食欲素受体拮抗剂用于失眠的研究
食欲素系统在睡眠剥夺损伤学习记忆功能中的研究进展2024
食欲素系统在睡眠剥夺损伤学习记忆功能中的研究进展2024睡眠是人类和动物的基础生理活动，不仅涉及情绪调节、免疫功能等生理稳态的维持，亦对学习和记忆的良好认知至关重要。
在中国，老年睡眠障碍的发生率约46%。
《中国睡眠研究报告2023》显示，2022年近半数中国人睡眠不足8 h，超3亿人存在睡眠障碍。
睡眠剥夺（sleep deprivation，SD）干扰正常的睡眠‑觉醒周期，破坏大脑能量代谢稳态和突触可塑性的动态平衡，长期SD可造成不可逆的认知功能损伤。
然而，目前SD损害认知功能的机制尚未完全明确。
食欲素（orexin）是下丘脑外侧区（lateral hypothalamic area, LHA）合成、分泌的一种兴奋性神经肽，参与各种大脑活动，并在调节睡眠‑觉醒周期节律与学习记忆过程中起着重要作用。
同时，orexin系统作为神经系统中的一个枢纽，它整合了多种调节唤醒信息的输入，并将这些信息传达到不同区域，这也使该系统成为多种疾病的潜在治疗靶点。
因此，本文围绕orexin系统与SD相关学习记忆功能损伤的相关文章进行阐述，对进一步研究SD损伤学习记忆功能机制提供新启示。
1 睡眠与学习和记忆健康的睡眠是正常认知活动的重要保障，大脑信息整合功能和记忆功能在睡眠时得到维持和巩固。
突触可塑性是学习和记忆的神经生物学基础。
基于突触稳态假说，睡眠通过下调突触体积与重量防止饱和，从而为接下来清醒时期学习新事物预留空间。
根据脑电图，睡眠分为快速眼动（rapid eyemovement，REM）睡眠和非快速眼动（non‑rapid eye movement, NREM）睡眠，NREM睡眠占整个睡眠的75%~80%，可分为N1、N2、N3、N4 4个阶段，N3、N4又合称为慢波睡眠（slow‑wave sleep, SWS）。
REM主要与程序性记忆和情绪记忆有关，NREM主要对陈述性记忆进行巩固。
两者的脑电节律特征也各不相同：NREM睡眠包含起源于新皮质的慢波振荡（slow oscillations, SOs）、来自丘脑的纺锤波和来自海马的尖波涟漪；REM睡眠主要以θ振荡为主，该波在海马上表现尤为显著。
suvorexant治疗失眠应用进展
Suvorexant治疗失眠应用进展李墨花打陈方侠打刘立法2,闫俊31临沂市精神卫生中心，山东临沂276005；2山东医学高等专科学校附属医院；3北京大学第六医院北京大学精神卫生研究所摘要:Suvorexant是治疗失眠的新型药物，其机制是高度选择性阻断食欲素A、食欲素B与食欲素1受体和食欲素2受体结合，抑制清醒,调节睡眠-觉醒周期。
这种选择性作用机制理论上减少了药物不良反应和滥用的可能性,使得该药有很好的安全性和耐受性，成为治疗失眠的一种有效药物。
研究发现,Suvorexant对单纯失眠及精神障碍、糖尿病、高血压、脑卒中等疾病伴睡眠障碍均有一定的疗效,并对所患疾病有改善作用或不影响疾病。
但该药缺乏与其他改善失眠药物疗效的比较及与其他药物联合应用的临床研究数据,需要进一步探索。
关键词:失眠症;食欲素受体拮抗剂;Suvorexant;药理学;糖尿病;精神障碍doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2020.08.029中图分类号:R971.3文献标志码:A文章编号：1002-266X（2020）084106-04失眠是指睡眠过程中持续无法入睡和（或）频繁醒来［,］。
研究估计，成人失眠的发病率约为30%⑶。
失眠会导致身体不适、慢性疲劳和事故风险增加，对个人的生活质量产生显著的负面影响®5］。
此外，失眠与焦虑、易怒、认知能力下降、跌倒风险增加和死亡率升高有关［,］。
常用治疗失眠的药物包括苯二氮罩类受体激动剂（如d毗坦、扎莱普隆和佐匹克隆）、抗抑郁药/抗精神病药（如曲d酮、米氮平、座硫平等）、褪黑激素或褪黑激素受体激动剂及苯海拉明等［,］。
尽管这些药物可以有效治疗失眠，但不良反应较多⑹。
因此，治疗失眠的新药物受到广泛关注。
食欲素受体拮抗剂是治疗失眠的一类新型药物。
食欲素是一种由下丘脑外侧分泌的神经肽，被认为可以调节睡眠-觉醒周期［］。
Suvorexant是第一个被批准用于治疗失眠的双重食欲素受体拮抗剂［0］。
慢性失眠障碍患者长期使用苯二氮■类药物停药的研究进展
·3347··用药指导·慢性失眠障碍患者长期使用苯二氮艹卓类药物停药的研究进展程金湘，张丽萍，宿长军*【摘要】 苯二氮艹卓类（BZDs）药物适用于慢性失眠障碍的短期治疗，长期大剂量使用可导致严重的不良反应。
患者长期应用BZDs 可产生耐受性和依赖性，突然停药可出现反跳现象和戒断症状，导致停药困难。
因此本文整理分析了目前慢性失眠障碍患者长期使用BZDs 停药的相关文献，分别从BZDs 概述、停药时机和策略、停药治疗等方面进行综述，旨在为长期使用BZDs 的慢性失眠障碍患者如何合理停用BZDs 提供借鉴。
