验证性临床试验中适应症及剂量的选择
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
药物临床试验的一般考虑指导原则
Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。【Clindata解读：临床试验分类】 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床 试验、确证性临床试验、上市后研究。【Clindata解读：临床试验分 类】
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个
临床试验应尽早终止。如果数据提示研究药物有研发前景，临床试验 应在已有研究数据支持的基础上，逐步向前推进。临床研发计划应随
临床试验基本原则
着研究结果而作适当调整，例如，临床有效性验证的研究结果可能提
示需要进行更多人体药理学研究。在某些情况下，根据临床试验筛选 结果，需要放弃或改变原来拟定的适应症。
点：（1）药物的暴露时限；（2）暴露时限内药物不良事件发生的时
间和程度；（3）不良事件随着治疗时间延长的变化趋势。
临床试验基本原则
一般情况下，对于长期用药的非危重病人，暴露常见不良事件所
需总样本量约为1500例（包括短期暴露）。首次不良事件常在最初几
个月内出现，以临床治疗期6个月为例，约需要300～600例样本量来 暴露常见的不良事件发生率（例如：总体发生率在0.5%～5%）和变 化趋势（增加或减少）。随治疗时间延长，一些不良事件发生频率和 强度有所增加，也有一些严重不良事件出现在药物治疗6个月后，发
临床研发计划中的方法学考虑
（二）临床试验研发进程
1．临床药理学研究
新药上市申请应有临床药理学研究支持对药物的安全性和有效性 的评估。研究内容主要包括药物对人体的效应（药效学和不良反应）、 人体对药物的处置（药代动力学）、药物代谢及物质平衡、剂量-暴露 量-效应关系、药物相互作用、药物基因组学、定量药理学、特殊人群
新药临床实验各期的意义
新药临床实验各期的意义近年来，随着医学科技的不断进步和新药研发的迅猛发展，临床实验成为评估新药疗效和安全性的不可或缺的环节。
新药临床实验分为多个阶段，每个阶段都具有其特定的目标和意义。
本文将分析新药临床实验各期的意义，为读者提供更深入的了解。
一、药物发现前期研究阶段在新药研发的起始阶段，药物发现前期研究是开展实验的首要任务。
这一阶段主要通过实验动物模型来评估药物的毒性、药代动力学以及初步的疗效。
这有助于筛选出具备潜力的药物候选物，为后续临床实验提供依据。
二、临床前研究阶段在新药开发的过程中，临床前研究阶段是不可或缺的。
这一阶段的目的是评估新药的安全性、药代动力学和药物相互作用等特性。
毒理学评估、药代动力学研究以及临床前的药物相互作用实验可以提供临床试验的参考依据，并为后续实验提供基础。
三、I期临床实验阶段I期临床实验是新药进入临床阶段的第一步，其目的是评估新药在安全范围内的最大耐受剂量以及初步的药效学症状。
该阶段的实验对象是健康志愿者，新药的给药途径、药动学和药效学特性等会进一步了解。
四、II期临床实验阶段II期临床实验是对I期实验结果的进一步验证和扩展。
该阶段实验对象通常为临床患者，旨在评估新药的疗效和安全性。
常规的临床试验方法包括随机分组、双盲试验以及安慰剂对照试验等，以确保结果的科学性和可靠性。
五、III期临床实验阶段III期临床实验是新药研发的最后一个临床测试阶段，旨在评估新药在大规模患者中的效果和安全性。
这是一个跨国跨地区的多中心随机对照试验，以满足不同人群、不同地区的需求和特点，确保结果的普遍适应性。
六、IV期临床实验阶段IV期临床实验是新药上市后的监测和评价阶段。
在该阶段，大规模使用新药的患者将不断进行监测和评价，这有助于发现潜在的药物不良反应和相互作用等问题。
通过这些实验，可以进一步完善新药的用法、用量和适应症等信息，以确保新药的安全和有效性。
总的来说，新药临床实验各期的意义在于全面评估新药的安全性和疗效，并为新药的上市提供科学依据。
验证性临床试验中有关缺失数据的指导原则 EMA 2010
7 Westferry Circus ● Canary Wharf ● London E14 4HB ● United Kindom电话：+44(0)20 7418 8400 传真：+44(0)20 7418 8416电子邮箱：info@ema.europa.eu 网址：www.ema.europa.eu 欧盟机构2010年7月2日EMA/CHMP/EWP/1776/99 Rev. 1人用药品委员会（CHMP ）验证性临床试验中有关缺失数据的指导原则本指导原则取代了临床试验中有关缺失数据的考虑要点（CPMP/EWP/1776/99）。
