟主要介绍一种全新的失眠治疗新机制——食欲素受体拮抗剂。

1食欲素受体拮抗剂概况

Orexin receptor antagonist（食欲素受体拮抗剂）是一全新用于失眠治疗的作用机制，Orexin （食欲素，OX）分为OX1和OX2，是一种由下丘脑外侧区合成和分泌的具有促进摄食作用的小分子神经多肽，具有多种神经调节功能，影响机体摄食行为，参与睡眠--觉醒周期的调节、血糖代谢、疼痛感知、心血管及自主神经系统的调节。脑内高水平的食欲素能维持觉醒功能，嗜睡病患者脑脊液中的食欲素水平明显降低。食欲素受体拮抗剂通过暂时阻断食欲素的功能，可以增加REM和NREM的维持时间，不同于GABA-A受体调节剂只减少REM维持时间，更接近生理睡眠[3]。动物实验显示选择性的OX2受体拮抗剂或非选择性（双重）的OX1/OX2受体拮抗剂可以促进动物睡眠[2]。

2研发阶段的食欲素受体拮抗剂

迄今为止，全球共有多个食欲素受体拮抗剂用于治疗失眠，处于临床前或临床阶段，其中处于临床阶段的有Suvorexant、GSK 649868和MK-6096。这些化合物在体内体外都呈现较好的治疗失眠的活性。

2.1 Suvorexant Suvorexant是一小分子口服双重OX1/OX2受体拮抗剂[1]，由

Merck公司开发，目前III期临床已完成。动物实验显示，Suvorexant在啮齿动物，狗和猕猴中，Suvorexant可以降低觉醒时间活性，并能增加REM持续时间慢波睡眠活性。

Suvorexant的两项三期临床达试验终点，同安慰剂相比，该药物改善睡眠疗效显著，同时可以延长总的睡眠时间，缩短入睡时间[2，4]。其中在一项III期临床中，年龄在18～64岁的患者服用40 mg的suvorexant，年龄在>65岁的患者则服用30 mg的药物，另外一个试验则是在年轻群体展开服用20 mg的药物，≥65岁的老人则服用15 mg的药物，研究人员分别记载了这两种试验的最终数据，在高剂量组，suvorexant药物促使患者入睡的时间较普通药物快25.7 min，而且可以将患者的睡眠时间延长60.3 min，而服用安慰剂的患者则逊色很多。在低剂量组，suvorexant药物对于患者睡眠时间以及质量的改变也是很明显的[2]。

另一项254例失眠患者参加的随机、双盲、安慰剂对照、双期、交叉多导睡眠图研究。研究中评估suvorexant治疗原发性失眠的的效果。在一个时期，患者接受suvorexant（10 mg [n=62]，20 mg[n=61]，40 mg [n=59]，或80 mg[n=61]），在另一个时期接受安慰剂治疗。每个时期均在服药后第一个晚上和服药后4 w进行多导睡眠图检查。共同的主要终点是服药后第一个晚上的睡眠效果和服药后4 w的睡眠效果。次要的终点是入睡后苏醒和潜伏期到持续睡眠。研究结果显示：在服药后第一夜和服药后4 w睡眠效果作为共同的主要终点，suvorexant對比安慰剂显示出剂量相关的改善效果。剂量相关效果在睡眠诱导（潜伏期进行持续睡眠期）和睡眠维持（入睡后到苏醒）阶段也存在。Suvorexant通常能够很好地耐受[5]。

默克公司于2012年年底向美国药监局提交suvorexant的上市申请书。suvorexant如果获得批准，将成为第一种治疗失眠的食欲素受体拮抗剂。同时也提供了一种新的失眠治疗方法。

2.2 GSK 649868 GSK 649868是GlaxoSmithKline公司继Almorexant之后开发的另一小分子口服双重OX1/OX2受体拮抗剂，目前本品用于治疗失眠正在进行II期临床试验。临床前研究：动物试验显示本品疗效与唑吡坦相当，无严重的副作用发生。在健康志愿者中，本品成剂量依耐性增加总的睡眠时间，但无宿醉效应。在失眠患者中，本品可以缩短入睡时间和觉醒次数，并能增加总睡眠时间[6]。

2.3 MK-6096 MK-6096由Merck公司开发，是一小分子口服双重OX1/OX2受体拮抗剂，目前本品用于治疗失眠正在进行II期临床试验，其中实验名称为NCT01021852的用于治疗失眠的IIb临床研究于2011年3月完成[7]。

3结论

Somaxon 制药有限公司进行的市场调查发现，滥用潜力和（或）依赖性风险是失眠症患者不愿接受药物治疗、改用药物或中止药物治疗的最常见安全性担忧之一[8]。近期虽然有无潜在成瘾性的雷美替安和SilenorTM用于临床[2]。但

仍然需要进一步开发新的高效，无潜在滥用的失眠药物。食欲素受体拮抗剂可能成为继褪黑素受体激动剂、H1受体拮抗剂之后又一新的无潜在滥用的失眠治疗方法。参考文献：

[1]Winrow CJ，Gotter AL，Cox CD，et al. Promotion of sleep by suvorexant-a novel dual orexin receptor antagonist[J].J Neurogenet，2011，25（1-2）.52-61.

[2]Zisapel N. Drugs for insomnia[J].Expert Opin Emerg Drugs，2012.

[3]Wiedemann C. Sleep disorders：Counting orexins[J].Nat Rev Drug Discov，2007，6（3）.186-187.

[4]Phase 3 Studies of Suvorexant for Insomnia [http：///phase-3-studies-of-suvorexant-for-insomnia/article/245513/]

[5]Herring WJ，Snyder E，Budd K，et al.Orexin receptor antagonism for treatment of insomnia：a randomized clinical trial of suvorexant[J].Neurology，2012，79（23）：2265-2274.

[6]Bettica P，Squassante L，Groeger JA，et al.Differential effects of a dual orexin receptor antagonist （SB-649868）and zolpidem on sleep initiation and consolidation，SWS，REM sleep，and EEG power spectra in a model of situational insomnia[J].Neuropsychopharmacology，2012，37（5）.1224-1233.

[7]Winrow CJ，Gotter AL，Cox CD，et al. Pharmacological characterization of MK-6096 - a dual orexin receptor antagonist for insomnia[J].Neuropharmacology，2012，62（2）：978-987.

[8]Hedges C，Ruggiero JS. Treatment options for insomnia[J].Nurse Pract，2012，37（1）.14-19.

編辑/张燕