【关键词】 睡眠障碍；失眠症；苯二氮艹卓类；停药；戒断症状；综述【中图分类号】 R 741 【文献标识码】 A DOI ：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0341程金湘，张丽萍，宿长军. 慢性失眠障碍患者长期使用苯二氮艹卓类药物停药的研究进展［J］. 中国全科医学，2022，25（27）：3347-3351.［］CHENG J X，ZHANG L P，SU C J. Update on the withdrawal from long-term use of Benzodiazepines in patients with chronic insomnia disorder［J］. Chinese General Practice，2022，25（27）：3347-3351.Update on the Withdrawal from Long-term Use of Benzodiazepines in Patients with Chronic Insomnia Disorder CHENG Jinxiang ，ZHANG Liping ，SU Changjun *Department of Neurology ，the Second Affiliated Hospital of Air Force Medical University ，Xi 'an 710038，China*Corresponding author ：SU Changjun ，Chief physician ，Professor ；E-mail ：【Abstract 】 Benzodiazepines（BZDs）are indicated for the short-term treatment of chronic insomnia disorder，sincereal-world use of them in large doses for a long time could cause serious side effects. Patients with long-term use of BZDs are prone to BZDs tolerance and dependence，but sudden withdrawal from BZDs can lead to rebound and withdrawal symptoms，resulting in difficulty in withdrawal. We reviewed recent studies about the withdrawal from long-term use of BZDs in chronic insomnia disorder patients，focusing on the overview of BZDs，timing and strategy of withdrawal，and treatment of withdrawal symptoms. Our review will contribute to enriching the ideas of appropriately discontinuing BZDs in chronic insomnia disorder patients with long-term use of BZDs.【Key words 】 Sleep disorders；Insomnia；Benzodiazepines；Discontinuation；Withdrawal symptoms；Review基金项目：国家重点研发计划“常见多发病防治研究”专项（2021YFC2501400，2021YFC2501405）710038 陕西省西安市，空军军医大学第二附属医院神经内科*通信作者：宿长军，主任医师，教授；本文数字出版日期：2022-06-17苯二氮艹卓类（Benzodiazepines，BZDs）药物适用于慢性失眠障碍和焦虑障碍的短期治疗，但由于其会导致患者产生依赖性以及医患对失眠、焦虑和类似症状的非药物治疗知识的缺乏，导致其使用时间延长［1］。
失眠障碍治疗最新欧洲指南2024总结
失眠障碍治疗最新欧洲指南2024总结近日,journa1ofs1eepresearch发表了《2023欧洲失眠指南:失眠的诊断和治疗（更新版）》，其中关于失眠障碍的治疗部分，本文摘要如下。
治疗注意事项1 .一旦出现失眠障碍就应该积极治疗（AX2 .在存在合并症的情况下川缶床判断应决定先治疗失眠或合并症还是同时治疗（AI认知行为疗法（CBT-I）1 .无论是否有合并症，CBT-I都应作为任何年龄成人失眠障碍的一线治疗方法（A\2 .CBT-I可以亲自或以数字方式交付（A\3 .睡眠限制和刺激控制是CBT-I最有效的成分（BX药物干预1 .如果CBT-I无效，可以提出药物干预（AX2 .苯二氮草类和苯二氮草类受体激动剂可用于短期治疗失眠（≤4周XA13 .苯二氮革类和苯二氮革类受体激动剂的长期治疗（标签外使用），每日或最好是间歇性的，在某些情况下可以开始，利弊需要在个人基础上讨论（BX4 .在失眠的短期治疗中，可以考虑使用低剂量的镇静抗抑郁药（标签外使用），必须仔细考虑禁忌证（BX5 .长期治疗失眠症（无合并症），在某些情况下，可能会开始使用低剂量镇静抗抑郁药，其利弊需要根据个人情况进行讨论（B16 .食欲素受体拮抗剂可用于治疗失眠长达3个月（Ah7 .在某些情况下，可以使用食欲素受体拮抗剂进行失眠障碍的长期治疗，其利弊需要根据个人情况进行讨论（AX8 .由于证据不足和可能存在的风险，抗组胺药不推荐用于失眠治疗（AX9 .由于证据不足，并且考虑到它们的不良反应，抗精神病药物不推荐用于治疗失眠（A\10 .如果不涉及昼夜节律因素，褪黑素（快速释放，非处方药或处方药）通常对治疗失眠无效（AI11 .长期使用缓释褪黑素治疗失眠症（患者＞55岁）在某些情况下长达3个月可能有效（B\其他治疗12 由于证据不足，不推荐草药/植物疗法用于治疗失眠（AI13 光疗法和运动疗法可能是CBT-I的辅助疗法（BX注：A:非常强烈的推荐；B:强烈的推荐；C:弱；D:非常弱的建议指南建议所有失眠患者,无论是否有其他医学问题或精神健康问题,都可以将CBT-I作为他们的初始治疗。
失眠药物suvorexant
默沙东公司研制的失眠药物suvorexant（商品名:Belsomra)于2014年8月13日获美国食品及药物管理局（FDA）批准用于治疗入睡及睡眠困难（失眠症）患者。
Suvorexant（Belsomra)是一种高度选择性食欲素受体拮抗剂,是该类药物中首款获得批准的药物。