验证性临床试验中有关缺失数据的指导原则目录概述 (3)1.简介（背景） (3)2.范围 (4)3.法律依据 (4)4.缺失值对数据分析和解释的影响 (4)4.1.检验效能和变异性 (5)4.2.偏倚 (5)5.一般建议 (5)5.1.缺失数据的避免 (6)5.2.研究设计和预定义的相关性 (6)5.3.最终报告 (7)6.缺失数据的处理 (7)6.1.理论架构 (8)6.2.完全病例分析 (8)6.3.处理缺失数据的方法 (8)6.4.应答分析 (11)6.5.生存分析 (11)6.6.计数数据 (11)7.灵敏度分析 ..................................................................................... 错误！未定义书签。
参考文献 ................................................................................................ 错误！未定义书签。
概述进行临床试验应以尽可能获得所有试验患者的实验数据为首要前提，包括那些中断了临床实验的患者资料。
然而在所有验证性临床试验中，都不可避免会有数据缺失，但是要值得注意的是，当在设计、执行或者分析正式临床实验数据时，忽略缺失数据是不可取的。
附录3美国国立卫生研究院卒中量表(NIHStrokeScale,NIHSS)
附件急性缺血性脑卒中治疗药物临床试验技术指导原则一、概述脑卒中（1989年WHO定义）为：突然发生的神经功能局灶性缺损的临床症状，症状持续超过24小时，无血管原因外的其他原因。
按病理分类可分为缺血性和出血性脑卒中。
脑卒中是我国成年人主要死亡原因之一，同时也是单病种致残率最高的疾病，给社会和家庭带来沉重的负担。
国内外对于治疗脑卒中药物的研发活跃，临床对脑卒中治疗药物的需求较大。
本指导原则旨在为治疗急性脑卒中的化学药物和治疗用生物制品临床试验的设计、实施和评价提供方法学指导，以期通过规范的临床试验，评价药物的有效性和安全性，为临床治疗的选择提供证据支持。
本指导原则主要适用于急性缺血性脑卒中（急性脑梗死）。
缺血性卒中是卒中最常见的类型，其次为出血性脑卒中（脑出血和蛛网膜下腔出血）。
缺血性脑卒中和出血性脑卒中是两个不同的病理生理学概念，治疗及预后均有不同，对此应有考虑。
本指导原则也可以作为脑出血药物治疗临床试验的参考，但不讨论蛛网膜下腔出血的治疗或短暂性脑缺血发作的复发预防。
—1 —对本指导原则的理解首先要基于临床试验的一般要求，包括相关法规的规定和《药物临床试验质量管理规范》以及业已发布的其他相关临床试验技术指导原则。
本指导原则属于建议性的，不作为新药上市注册的强制性要求。
随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新。
因而，本指导原则的观点为阶段性的，如果随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，临床试验中也可以采用，但需要提供相关依据。
需要特别说明的是，本指导原则的建议不能代替研究者根据具体药物的特点进行有针对性的、体现药物作用特点的临床试验设计。
研究者应根据所研究药物的理化特点、作用机制和临床定位，在临床前研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，并遵照《药物临床试验质量管理规范》要求，以科学的精神、严谨的态度，合理设计临床试验方案。
二、治疗目标与试验目的急性缺血性脑卒中治疗的中心环节是尽早恢复血液循环，尽量减少缺血所致的神经细胞病变程度及范围；临床达到减少死亡率及残障率、改善生活质量的目的。
最新验证性临床试验中适应症及剂量的选择
20050427发布日期化药药物评价>>临床安全性和有效性评价栏目标题验证性临床试验中适应症及剂量的选择作者卓宏部门正文内容审评五部审评十室卓宏摘要：本文根据“法规”关于临床研究的立法背景，讨论了“不同类型”药物临床研究的目的以及在临床研究中关键的阶段——疗效确认阶段、也即Ⅲ期临床研究中，适应症和剂量选择等关键问题。
按照我国《药品注册管理办法》（试行），目前在我国进行的新药注册的临床研究基本可以分为三种类型，它们是：创新性药物的临床试验、有一定上市基础的药物的验证性临床试验及生物等效性试验，其中验证性临床试验占很大一部分。
从我们的审评和咨询的过程中发现，部分申办人和临床研究者对此类临床试验的目的和设计理解不深，在临床试验的适应症及剂量选择上出现一些偏差，使得临床试验的效能降低。
本文通过对验证性临床试验的概念、目的和设计的讨论，来说明在验证性临床试验中适应症和剂量选择时应注意的问题。
所谓验证性试验，是对已经获得的初步的治疗作用进行确证的试验。
在创新性药物的临床试验中，Ⅲ期临床试验正是验证性的研究，是对Ⅱ期临床试验探索出的初步的治疗作用进行验证。
引深来说，注册分类3等药物的临床试验，是对有上市基础的药物治疗作用的验证。
当然，上述两者之间还存在着很大的不同，那就是Ⅲ期临床试验还有一个重要的目的是对药物的安全性的研究，因此它需要有更大的样本量。
由于不同类型临床试验的目的是不同的，因此试验设计也是不同的。
临床试验中的探索性试验是在对药物的治疗作用还不清楚的情况下，为了解药物的初步疗效、探索最佳剂量和疗程所进行的试验，所以试验中会设有不同的剂量组，有时还会设有不同的适应症组。
