1受体拮抗剂

受体的分类
3 具有酪氨酸激酶活性的受体 这一类细胞膜上的受体由三个部 分组成，细胞外有一段与配体结合区，中段穿透细胞膜，胞内 区段有酪氨酸激酶活性，能促其本身酪氨酸残基的自我磷酸化 而增强此酶活性，再对细胞内其他底物作用，促进其酪氨酸磷 酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合 成，从而产生细胞生长分化等效应。胰岛素、胰岛素样生长因 子、上皮生长因子、血小板生长因子及某些淋巴因子 (lymphokines)的受体属于这一类型。 4 细胞内受体 甾体激素受体存在于细胞浆内，与相应甾体结合 后分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA结合区段，进入细胞核能 识别特异DNA碱基区段并与之结合促进其转录及以后的某种活 性蛋白增生。甲状腺素受体存在于细胞核内，功能大致相同。 这两种受体触发的细胞效应很慢。
新的受体拮抗剂或激动剂筛选 研究策略
主要内容



受体与其调节剂 受体分类与功能 一些重要受体拮抗剂的研究 一些重要受体激动剂的研究 受体活性中心的克隆与表达 新的受体调节剂的筛选
一 受体与其调节剂
受体概念




受体(receptor)是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组 分，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之 结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后 的生理反应或药理效应。 受体仅是一个“感觉器”，对相应配体有极高的识别 能力。 受体-配体是生命活动中的一种偶合，受体都有其内源 性配体，如神经递质、激素、自身活性物(autocoid)等。 受体分子在细胞中含量极微。
白细胞介素－1（IL－1）受体ห้องสมุดไป่ตู้抗剂

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种常见 的慢性炎性关节疾病。在我国，患病率为0.33%，是造成 劳动力丧失与致残的主要病因之一。类风湿关节炎发病 可见于任何年龄，发病一般随着年龄增长而增加，给患 者和社会造成巨大负担。 IL—lra是一种存在于人体的蛋白质类细胞因子受体 拮抗剂，通过结合白细胞介素－1（IL－1）受体，特异 性地封闭IL－1的活性。IL－1属于炎症性细胞因子，在 多种疾病（如自身免疫病、休克、变态反应等）中表达 升高，并产生促进炎症和组织损伤的病理效应。由于IL －1受体拮抗剂为IL－1的天然拮抗剂，因而不具有免疫 原性，副反应小，大量临床试验证实其人体耐受性很好。
内皮素受体拮抗剂



BQ123和BQ153均系人工合成的ETA肽类拮抗剂，具 有高特异性、高亲和力和水溶性的特点，能有效抑 制内皮素引起的升压效应。 BMS-182874是一种口服有效的特异性ETA受体拮抗 剂，对多种高血压动物模型均产生良好的降压作用。 Bosentan(Ro 47-0203)则是一种非肽类的混合型拮 抗剂，能拮抗所有的已知内皮素受体，药理研究表 明，Bosentan是一种有效的慢性降压药物，具有心 血管靶器官保护作用，能减弱儿茶酚胺介导的致心 肌肥厚作用。
三 一些重要受体拮抗剂的研究
1 2 3 4 5 内皮素受体拮抗剂 白细胞介素－1（IL－1）受体拮抗剂 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 多巴胺受体拮抗剂 5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂
内皮素受体


在高血压和心衰等几种血管功能和结构改变的心血管疾 病患者中，内皮素系统被激活。内皮素受体A（ETAR） 和内皮素受体B（ETBR）为已知的两种内皮素受体亚型， 前者主要存在于血管平滑肌细胞，介导血管收缩和增殖； 后者主要存在于内皮细胞，介导血管舒张及内皮素—1 的清除，激活平滑肌ETBR可引起血管收缩。 已有ETAR拮抗剂与非选择性ETAR－ETBR拮抗剂，动物 实验和早期临床研究提供了有力的证据，表明这些药物 治疗心衰、原发性高血压、肺动脉高压和动脉粥样硬化 有效。但由于这两种受体介导的生物学作用较复杂，使 选择性内皮素受体拮抗剂和非选择性内皮素受体拮抗剂 进行的治疗变得很复杂。
应用前景
1 据10月《中风》杂志（Stroke 2004;35:2396-2401） 上的一项报告，在脑缺血的体外模型中，组胺H2-受 体拮抗剂避免了神经元的死亡。 2 美国佐治亚大学药学院Ergul报告，内皮素（ET） 受体拮抗剂有可能成为治疗心血管疾病的药物。 3 许多受体拮抗剂药物已经应用于临床。
二、受体分类与功能
受体的分类

根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点， 受体大致可分为下列4类： 1 含离子通道的受体 它们存在于快速反应细胞膜上，由单一肽链 反复4次穿透细胞膜形成1个亚单位，并由4～5个亚单位组成穿透 细胞膜的离子通道，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或 超极化，引起兴奋或抑制效应。N型乙酰胆碱受体就是由α×2、 β、γ、δ5个亚单位组成的钠离子通道。 2 G-蛋白偶联受体 这一类受体最多，数十种神经递质及激素的受 体需要G-蛋白介导其细胞作用，例如肾上腺素、多巴胺、5-羟色 胺、阿片类、嘌呤类、前列腺素及一些多肽激素等的受体，这些 受体结构非常相似，都为单一肽链形成7个α-螺旋来回穿透细胞 膜，N-端在细胞外，C-端在细胞内，这两段肽链氨基酸组成受体 差异很大，与其识别配体及转导信息各不相同有关。
受体与配体 激动剂与拮抗剂


能与受体特异性结合的物质称为配体(ligand)。 根据受体与配体结合的高度特异性，受体被分为若干 亚型，如肾上腺素受体又分为α1、α2、β1和β2等亚型， 其分布及功能都有区别。受体与配体有高度亲和力， 多数配体在1pmol～1nmol/L的浓度时即可引起细胞 的药理效应。 能激活受体的配体称为激动剂(agonist)，能阻断其活 性的配体称为拮抗剂(antagonist)
四种受体类型
受体的调节


受体虽是遗传获得的固有蛋白，并非固定不变的，而 经常代谢转换处于动态平衡状态，其数量，亲和力及 效应力经常受到各种生理及药理因素的影响。连续用 药后药效递减是常见的现象，一般称为耐受性 (tolerance)、不应性(refractoriness)、快速耐受性 (tachyphylaxis) 等。由于受体原因而产生的耐受性称 为受体脱敏(receptor desensitization)。 N2-ACh受体在受激动药连续作用后若干秒内发生脱敏 现象，这是由于受体蛋白构象改变，钠离子通道不再 开放所致。具有酪氨酸激酶活性的受体可被细胞内吞 (endocytosis)而数目减少，这一现象称为受体数目的 向下调节(down regulation)。