食欲素（orexin）是存在于大脑特定部位的一种神经递质，可帮助一个人保持清醒，Belsomra通过阻断食欲素来促进睡眠。
FDA已批准了suvorexant的四种治疗强度，分别为5mg、10mg、15mg及20mg；每天服药总量不应超过20mg。
失眠药suvorexant(MK-4305)的新药申请(NDA)2012年11月被美国食品和药物管理局(FDA)纳入标准审查.2013年6月默沙东表示美国食品药品管理局（FDA）因安全性问题拒绝批准旗下的失眠症试验药物suvorexant。
FDA在发给默沙东的完整回应函(CRL)中指出，这款药物的安全性数据不支持其上市批准，并但为低剂量版本suvorexant的获批打开了大门。
FDA表示，suvorexant的有效性基于成人患者10mg到40mg剂量，其中10mg剂量应作为大多数患者的起始剂量,而30 mg、40 mg两个剂量风险太大.默沙东此前建议，老年患者起始剂量为15mg，若有必要时可增加至30mg，同时建议非老年人起始剂量为20mg，若有必要时可增加至40mg。
在CRL中，FDA称，30mg和40mg剂量suvorexant的安全性数据不足以支持这2种剂量suvorexant的获批。
默沙东认为，没有必要对10mg剂量suvorexant开展进一步的临床研究，但会开展相应的生产研究（manufacturing studies）。
这类生产研究通常涉及标准生产开发及运作程序，来证明药物可以以一种稳定且可重复性的形式生产，同时也要求证明该药的保质期。
分析师预计截止2018年suvorexant的年销售额将达到7亿美元。
食欲素及其受体调节剂在睡眠觉醒障碍治疗中的应用进展
山东医药 2019 年第 59 卷第 9 期
食欲素及其受体调节剂在睡眠 － 觉醒障碍 治疗中的应用进展
唐慧玲1 ，李姗姗1 ，祝秋梅1 ，刘宝虎1 ，郭义1，3 ，陈泽林1，2 ，徐枝芳1，2 （ 1 天津中医药大学实验针灸学研究中心，天津 300193； 2 天津中医药大学 实验针灸推拿学院； 3 天津中医药大学中医学院）
摘要： 近年研究发现，睡眠-醒觉的调节中枢———下丘脑产生食欲素（ Orexin） ，通过与投射至表达其受体的醒觉 相关脑区，形成网状上行激活系统，在睡眠 － 觉醒神经网络调节中发挥重要作用。Orexin 及其受体激动剂为急慢 性睡眠 － 觉醒障碍的有效促醒疗法。Orexin 受体拮抗剂应用于治疗慢性失眠，其中 OX2Ｒ 受体拮抗剂（ MK-3697、 MK1064） 可改善快速眼球运动睡眠（ ＲEM） ，JNJ42847922 可显著延长 ＲEM 及慢速眼球运动睡眠的睡眠时间。双重 Orexin 受体拮抗剂（ 针对 OX1Ｒ 和 OX2Ｒ） suvorexant（ MK-4305） 已在美国和日本被批准用药 2019 年第 59 卷第 9 期
蓝斑等。因此，下丘脑源性 Orexin 与单胺类神经元 相互作用，并通过神经纤维投射至表达其受体的醒 觉相关脑区，形成 AＲAS 特定的神经元通路，为其调 控睡眠 － 觉醒提供了解剖学证据［9］。
Orexin 及其受体在睡眠 － 觉醒神经网络调节中 发挥重要作用。许多证据表明，Orexin 信号被破坏 可引发小鼠、狗和人类的发作性睡病，突出了其维持 意识的重要作用［10］。 发 作 性 睡 病 患 者 尸 检 结 果 提 示，下丘脑前原 Orexin mＲNA 或 Orexin 免疫反应神 经元数量减少 80% ～ 100% ，此结果与早期研究报 道大约 90% 该病患者脑脊液中 Orexin-A 水平降低 甚至检测不到的结果相一致。有研究［9］结果显示， 将前原 Orexin 基 因、Orexin 神 经 元 敲 除 或 OX1Ｒ / OX2Ｒ 双敲除的小鼠表现为在活动时间频繁睡眠发 作和非活动时间间断睡眠，与发作性睡病患者的症 状具有高度相似性。此外，Orexin 神经元在觉醒期 间具有生理活性，并随着运动活动增强而活性升高， 在睡眠期间降低，如夜间保持清醒的松鼠、猴下丘脑 内 Orexin-A 含量在夜间达到峰值并维持高水平［11］。 3 Orexin 及其受体调节剂在睡眠 － 觉醒障碍治疗 中的应用
最新：失眠的药物治疗
最新：失眠的药物治疗半数以上人群患有失眠症2006年中国睡眠研究会在6个城市进行的一项研究表明，中国内地成人有失眠症状者高达57%。
《2017年中国失眠症诊断和治疗指南》推荐对于失眠的治疗包括心理治疗和药物治疗。
药物治疗方面推荐在心理治疗的基础上，酌情给予催眠药物，从而达到缓解症状、改善睡眠质量、延长有效睡眠时间、提高患者的生活质量的目标。
失眠症的药物治疗药物治疗应遵循个体化原则、按需、间断、足量的原则。
指南推荐的用药种类选择的顺序为：首选短、中效的苯二氮䓬受体激动剂（BZRA，包括非苯二氮䓬类药物和苯二氮䓬类药物）或褪黑素受体激动剂（如雷美替胺）、具有镇静作用的抗抑郁药物（曲唑酮、米氮平、氟伏沙明和多塞平），后者尤其适用于伴有抑郁和（或）焦虑症的失眠症患者。
指南不推荐抗癫痫药、抗精神病药作为首选药物使用，仅适用于某些特殊情况和人群。
1、非苯二氮䓬类药物（non-BZDs）该类药物主要与选择性激动γ氨基丁酸受体A（GABA A）上的α亚基，具有与苯二氮䓬类（BZDs）类似的催眠疗效。
由于该药物半衰期短，次日残余效应被最大程度地降低，一般不产生日间困倦，产生药物依赖的风险较传统BZDs 低。
因此，该药治疗失眠安全、有效，长期使用无显著药物不良反应，但有可能会在突然停药后发生一过性的失眠反弹。
目前non-BZDs作为治疗失眠的首选药物。
因为佐匹克隆、右佐匹克隆、扎来普隆通过CYP3A4代谢，因此CYP3A4抑制剂如克拉霉素会抑制非苯二氮䓬类药物代谢，提高血药浓度，增加不良反应。
而CYP3A4诱导剂如利福平将降低其血药浓度，降低疗效。