有了一定的研究基础后，验证性试验的设计就不同于探索性试验，它是要扩大样本量对前期得出的较优的有效的结果进行验证，所以一般来说试验的适应症、剂量、疗程基本都是确定的。
任何临床试验的适应症和药物剂量的选择都必须有充分的依据。
对于创新性药物的Ⅲ期临床试验，其适应症及药物剂量的选择，应该是以Ⅱ期临床试验探索后确定的适应症和药物剂量为依据。
细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)
附件细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）一、前言近年来，随着干细胞治疗、免疫细胞治疗和基因编辑等基础理论、技术手段和临床医疗探索研究的不断发展，细胞治疗产品为一些严重及难治性疾病提供了新的治疗思路与方法。
为规范和指导这类产品按照药品管理规范进行研究、开发与评价，制定本指导原则。
由于细胞治疗类产品技术发展迅速且产品差异性较大，本原则主要是基于目前的认知，提出涉及细胞治疗产品安全、有效、质量可控的一般技术要求。
随着技术的发展、认知的提升和经验的积累，将逐步完善、细化与修订不同细胞类别产品的具体技术要求。
由于本指导原则涵盖多种细胞类型的产品，技术要求的适用性还应当采用具体问题具体分析的原则。
二、范围本指导原则所述的细胞治疗产品是指用于治疗人的疾病，来源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。
本指导原则不适用于输血用的血液成分，已有规定的、未经体外处理的造血干细胞移植，生殖相关细胞，以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
—1—三、风险控制由于细胞治疗产品种类多、差异大、性质复杂多变、研究进展快、技术更新迅速、风险程度不同，因此，对于不同类型产品，可基于风险特征和专项控制措施，采用适合其产品的特有技术。
细胞治疗产品的风险很大程度上取决于细胞的来源、类型、性质、功能、生产工艺、非细胞成分、非目的细胞群体、全生产过程中的污染和/或交叉污染的防控，以及具体治疗途径及用途等。
不同细胞治疗产品的制备及使用过程可能会给患者带来不同程度的风险。
细胞治疗产品应根据不同的风险制订相应的风险控制方案。
从细胞治疗产品研发初始，应根据已有认识及其预期用途进行全面分析，并应在整个产品生命周期内不断地收集和更新数据，明确和防范风险。
在评估产品的整体风险时，应考虑各种因素对产品风险的影响，比如细胞的来源，细胞的操作程度，细胞的增殖、分化、迁移能力，细胞体外暴露于特定培养物质时间、细胞培养时间、细胞存活情况和细胞代次，非细胞成分的毒性作用，物理性及化学性处理或基因修饰/改造对细胞特性的改变程度，细胞和生物活性分子或结构材料组成的组合产品，激活免疫应答的能力，免疫识别的交叉反应，使用方式以及对受者的预处理，类似产品的经验或相关临床数据的可用性等多方面因素。
临床实验一二三四期的区别与联系
临床实验一二三四期的区别与联系临床实验是医药领域中评价新药或新治疗方法疗效和安全性的重要环节。
在临床实验中，通常会分为一期、二期、三期和四期进行。
每个阶段都有其特定的目标和规模，下面将详细介绍临床实验一二三四期的区别与联系。
一、临床实验一期临床实验一期是药物或治疗方法在人体中的首次应用研究，主要目的是评估药物的安全性和耐受性。
一期临床试验通常选择小规模的健康志愿者进行，一般在20-80人左右。
这个阶段的实验主要关注药物的代谢动力学、药物相互作用、药物剂量及给药途径的确定等相关内容。
此外，也会对药物的副作用进行初步观察和分析。
临床实验一期的结果将为后续的临床试验提供重要的数据和参考依据，对于筛选和确定安全有效的药物剂量起到关键作用。
一期临床试验通常需要经过严格的伦理审查以确保志愿者的权益和安全。
二、临床实验二期临床实验二期是在一期试验基础上进行的，主要目标是评估药物治疗效果和疗效的初步验证。
二期试验通常选择适当数量的患者进行，可以对特定疾病的病人进行治疗，并观察其治疗效果和药物疗效。
这个阶段的试验通常持续时间较长，需要进行充分的数据收集和统计分析。
临床实验二期的结果将进一步确定药物的安全性和有效性，并为下一阶段的临床试验提供更多的信息和指导。
此外，二期试验还可以用于优化药物剂量和疗程的选择，探索适应症和禁忌证等相关问题。
三、临床实验三期临床实验三期是药物疗效的确认与证明，也被称为治疗临床试验。
在这个阶段，药物将在大规模人群中进行临床试验，以进一步验证其安全性和有效性。
三期试验通常选择数百到数千例患者进行，研究时间相对较长，可以涵盖更多的临床情况和疾病类型。
临床实验三期的结果将成为药物上市申请的重要依据，用于评估药物的风险与效益比。
此外，三期试验还可以探索药物的适应症和疗效评价标准，为市场推广提供科学依据。
四、临床实验四期临床实验四期是药物上市后进行的后期研究，也被称为监测临床试验。
这个阶段的实验是在药物上市后对大规模人群进行的研究，旨在进一步评估药物的安全性和效果。
验证性临床试验中适应症及剂量的选择
发布日期20050427栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题验证性临床试验中适应症及剂量的选择作者卓宏部门正文内容审评五部审评十室卓宏摘要：本文根据“法规”关于临床研究的立法背景，讨论了“不同类型”药物临床研究的目的以及在临床研究中关键的阶段——疗效确认阶段、也即Ⅲ期临床研究中，适应症和剂量选择等关键问题。
按照我国《药品注册管理办法》（试行），目前在我国进行的新药注册的临床研究基本可以分为三种类型，它们是：创新性药物的临床试验、有一定上市基础的药物的验证性临床试验及生物等效性试验，其中验证性临床试验占很大一部分。
从我们的审评和咨询的过程中发现，部分申办人和临床研究者对此类临床试验的目的和设计理解不深，在临床试验的适应症及剂量选择上出现一些偏差，使得临床试验的效能降低。
本文通过对验证性临床试验的概念、目的和设计的讨论，来说明在验证性临床试验中适应症和剂量选择时应注意的问题。
所谓验证性试验，是对已经获得的初步的治疗作用进行确证的试验。
在创新性药物的临床试验中，Ⅲ期临床试验正是验证性的研究，是对Ⅱ期临床试验探索出的初步的治疗作用进行验证。
引深来说，注册分类3等药物的临床试验，是对有上市基础的药物治疗作用的验证。
当然，上述两者之间还存在着很大的不同，那就是Ⅲ期临床试验还有一个重要的目的是对药物的安全性的研究，因此它需要有更大的样本量。
由于不同类型临床试验的目的是不同的，因此试验设计也是不同的。
临床试验中的探索性试验是在对药物的治疗作用还不清楚的情况下，为了解药物的初步疗效、探索最佳剂量和疗程所进行的试验，所以试验中会设有不同的剂量组，有时还会设有不同的适应症组。
有了一定的研究基础后，验证性试验的设计就不同于探索性试验，它是要扩大样本量对前期得出的较优的有效的结果进行验证，所以一般来说试验的适应症、剂量、疗程基本都是确定的。
任何临床试验的适应症和药物剂量的选择都必须有充分的依据。
对于创新性药物的Ⅲ期临床试验，其适应症及药物剂量的选择，应该是以Ⅱ期临床试验探索后确定的适应症和药物剂量为依据。
【指导原则】药物临床试验的生物统计学指导原则
附件药物临床试验的生物统计学指导原则一、概述新药经临床前研究后，其有效性和安全性由人体临床试验进行最终验证。
临床试验是根据研究目的，通过足够数量的目标受试者（样本）来研究药物对疾病进程、预后以及安全性等方面的影响。
临床试验除了遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）以外，还必须事先应用统计学原理对试验相关的因素作出合理、有效的安排，最大限度地控制混杂与偏倚，减少试验误差，提高试验质量，并对试验结果进行科学的分析和合理的解释，在保证试验结果科学、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济。
因此，统计学是临床试验设计、实施和分析的有力工具，在药物的临床研发过程中发挥不可或缺的重要作用。
本指导原则以临床试验的基本要求和统计学原理为核心，阐述统计学在临床试验中的作用和地位，以及在试验设计阶段、试验实施阶段和结果分析阶段的统计学考虑，旨在为药品注册申请人和临床试验的研究者针对临床研发中如何进行设计、实施、分析和评价提供技术指导，以保证药物临床试验的科学、严谨和规范。
本指导原则适用于以注册为目的的药物（化学药物、生物制品、中药民族药和天然药物）的确证性临床试验，对探索性临床试验以及上市后临床试验也同样具有指导意义。
二、临床试验的总体考虑（一）临床研发规划药物临床试验的主要目标是评价和确定受试药物的风险/获益比，同时也要确定可能从该药获益的特定适应症人群及适宜的用法与用量。
为此，需要设计一系列的临床试验，而每一个临床试验都有其特定的目的，其设计、执行和拟采用的分析方法等细节均应在试验方案中予以明确。
所以每个研究药物都应首先考虑其临床研发的总体规划。
创新药物的临床研发一般由Ⅰ期临床试验开始，进入Ⅱ期概念验证试验（Proof-Of-Concept，POC）和剂量探索（Dose Finding）试验，然后是Ⅲ期确证试验，每期试验由于研究目的的不同，可能包含着多个试验项目。
临床研发规划就是这些试验研究的总体规划。
在新药申请时，应当清晰地描述该药临床研发规划的主要内容，以及每个临床试验在其中的地位和作用。
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
—1—参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用—2—以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
验证性临床试验中适应症及剂量的选择
验证性临床试验中适应症及剂量的选择摘要：本文根据“法规”关于临床研究的立法背景，讨论了“不同类型”药物临床研究的目的以及在临床研究中关键的阶段——疗效确认阶段、也即Ⅲ期临床研究中，适应症和剂量选择等关键问题。