其次非苯二氮䓬类药物与酒精或者其他中枢镇静剂合用将增加中枢抑制的作用。
苯二氮䓬类药物（BZDs）苯二氮䓬类药物是非选择性结合在GABA A受体上，具有镇静、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用，对焦虑性失眠患者的疗效较好。
美国FDA批准了5种苯二氮䓬类药物分别是：艾司唑仑、氟西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑。
治疗成人失眠症的双重食欲素受体拮抗剂daridorexant
治疗成人失眠症的双重食欲素受体拮抗剂daridorexant治疗成人失眠症的双重食欲素受体拮抗剂Daridorexant引言：失眠症是一种常见的睡眠障碍，对患者的健康和生活质量造成了严重影响。
随着科学技术的不断进步，在治疗失眠症的领域中不断涌现出新的药物。
其中一种备受关注的药物是双重食欲素受体拮抗剂Daridorexant。
本文将详细介绍Daridorexant的机制、临床研究结果以及其在治疗失眠症中的应用前景。
一、Daridorexant的机制：Daridorexant是一种双重食欲素受体拮抗剂，作用于两种食欲素受体——HcrtR1和HcrtR2。
这两种受体与清醒状态和睡眠调控密切相关。
通过抑制HcrtR1和HcrtR2的活性，Daridorexant能够调节清醒状态和睡眠过程，从而改善失眠症患者的睡眠质量。
二、临床研究结果：针对Daridorexant的临床研究已经取得了一系列令人鼓舞的结果。
一项针对341名失眠症患者的研究显示，与安慰剂相比，Daridorexant可显著减少入睡困难时间和清晨早醒的发生率。
另外，Daridorexant还能够延长睡眠时间和提高睡眠效果。
这些研究结果表明，Daridorexant具有很大的潜力成为一种有效的失眠症治疗药物。
三、Daridorexant的优势：相比传统的非苯二氮䓬类药物和非苯异噻唑类药物，Daridorexant具有独特的优势。
首先，Daridorexant的双重作用机制使其对多种形式的失眠症都具有一定的疗效。
其次，Daridorexant没有致命性和成瘾性，减少了患者使用药物的风险。
此外，与传统药物相比，Daridorexant的副作用相对较少，例如不良影响认知功能和平衡能力的风险更小。
这些优势使得Daridorexant成为治疗失眠症的备受关注的药物。
四、应用前景：Daridorexant作为一种新型的失眠症治疗药物，已经进入了临床试验的最后阶段。
浅谈失眠的药物治疗
浅谈失眠的药物治疗作者：暂无来源：《家庭医学（上）》 2020年第4期副主任医师罗红（荆州市第一医院湖北荆州 434000）目前临床治疗失眠的药物，主要包括苯二氮�类受体激动剂（BZRAs）、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂和具有催眠效应的抗抑郁药物。
药物种类的选择非苯二氮�类药物（non-BZDs）唑吡坦、右佐匹克隆和佐匹克隆属于快速起效的催眠药物，能够诱导睡眠始发，治疗入睡困难和睡眠维持障碍。
扎来普隆的半衰期较短，仅适用于治疗入睡困难。
虽然non-BZDs具有与BZDs类似的催眠疗效，但是由于non-BZDs半衰期相对较短，次日残余效应被最大限度地降低，一般不产生日间困倦，产生药物依赖的风险较传统BZDs 低，治疗失眠安全、有效，无严重药物不良反应。
近年来不同剂型的non-BZDs，如唑吡坦控释剂、含化剂和喷雾剂，为临床提供更多的选择。
需要注意，non-BZDs有可能会在突然停药后发生一过性的失眠反弹。
苯二氮�类药物（BZDs）美国FDA批准了5种BZDs（艾司唑仑、氟西泮、夸西泮、替马西泮和三唑仑）用于治疗失眠，其中三唑仑属于唯一的短半衰期催眠药物，但是由于其成瘾性和逆行性遗忘发生率高，已被我国列为一类精神药品管理。
国内常用于治疗失眠的BZDs还包括阿普唑仑、劳拉西泮和地西泮。
BZDs药物可以改善入睡困难，增加总睡眠时间，不良反应包括日间困倦、头昏、肌张力减低、跌倒、认知功能减退等。
持续使用BZDs后，在停药时可能会出现戒断症状和反跳性失眠。
肝肾功能损害、重症肌无力、中重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征以及重度通气功能障碍患者禁用BZDs。
褪黑素受体激动剂雷美替胺可用于治疗以入睡困难为主诉的失眠以及昼夜节律失调性睡眠觉醒障碍，对于合并睡眠呼吸障碍的失眠患者安全有效。
由于没有药物依赖性，也不会产生戒断症状，故已获准长期治疗失眠。
阿戈美拉汀具有抗抑郁和催眠双重作用，能够改善与抑郁障碍相关的失眠，缩短睡眠潜伏期，增加睡眠连续性。
酸枣仁汤治疗失眠障碍的机制研究进展
２０２３年５月第１０卷第５期Ｍａｙ．２０２３，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．５世界睡眠医学杂志ＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｌｅｅｐＭｅｄｉｃｉｎｅ１１９９ 作者简介：王颖（１９９７ ０８—），女，硕士研究生在读，研究方向：睡眠与神经系统疾病，Ｅ ｍａｉｌ：ｗｙｈｅｙｅｓｕ＠１６３ ｃｏｍ通信作者：王赞（１９６９ １１—），博士，主任医师，研究方向：睡眠与神经系统疾病，Ｅ ｍａｉｌ：ｗａｎｇｚａｎｐｒｏｆ＠１６３ ｃｏｍ酸枣仁汤治疗失眠障碍的机制研究进展王 颖 孙晴晴 张亚男 李惠敏 唐铭阳 王 栋 王 赞（吉林大学白求恩第一医院神经内科睡眠中心，长春，１３００２１）摘要 失眠是一种常见的睡眠障碍。
伴随社会发展，生活节奏加快，竞争压力增大，以失眠为主的睡眠障碍的发生率逐年升高，已成为严重的公共卫生问题。
目前中医药作为治疗失眠障碍的替代方法，良好的治疗效果逐渐引起临床医生的重视。