按照我国《药品注册管理办法》（试行），目前在我国进行的新药注册的临床研究基本可以分为三种类型，它们是：创新性药物的临床试验、有一定上市基础的药物的验证性临床试验及生物等效性试验，其中验证性临床试验占很大一部分。
从我们的审评和咨询的过程中发现，部分申办人和临床研究者对此类临床试验的目的和设计理解不深，在临床试验的适应症及剂量选择上出现一些偏差，使得临床试验的效能降低。
本文通过对验证性临床试验的概念、目的和设计的讨论，来说明在验证性临床试验中适应症和剂量选择时应注意的问题。
所谓验证性试验，是对已经获得的初步的治疗作用进行确证的试验。
在创新性药物的临床试验中，Ⅲ期临床试验正是验证性的研究，是对Ⅱ期临床试验探索出的初步的治疗作用进行验证。
引深来说，注册分类3等药物的临床试验，是对有上市基础的药物治疗作用的验证。
当然，上述两者之间还存在着很大的不同，那就是Ⅲ期临床试验还有一个重要的目的是对药物的安全性的研究，因此它需要有更大的样本量。
由于不同类型临床试验的目的是不同的，因此试验设计也是不同的。
临床试验中的探索性试验是在对药物的治疗作用还不清楚的情况下，为了解药物的初步疗效、探索最佳剂量和疗程所进行的试验，所以试验中会设有不同的剂量组，有时还会设有不同的适应症组。
有了一定的研究基础后，验证性试验的设计就不同于探索性试验，它是要扩大样本量对前期得出的较优的有效的结果进行验证，所以一般来说试验的适应症、剂量、疗程基本都是确定的。
任何临床试验的适应症和药物剂量的选择都必须有充分的依据。
对于创新性药物的Ⅲ期临床试验，其适应症及药物剂量的选择，应该是以Ⅱ期临床试验探索后确定的适应症和药物剂量为依据。
而对于有上市基础的注册分类3的药物而言，国外已经上市的适应症和剂量就应该是需要验证的内容，在这类的临床试验中一般不应超出国外上市说明书的范围，否则就不是验证性试验了，试验设计就应完全不同于验证性试验的设计了。
验证性临床试验中有关亚组研究的指导原则
系列亚组的治疗效果和通过统计方法评估亚组中治疗效果的异质性对确定总 体治疗效果是否适用于所有试验人群的信号具有重要意义。评估所产生信号 的可信度和相关性需要临床和药理知识。许多因子影响亚组结果的可信度， 包括“生物合理性”和证据重现性以及试验证据的强度等。应该寻找对异质 性的可靠解释。 可能需要多重分析和数据介绍， 以便适当地告知可信度评估。 6. 对于一些经常遇到的不同情况，提供了一项用来评估亚组结果可信
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验证性临床试验中有关亚组研究的指导原则 目录
概述 ........................................................................................................................ 3 1. 2. 3. 4. 简介和问题陈述 ............................................................................................. 4 范围 ................................................................................................................. 5 法律依据和相关指导原则 ............................................................................. 6
一般考虑 ......................................................................................................... 6 4.1. 亚组的定义............................................................................................... 6 4.2. 有关进行多亚组分析的问题................................................................... 7 4.3. 异质性研究、亚组分析和相关数据报告的基本考虑........................... 8 4.4 支撑亚组评估的关键考虑....................................................................... 9 5. 在计划阶段需要解决的问题 ....................................................................... 10 5.1. 