酸枣仁汤是一种常见的中药方剂，可通过多种机制来发挥治疗失眠的作用，包括调节中枢神经递质和免疫细胞因子水平、调节下丘脑 垂体 肾上腺轴功能、调控昼夜节律相关的基因、参与星形胶质细胞的调节以及影响营养物质的代谢等。
本文就酸枣仁汤治疗失眠障碍的相关机制进行综述。
关键词 失眠障碍；酸枣仁汤；作用机制ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＩｎｓｏｍｎｉａＤｉｓｏｒｄｅｒＷＡＮＧＹｉｎｇ，ＳＵＮＱｉｎｇｑｉｎｇ，ＺＨＡＮＧＹａｎａｎ，ＬＩＨｕｉｍｉｎ，ＴＡＮＧＭｉｎｇｙａｎｇ，ＷＡＮＧＤｏｎｇ，ＷＡＮＧＺａｎ（ＳｌｅｅｐＣｅｎｔｅｒ，ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，ＢｅｔｈｕｎｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌ，ＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ１３００２１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｉｎｓｏｍｎｉａｉｓａｃｏｍｍｏｎｓｌｅｅｐｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｓｏｃｉｅｔｙ，ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｐａｃｅｏｆｌｉｆｅａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｄｃｏｍｐｅｔｉ ｔｉｖｅｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｓｌｅｅｐｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｍａｉｎｌｙｉｎｓｏｍｎｉａ，ｉｓｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｙｅａｒｂｙｙｅａｒａｎｄｈａｓｂｅｃｏｍｅａｓｅｒｉｏｕｓｐｕｂｌｉｃｈｅａｌｔｈｐｒｏｂｌｅｍ ＴｈｅｇｏｏｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｏｆＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅａｓａｎａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｉｎｓｏｍｎｉａｄｉｓｏｒｄｅｒｓｉｓｎｏｗｇｒａｄｕａｌｌｙａｔｔｒａｃｔｉｎｇｔｈｅａｔｔｅｎｔｉｏｎｏｆｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ Ｓｕａｎｚａｏｒｅｎｄｅｃｏｃｔｉｏｎｉｓａｃｏｍｍｏｎｈｅｒｂａｌｆｏｒｍｕｌａｔｈａｔｃａｎｅｘｅｒｔｉｔｓｅｆｆｅｃｔｓｉｎｔｒｅａｔｉｎｇｉｎｓｏｍ ｎｉａｔｈｒｏｕｇｈｖａｒｉｏｕｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｃｅｎｔｒａｌｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒａｎｄｉｍｍｕｎｅｃｙｔｏｋｉｎｅｌｅｖｅｌｓ，ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｈｙｐｏｔｈａ ｌａｍｉｃ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｒｅｎａｌａｘｉｓ，ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｃｉｒｃａｄｉａｎｒｈｙｔｈｍ ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓ，ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｎｇｉｎａｓｔｒｏｃｙｔｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄａｆｆｅｃｔｉｎｇｎｕｔｒｉｅｎｔｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｗｅｒｅｖｉｅｗｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｓｕａｎｚａｏｒｅｎｄｅｃｏｃｔｉｏｎｉｎｔｒｅａｔｉｎｇｉｎｓｏｍｎｉａｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ Ｉｎｓｏｍｎｉａｄｉｓｏｒｄｅｒ；Ｓｏｕｒｊｕｊｕｂｅｋｅｒｎｅｌｓｏｕｐ；Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎ中图分类号：Ｒ３３８ ６３文献标识码：Ａｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５－７１３０．２０２３．０５．０７６ 失眠是一种常见的睡眠障碍疾病，表现为入睡困难、睡眠维持困难、早醒、总睡眠时间延长［１］。
食欲素分子生物学特征及其生理作用
Ox系统对睡眠的调节与饮食及能量代谢相关联，相关研究显示，Ox能够增加能量代谢并抑制肥胖。
Ox神经元缺少的小鼠机体能量代谢降低引发肥胖，并伴随新陈代谢紊乱、2型糖尿病与冠心病;而Ox神经元基因敲除小鼠的食欲明显降低[17].由此推测，Ox系统在饮食、能量代谢、肥胖与糖尿病等扮演着重要角色。
Liu等[7]在肾上腺、睾丸、肠道中发现有少量的OX1RmRNA,而在肾上腺中存在大量的OX2RmRNA.因此，Ox在外周系统的作用机制、生理功能引起了人们的高度。研究表明，Ox受体活化后激活蛋白激酶CProteinkinaseC,PKC以调节细胞膜上的慢钙通道。
OX1R激活Ca2+通道后能上调促分裂原活化蛋白激酶mitogenactivatedproteinkinase,MAPK、cAMP结合蛋白cAMPresponseelementbindingprotein,CREB、腺苷酸环化酶adenylylcyclase,AC与PLC等激酶。通过PLC引起的Ca2+释放会激活神经元，调节精神活动。
下丘脑外侧区域中Ox神经元对摄食行为与能量代谢平衡发挥重要作用，在外周系统如脂肪组织、肾上腺、胰腺等亦是如此。
Ox系统能够调节脂肪代谢并维持体温平衡，这主要是通过褐色脂肪区域的p38MAPK途径与Smad15信 通路介导的，而Smad15则主要依赖于跨膜的丝氨酸苏氨酸激酶及骨形态发生蛋白受体1bonemorphogeneticproteinreceptor,BMPR1A。
胃饥饿素是由下丘脑、胃分泌的一种调节食欲酰基化多肽。瘦素、葡萄糖等会抑制Ox的表达，而胃饥饿素通过NPY与刺鼠相关蛋白会增强食欲素的表达。因此，Ox能够影响瘦素的选择性，并介导胃饥饿素诱导Fos的表达。进一步研究发现，OX2R通过增加能量释放和减少食物消耗保护啮齿类动物免受由瘦素诱导的肥胖症与胰岛素耐受。
失眠症治疗药物个性特点比较
失眠症治疗药物个性特点比较用于治疗失眠（失眠症或失眠障碍）的药物按作用机制分为四类:①苯二氮草受体激动剂（BZRAs）:包括3种非苯二氮革BZRAS（右佐匹克隆、扎莱普隆、哇嗽坦）和5种苯二氮革类药物（艾司嗖仑、氟西泮、替马西泮、夸西泮、三哇仑）②双重食欲素受体拮抗剂（DORAs）:苏沃雷生、达利雷生、莱博雷生。
③低剂量多虑平（一种组胺受体拮抗剂）④雷美替胺（一种褪黑激素受体激动剂）1、苯二氮革类安眠药（催眠药）FDA批准用于治疗失眠的苯二氮草类药物有艾司哇仑、氟西泮、替马西泮、夸西泮以及三嘎仑。
在这些药物中，替马西泮可能是治疗失眠的最佳安全药物。
通常避免使用催眠性苯二氮革类药物治疗失眠，因为其他许多药物的半衰期更短，依赖性和成瘾性的风险更低，并且有更安全的选择。
（1）作用机制：苯二氮草类药物通过增强Y-氨基丁酸（GABA）对GABA-A受体复合物的正常抑制作用来促进镇静作用。
它们是GABA-A受体复合物的变构调节剂，具有一个独立于GABA位点的识别位点。
当连接BZRA时，更多的氯离子可以进入细胞，以促进更大的抑制（镇静）作用。
（2）临床作用：随机安慰剂对照试验的荟萃分析表明，苯二氮革类药物可减少睡眠潜伏期和觉醒次数，同时改善睡眠持续时间和睡眠质量。
与这些药物相关的典型变化包括睡眠开始持续时间减少约10分钟，总睡眠时间增加30-60分钟。
(3)用法用量：苯二氮革类药物为第二类精神药品，一般每张处方不得超过7日常用量。
三哇仑成瘾性和遗忘发生率高，列为一类精神药品管理，每张处方不得超过3日常用量。
(4)代谢和相互作用：除了三哇仑，苯二氮革类药物都具有中等至非常长的半衰期，在某些情况下可能需要几天。
应避免与强CYP3A4抑制剂联合使用。
中度CYP3A4抑制剂慎用，因为有显著增加血药浓度的风险。
特定的相互作用可以使用1exicomp药物相互作用工具(1exi-Interact)查询。
(5)不良反应：最常见的不良反应是嗜睡、困倦、头晕以及共济失调。
食欲素与神经系统疾病研究进展
食欲素与神经系统疾病研究进展全普生;边淑芳;李德生;郎森阳;王湘庆【摘要】食欲素及其受体分布广泛,功能多样,食欲素系统功能损害可导致某些神经系统疾病的发生、发展,而神经系统疾病也可反过来作用于该系统,影响其功能,二者联系密切。
本文综述了目前国内外关于食欲素系统与睡眠障碍、脑血管疾病、癫痫、丛集性头痛及一些其他中枢神经系统疾病的研究进展,揭示食欲素与这些疾病的病理生理过程的相关性。
【期刊名称】《解放军医学院学报》【年(卷),期】2017(038)003【总页数】3页(P247-249)【关键词】食欲素;睡眠障碍;癫痫;脑血管病;丛集性头痛【作者】全普生;边淑芳;李德生;郎森阳;王湘庆【作者单位】解放军总医院神经内科,北京100853【正文语种】中文【中图分类】R741食欲素(orexin，Ox)于1998年发现，学者们陆续证实其参与多种生理过程，作用范围非常广泛。
食欲素是一对兴奋性神经肽激素的合称，包括食欲素A(orexin A，OxA)和食欲素B(orexin B，OxB)，是下丘脑分泌的功能神经肽，因其分泌位置在下丘脑摄食中心，与刺激摄食有关，故替代了以前的下丘脑分泌素1(hypocretin 1，HRCT1)和下丘脑分泌素2(hypocretin 2，HRCT2)[1-4]。
泌食欲素神经元的缺失会导致发作性睡病[5]，这激发了人们对使用食欲素受体拮抗剂治疗失眠的兴趣，结果证明确实有效[6]。
随着研究深入，人们不断发现多种神经系统疾病中同样存在Orexin系统的异常。
本文拟对食欲素与中枢神经系统疾病的研究进展作一综述。
OxA与OxB来源于同一个Ox前体，OxA含有33个氨基酸，而OxB为28个氨基酸。
其主要通过激活7次跨膜G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors，GPCRs)、Ox-1型受体(orexin receptor type 1，Ox1R)与Ox-2型受体(orexin receptor type 2，Ox2R)发挥相应生理学功能[7]。
食欲素受体拮抗剂类抗失眠药物的研究进展
食欲素受体拮抗剂类抗失眠药物的研究进展
于景娴;池里群
【期刊名称】《中国合理用药探索》
【年(卷),期】2024(21)2