目标人群内部异质性考虑..................................................................... 10 5.2. 优先考虑探索性分析............................................................................. 11 5.3 预分层所用国家或地区......................................................................... 12 5.4 探索性分析记录..................................................................................... 13 6. 评估过程中要解决的问题 ........................................................................... 13 6.1 评估“一致性”（“同质性”）和“不一致性”（“异质性”） .................. 13 6.2 定义“可信度” ......................................................................................... 15 6.3 第 1 种情况：所提供的临床数据具有整体统计学说服力并可全面显 示疗效。关注对疗效和安全性结论一致适用于临床试验群体的所有 亚组这一观点的验证。......................................................................... 16 6.4 第 2 种情况：所提出的临床数据具有统计学说服力，但是总体疗效 或获益/风险尚不明确或不可信，确定一个没有被预先指定的亚组作 为疗效和风险-获益结果有说服力的验证性试验策略的一部分备受关 注。......................................................................................................... 17 6.5 第 3 种情况：所提出的临床数据不具有统计学说服力，但可引起对 确定亚组的关注，其中的相关治疗效果明显，并且存在有说服力的 风险获益证据。..................................................................................... 18 附录 ...................................................................................................................... 19 附录 1-第 1 种情况（第 6.3 节）-在考虑“一致性”时建立“可信度” ........ 19 附件 2-第 2 种情况（第 6.4 节）-建立“可信度”以找到一个与临床相关的 疗效或有利风险-获益的亚组 ............................................................... 20
细胞治疗产品研究与评价技术指导原则 试行
四、药学研究 （一）一般原则 由于细胞本身具备体内生存、自主增殖或/和分化的能力， 其药学研究和质量控制应充分考虑以上基本特征，同时细胞治疗 产品应符合药品质量管理的一般要求，临床用样品的生产全过程 应当符合《药品生产质量管理规范》的基本原则和相关要求。生 产过程中应特别关注人员、环境、设备等要求。细胞治疗产品的 生产应建立全过程控制体系，生产工艺应经过严格的工艺验证并 建立清晰的关键控制点；应严格控制生产用材料的质量并建立生 产线清场的操作规范，避免生产用原材料和生产操作过程中可能 引入的外源性污染或交叉污染；应制订有效的隔离措施，防止不 同供者来源制品或不同批次产品的混淆。
附件
细胞治疗产品研究与评价技术指导原则
（试行）
一、前言 近年来，随着干细胞治疗、免疫细胞治疗和基因编辑等基础 理论、技术手段和临床医疗探索研究的不断发展，细胞治疗产品 为一些严重及难治性疾病提供了新的治疗思路与方法。为规范和 指导这类产品按照药品管理规范进行研究、开发与评价，制定本 指导原则。由于细胞治疗类产品技术发展迅速且产品差异性较 大，本原则主要是基于目前的认知，提出涉及细胞治疗产品安全、 有效、质量可控的一般技术要求。随着技术的发展、认知的提升 和经验的积累，将逐步完善、细化与修订不同细胞类别产品的具 体技术要求。由于本指导原则涵盖多种细胞类型的产品，技术要 求的适用性还应当采用具体问题具体分析的原则。 二、范围 本指导原则所述的细胞治疗产品是指用于治疗人的疾病，来 源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规 进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。本指导原则不适 用于输血用的血液成分，已有规定的、未经体外处理的造血干细 胞移植，生殖相关细胞，以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则