【摘要】随着现代社会生活节奏的加快,失眠的患病率逐渐增加,长期失眠会严重影响个人的工作和生活。
目前临床常用的改善失眠症状的药物主要为镇静催眠药。
作为新一代抗失眠药物,食欲素受体拮抗剂可以增加睡眠各阶段的持续时间、减弱觉
醒信号从而抑制清醒状态而非诱导镇静,从而可以有效避免传统镇静催眠药物的一
些缺点。
本研究对食欲素受体拮抗剂中3个明星药物suvorexant、lemborexant、daridorexant的有效性和安全性进展进行综述,以期为治疗失眠提供参考。
【总页数】6页(P20-25)
【作者】于景娴;池里群
【作者单位】北京市海淀区妇幼保健院药剂科
【正文语种】中文
【中图分类】R971.3
【相关文献】
1.食欲素受体拮抗剂用于失眠的研究
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药物双重食欲素受体拮抗剂daridorexant最新研究进展
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药物Suvorexant(苏沃雷生)合成检索总结报告
药物Suvorexant（苏沃雷生）合成检索总结报告
一、Suvorexant（苏沃雷生）简介
Suvorexant（苏沃雷生）于2014年8月13日在美国上市。
Suvorexant（苏沃雷生）是首个获批的食欲素受体拮抗剂，用于治疗难以入睡和(或)维持睡眠的失眠。
Suvorexant（苏沃雷生）不良反应：嗜睡。
Suvorexant（苏沃雷生）分子结构式如下:
英文名称：Suvorexant
中文名称：苏沃雷生
本文主要对Suvorexant（苏沃雷生）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、Suvorexant（苏沃雷生）合成路线
三、Suvorexant（苏沃雷生）合成检索总结报告(一) Suvorexant（苏沃雷生）中间体3的合成
(二) Suvorexant（苏沃雷生）中间体4的合成
(三) Suvorexant（苏沃雷生）中间体5的合成。
达利雷生构效关系
达利雷生构效关系
达利雷生的构效关系主要体现在以下几个方面：
1. 双重食欲素受体拮抗作用：达利雷生是一种双重食欲素受体拮抗剂，同时作用于食欲素1型受体和食欲素2型受体。
这种作用机制使其能够降低觉醒驱动，促使睡眠发生，并且不改变患者的睡眠结构。
2. 阻断食欲素神经肽与受体的结合：达利雷生通过阻断食欲素神经肽（食欲素A和食欲素B）与其受体的结合，从而降低觉醒驱动，促使睡眠发生。
这种作用机制与其双重食欲素受体拮抗作用密切相关。
综上所述，达利雷生的构效关系主要体现在其双重食欲素受体拮抗作用和阻断食欲素神经肽与受体的结合方面。
这些作用机制共同作用，使其能够降低觉醒驱动，促使睡眠发生，并且不改变患者的睡眠结构。
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食欲素受体拮抗剂用于失眠的研究
治疗失眠的药物研究及失眠的治疗方法近年来取得了很大的进展。
失眠的药物治疗主要为非苯二氮卓类（如唑吡坦，佐匹克隆、扎来普隆等），但该类药物仍有严重副作用成瘾性。
需要进一步开发新的失眠药物。
食欲素受体拮抗剂是一全新用于失眠治疗的作用机制，通过暂时阻断食欲素的功能，可以增加REM和NREM的维持时间，不同于GABA-A受体调节剂只减少REM维持时间，更接近生理睡眠。
标签：食欲素受体拮抗剂；失眠
失眠症是难以入睡和睡眠维持困难为特征的一种常见的睡眠障碍，是睡眠质量和数量达不到正常需求的一种主观体验。
近年来，失眠的发病率呈上升趋势，成年人中的发病率为10%～15%，而在老年人中的发病率更是高达30%～60%。
目前大多数的催眠药物主要是作用于γ-氨基丁酸（GABA）受体通道偶连体，但该类药物易产生耐受，依赖和宿醉、失眠反跳等严重不良反应[1]。
作用于GABA 受体的失眠药物经过巴比妥类、苯二氮卓类、非苯二氮卓类药物（如唑吡坦，佐匹克隆、扎来普隆等）的发展，非苯二氮卓类药物在副作用方面有很大程度的改善，但其成瘾性的副作用仍然存在。
近期虽然有新机制如褪黑素受体激动剂（雷美替安）、H1受体拮抗剂（低剂量的多塞平（SilenorTM））用于治疗失眠症，两者均未被FDA列入管制药物，无潜在成瘾性[2]。
但仍然需要进一步开发新的用于失眠的新机制。
本文拟主要介绍一种全新的失眠治疗新机制——食欲素受体拮抗剂。
1食欲素受体拮抗剂概况
Orexin receptor antagonist（食欲素受体拮抗剂）是一全新用于失眠治疗的作用机制，Orexin （食欲素，OX）分为OX1和OX2，是一种由下丘脑外侧区合成和分泌的具有促进摄食作用的小分子神经多肽，具有多种神经调节功能，影响机体摄食行为，参与睡眠--觉醒周期的调节、血糖代谢、疼痛感知、心血管及自主神经系统的调节。
脑内高水平的食欲素能维持觉醒功能，嗜睡病患者脑脊液中的食欲素水平明显降低。
食欲素受体拮抗剂通过暂时阻断食欲素的功能，可以增加REM和NREM的维持时间，不同于GABA-A受体调节剂只减少REM维持时间，更接近生理睡眠[3]。
动物实验显示选择性的OX2受体拮抗剂或非选择性（双重）的OX1/OX2受体拮抗剂可以促进动物睡眠[2]。
2研发阶段的食欲素受体拮抗剂
迄今为止，全球共有多个食欲素受体拮抗剂用于治疗失眠，处于临床前或临床阶段，其中处于临床阶段的有Suvorexant、GSK 649868和MK-6096。
这些化合物在体内体外都呈现较好的治疗失眠的活性。
2.1 Suvorexant Suvorexant是一小分子口服双重OX1/OX2受体拮抗剂[1]，由
Merck公司开发，目前III期临床已完成。
动物实验显示，Suvorexant在啮齿动物，狗和猕猴中，Suvorexant可以降低觉醒时间活性，并能增加REM持续时间慢波睡眠活性。
Suvorexant的两项三期临床达试验终点，同安慰剂相比，该药物改善睡眠疗效显著，同时可以延长总的睡眠时间，缩短入睡时间[2，4]。
其中在一项III期临床中，年龄在18～64岁的患者服用40 mg的suvorexant，年龄在>65岁的患者则服用30 mg的药物，另外一个试验则是在年轻群体展开服用20 mg的药物，≥65岁的老人则服用15 mg的药物，研究人员分别记载了这两种试验的最终数据，在高剂量组，suvorexant药物促使患者入睡的时间较普通药物快25.7 min，而且可以将患者的睡眠时间延长60.3 min，而服用安慰剂的患者则逊色很多。
在低剂量组，suvorexant药物对于患者睡眠时间以及质量的改变也是很明显的[2]。
另一项254例失眠患者参加的随机、双盲、安慰剂对照、双期、交叉多导睡眠图研究。
研究中评估suvorexant治疗原发性失眠的的效果。
在一个时期，患者接受suvorexant（10 mg [n=62]，20 mg[n=61]，40 mg [n=59]，或80 mg[n=61]），在另一个时期接受安慰剂治疗。
每个时期均在服药后第一个晚上和服药后4 w进行多导睡眠图检查。
共同的主要终点是服药后第一个晚上的睡眠效果和服药后4 w的睡眠效果。
次要的终点是入睡后苏醒和潜伏期到持续睡眠。
研究结果显示：在服药后第一夜和服药后4 w睡眠效果作为共同的主要终点，suvorexant對比安慰剂显示出剂量相关的改善效果。
剂量相关效果在睡眠诱导（潜伏期进行持续睡眠期）和睡眠维持（入睡后到苏醒）阶段也存在。
Suvorexant通常能够很好地耐受[5]。
默克公司于2012年年底向美国药监局提交suvorexant的上市申请书。
suvorexant如果获得批准，将成为第一种治疗失眠的食欲素受体拮抗剂。
同时也提供了一种新的失眠治疗方法。
2.2 GSK 649868 GSK 649868是GlaxoSmithKline公司继Almorexant之后开发的另一小分子口服双重OX1/OX2受体拮抗剂，目前本品用于治疗失眠正在进行II期临床试验。
临床前研究：动物试验显示本品疗效与唑吡坦相当，无严重的副作用发生。
在健康志愿者中，本品成剂量依耐性增加总的睡眠时间，但无宿醉效应。
在失眠患者中，本品可以缩短入睡时间和觉醒次数，并能增加总睡眠时间[6]。
2.3 MK-6096 MK-6096由Merck公司开发，是一小分子口服双重OX1/OX2受体拮抗剂，目前本品用于治疗失眠正在进行II期临床试验，其中实验名称为NCT01021852的用于治疗失眠的IIb临床研究于2011年3月完成[7]。
3结论
Somaxon 制药有限公司进行的市场调查发现，滥用潜力和（或）依赖性风险是失眠症患者不愿接受药物治疗、改用药物或中止药物治疗的最常见安全性担忧之一[8]。
近期虽然有无潜在成瘾性的雷美替安和SilenorTM用于临床[2]。
但
仍然需要进一步开发新的高效，无潜在滥用的失眠药物。
食欲素受体拮抗剂可能成为继褪黑素受体激动剂、H1受体拮抗剂之后又一新的无潜在滥用的失眠治疗方法。
参考文献：
[1]Winrow CJ，Gotter AL，Cox CD，et al. Promotion of sleep by suvorexant-a novel dual orexin receptor antagonist[J].J Neurogenet，2011，25（1-2）.52-61.
[2]Zisapel N. Drugs for insomnia[J].Expert Opin Emerg Drugs，2012.
[3]Wiedemann C. Sleep disorders：Counting orexins[J].Nat Rev Drug Discov，2007，6（3）.186-187.
[4]Phase 3 Studies of Suvorexant for Insomnia [http：///phase-3-studies-of-suvorexant-for-insomnia/article/245513/]
[5]Herring WJ，Snyder E，Budd K，et al.Orexin receptor antagonism for treatment of insomnia：a randomized clinical trial of suvorexant[J].Neurology，2012，79（23）：2265-2274.
[6]Bettica P，Squassante L，Groeger JA，et al.Differential effects of a dual orexin receptor antagonist （SB-649868）and zolpidem on sleep initiation and consolidation，SWS，REM sleep，and EEG power spectra in a model of situational insomnia[J].Neuropsychopharmacology，2012，37（5）.1224-1233.
[7]Winrow CJ，Gotter AL，Cox CD，et al. Pharmacological characterization of MK-6096 - a dual orexin receptor antagonist for insomnia[J].Neuropharmacology，2012，62（2）：978-987.
[8]Hedges C，Ruggiero JS. Treatment options for insomnia[J].Nurse Pract，2012，37（1）.14-19.
編辑/张燕。