人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）国家药品监督管理局药品审评中心生物制品临床部2020年8月目录一、概述 (1)（一）前言 (1)（二）目的和适用范围 (1)（三）定义 (2)二、临床试验设计 (2)（一）一般考虑 (2)（二）探索性临床试验 (8)（三）确证性临床试验 (11)三、临床试验结束后研究 (13)（一）临床试验受试者的长期随访 (13)（二）上市后研究或监测 (14)四、干细胞备案临床研究结果用于药品注册审评的评价要点 (14)（一）干细胞备案临床研究用于药品注册审评的必要条件 (15)（二）干细胞备案临床研究用于药品注册审评的评价结论 (16)参考文献 (20)一、概述1（一）前言2干细胞指一类具有自我更新、多向分化潜能的细胞，在再生医学领域有3广阔的应用前景。
人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品（以下称“干细胞相4关产品”）作为重要的再生医学产品，可能应用到几乎涉及人体所有重要组5织器官的修复及研究人类面临的许多医学难题，在细胞替代、组织修复、疾6病治疗等方面具有巨大潜力。
本指导原则中“人源性干细胞”包括人胚干细7胞、成体干细胞和诱导形成的干细胞。
来源包括人的配子、囊胚（体外培养8期限自受精开始不超过14天）、脐带、胎盘、脂肪、骨髓等细胞和组织。
人9源性干细胞衍生细胞治疗产品指由上述人源性干细胞诱导分化，或成熟体细10胞转分化获得的细胞治疗产品。
11当干细胞相关产品进入临床试验时，应遵循《药物临床试验质量管理规12范》（2020年修订版）（GCP）等一般原则要求。
干细胞相关产品在细胞来13源、类型、制备工艺等方面差异较大，而治疗机制和体内活性等相较传统药14物更加复杂。
为了获得预期治疗效果，干细胞相关产品还可能需要通过特定15的给药方法或联合治疗策略来进行给药，因此，在干细胞相关产品的临床研16究过程中，需要针对该类产品特点设计严谨科学的试验方案，以保护受试者17安全并得到可靠的临床试验数据。
验证性临床试验中适应症及剂量的选择
验证性临床试验中适应症及剂量的选择摘要：本文根据“法规”关于临床研究的立法背景，讨论了“不同类型”药物临床研究的目的以及在临床研究中关键的阶段——疗效确认阶段、也即Ⅲ期临床研究中，适应症和剂量选择等关键问题。
按照我国《药品注册管理办法》（试行），目前在我国进行的新药注册的临床研究基本可以分为三种类型，它们是：创新性药物的临床试验、有一定上市基础的药物的验证性临床试验及生物等效性试验，其中验证性临床试验占很大一部分。
从我们的审评和咨询的过程中发现，部分申办人和临床研究者对此类临床试验的目的和设计理解不深，在临床试验的适应症及剂量选择上出现一些偏差，使得临床试验的效能降低。
本文通过对验证性临床试验的概念、目的和设计的讨论，来说明在验证性临床试验中适应症和剂量选择时应注意的问题。
所谓验证性试验，是对已经获得的初步的治疗作用进行确证的试验。
在创新性药物的临床试验中，Ⅲ期临床试验正是验证性的研究，是对Ⅱ期临床试验探索出的初步的治疗作用进行验证。
引深来说，注册分类3等药物的临床试验，是对有上市基础的药物治疗作用的验证。
当然，上述两者之间还存在着很大的不同，那就是Ⅲ期临床试验还有一个重要的目的是对药物的安全性的研究，因此它需要有更大的样本量。
由于不同类型临床试验的目的是不同的，因此试验设计也是不同的。
临床试验中的探索性试验是在对药物的治疗作用还不清楚的情况下，为了解药物的初步疗效、探索最佳剂量和疗程所进行的试验，所以试验中会设有不同的剂量组，有时还会设有不同的适应症组。
有了一定的研究基础后，验证性试验的设计就不同于探索性试验，它是要扩大样本量对前期得出的较优的有效的结果进行验证，所以一般来说试验的适应症、剂量、疗程基本都是确定的。
任何临床试验的适应症和药物剂量的选择都必须有充分的依据。
对于创新性药物的Ⅲ期临床试验，其适应症及药物剂量的选择，应该是以Ⅱ期临床试验探索后确定的适应症和药物剂量为依据。
而对于有上市基础的注册分类3的药物而言，国外已经上市的适应症和剂量就应该是需要验证的内容，在这类的临床试验中一般不应超出国外上市说明书的范围，否则就不是验证性试验了，试验设计就应完全不同于验证性试验的设计了。
药品注册分类及临床试验分期
化药为100例，III期为300例，IV期为2000例。
注册分类1、2避孕药：II期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验；III期临床试验完成至少1000例12个月经周期的开放试验；IV期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。
注册分类3、4：应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。
多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。
注册分类3、4避孕药：应当进行人体药代动力学研究和至少500例12个月经周期的开放试验，局部用药且仅发挥局部治疗作用的制剂及不吸收的口服制剂可以免予进行人体药代动力学研究。
注册分类5：口服固体制剂进行生物等效性试验，一般为18至24例。
难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。
缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为100对。
注射剂应当进行必要的临床试验。
需要进行临床试验的，单一活性成份注射剂，临床试验的病例数至少为100对；多组份注射剂，临床试验的病例数至少为300例（试验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验。
注册分类6：口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18至24例。
需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。
验证性试验：对已获得的初步治疗作用进行确证。
Ⅲ期临床是对Ⅱ期临床探索出的初步治疗作用进行验证。
注册分类3等药物的临床试验是对有上市基础的药物治疗作用的验证。
探索性试验中会设有不同的剂量组，有时还会设有不同的适应症组。
验证性试验的适应症、剂量、疗程基本都是确定的。
创新性药物Ⅲ期临床的适应症和剂量选择应该以Ⅱ期临床探索后确定的适应症和剂量为依据。
注册分类3药物的临床试验一般不应超出国外上市说明书的范围，否则应按照增加适应症的临床前及临床研究的要求进行。
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发布日期20050427
栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价
标题验证性临床试验中适应症及剂量的选择
作者卓宏
部门
正文内容
审评五部审评十室卓宏
摘要：本文根据“法规”关于临床研究的立法背景，讨论了“不同类型”药物临床研究的目的以及在临床研究中关键的阶段——疗效确认阶段、也即Ⅲ期临床研究中，适应症和剂量选择等关键问题。
按照我国《药品注册管理办法》（试行），目前在我国进行的新药注册的临床研究基本可以分为三种类型，它们是：创新性药物的临床试验、有一定上市基础的药物的验证性临床试验及生物等效性试验，其中验证性
临床试验占很大一部分。
从我们的审评和咨询的过程中发现，部分申办人和临床研究者对此类临床试验的目
的和设计理解不深，在临床试验的适应症及剂量选择上出现一些偏差，使得临床试验的效能降低。
本文通过
对验证性临床试验的概念、目的和设计的讨论，来说明在验证性临床试验中适应症和剂量选择时应注意的问
题。
所谓验证性试验，是对已经获得的初步的治疗作用进行确证的试验。
在创新性药物的临床试验中，Ⅲ期临床试验正是验证性的研究，是对Ⅱ期临床试验探索出的初步的治疗作用进行验证。
引深来说，注册分类3等
药物的临床试验，是对有上市基础的药物治疗作用的验证。
当然，上述两者之间还存在着很大的不同，那就
是Ⅲ期临床试验还有一个重要的目的是对药物的安全性的研究，因此它需要有更大的样本量。
由于不同类型临床试验的目的是不同的，因此试验设计也是不同的。
临床试验中的探索性试验是在对药物的治疗作用还不清楚的情况下，为了解药物的初步疗效、探索最佳剂量和疗程所进行的试验，所以试验中会设有不同的剂量组，有时还会设有不同的适应症组。
有了一定的研究基础后，验证性试验的设计就不同于探索性试验，它是要扩大样本量对前期得出的较优的有效的结果进行验证，所以一般来说试验的适应症、剂量、
疗程基本都是确定的。
任何临床试验的适应症和药物剂量的选择都必须有充分的依据。
对于创新性药物的Ⅲ期临床试验，其适应症及药物剂量的选择，应该是以Ⅱ期临床试验探索后确定的适应症和药物剂量为依据。
而对于有上市基础的注册分类3的药物而言，国外已经上市的适应症和剂量就应该是需要验证的内容，在这类的临床试验中一般不应超出国外上市说明书的范围，否则就不是验证性试验了，试验设计就应完全不同于验证性试验的设计了。
如果在临床试验中欲超出国外上市的适应症范围，应该按照增加适应症的临床前及临床研究的要求进行，单采用验证性试验设计所得到的临床数据是不能充分说明药物对新适应症的疗效及安全性的。
如果在临床试验中改变国外上市的剂量，仅通过验证性试验的设计及样本量，没有剂量对照的研究，是不能作出此剂量的疗效及安全性的评价的。
当然，由于种族差异，可能会导致不同人种之间对药物的耐受性和疗效反应不同，从而导致用药剂量也不相同，但这种情况还是比较少见的。
这种情况下，要有足够样本量的、完善设计的临床
试验的结果，来证明此剂量下的疗效及安全性。