抗真菌治疗

深部真菌病
系统性真菌病: 念珠菌病 曲霉病 隐球菌病 接合菌病 双相真菌感染
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宿主防御部
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条件致病菌
嗨 伙计!
嗨 Bud!
念珠菌
曲霉菌
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真菌细胞膜、壁结构
mannoproteins
Hale Waihona Puke Baidu
β1,3
b1,6 葡聚糖
磷脂 双分 子层
b1,3葡聚糖 合成酶
几丁质
麦角固 醇
羊毛固醇C－14去甲基化酶
曲霉头
双分支菌丝
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不同培养基下的菌落形态:
土豆（PDA） 玉米（ CMA）
沙氏（SDA）
燕麦（ OA）
脑心浸汁（BHIA）
察氏（CDA）
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新生隐球菌乳胶凝集试验
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曲霉菌感染的实验室诊断
血清抗体检测 由于患者存在免疫受损,抗原递呈功能和
及淋巴细胞功能受损，不能产生足够的抗体 。
诊断价值较低。
酸、水杨酰苯胺等。
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二、根据作用机制可分为三类
1. 干扰真菌细胞质膜,影响膜稳定性。 （1）直接与麦角甾醇结合，影响膜稳定性 抗真菌抗生素（多烯大环内酯类）包括两性霉
素及其衍生物、制霉菌素等。 抗生素甾醇复合物→破坏质膜渗透性→使真菌 体内氨基酸、电解质溢出，菌体死亡。 （2）影响麦角甾醇的合成 麦角甾醇合成以乙酰辅酶A起始，经过近20步 酶促反应而成。
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曲霉感染PAS染色
曲 霉 感 染 免 疫 组 化 染 色
Di Mei et al, Chin J Dermatol, 2001 20
一、根据来源、用途及结构分七类:
1. 抗真菌抗生素（多烯类）
主要有两性霉素B及其脂质体和制霉菌素
2. 唑类抗真菌药（Azole antifungals）
（1）咪唑类抗真菌药 （Imidazole antifungals） 主要有咪康唑和酮康唑
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抗原检测
半乳甘露聚糖是真菌细胞壁上的多聚抗原。 1-3-β-D-葡聚糖是另一种真菌抗原成分。 检测方法有乳胶颗粒凝集试验或ELISA法,特异性和 敏感性均较高，可用于早期诊断。
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检测曲霉GM抗原的ELISA试验
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PCR技术用于诊断
PCR
•种特异-PCR •非特异 PCR
杂交
标本
•全血 •血浆 •血清 •BAL
口服不吸收,分布差，组织浓度不高，脑脊液浓度仅为 血浓度2-4%
蛋白结合率91 ～ 95% t1/2为24h 主要经肾缓慢排出
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毒性大
寒战、高热、头痛、恶心、呕吐 肝、肾损害以肾为主 低钾,心律紊乱 血小板减少
14位还原和7－8位异构酶
角鲨烯环氧化酶
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真菌感染的实验诊断方法及问题
显微镜检查-阳性率？ 培养-时间？敏感性？ 血清学-敏感性？特异性？ 分子生物学-标准化？
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真菌病诊断
临床医师
真菌学家
感染病学家
病理学家
生产研发者
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念珠菌直接镜检（LPCB）
假菌丝和芽孢
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曲霉病——直接镜检
曲霉病
抗真菌药主要作用于4个环节:
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2. 影响DNA、RNA合成
早期的灰黄霉素因结构和鸟嘌呤相似,竞争性抑制鸟嘌呤进入 DNA，影响DNA合成，该化合物也可能影响哺乳动物DNA合成 ，毒性大，现已不用。
5-氟胞嘧啶
5-F脲嘧啶 5-F脲嘧啶脱氧核苷
胞嘧啶脱氨基酶
与胸腺嘧啶核苷合成酶活性中心共价结合，使其失去酶活性，影 响DNA合成。5-Fc也能干扰RNA合成，使真菌不能合成正常蛋 白质，毒性大，易产生耐药，不单独使用。
（2）三唑类（Triazole antifungals）又叫吡咯类 主要有氟康唑、伊曲康唑和沃尔康唑
3. 棘白菌素类（Echinocandins）又称多肽类
主要有卡泊芬净和米卡芬净
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4. 嘧啶类:5-氟胞嘧啶 5. 烯丙胺类（allylamines）：主要有特比奈芬
（Terbinafene）。 6. 中草药类：大蒜、土槿皮等。 7. 专用于浅表真菌感染的外用药如水杨酸、苯甲
•Standart "single" •"nested" •PCR-EIA
•"Real-time"
最低检测范围 •4-10 cfu/ml •25-100 fg DNA
目的基因 多拷贝基因
原位杂交
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种特异引物巢式 PCR扩增烟曲霉rRNA基因
Jun Zhao et al. JCM 2001
Nested PCR in Animal Models 余进,等。中华检验医学杂志，2003
（毒力低，对正常人群不致病，诱发因素存在—
—人体内、外界的真菌可引起感染）
在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位
3
区分酵母样或霉样两大类菌
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临床常见的真菌病——
浅表真菌病: 花斑癣 掌黑癣 毛结节菌病
浅部真菌病
皮肤真菌病: 皮肤癣菌病
—手足、体股、头、甲
皮肤念珠菌病
皮下真菌病: 孢子丝菌病 着色芽生菌病 暗色丝孢霉病 足菌肿
真菌感染及治疗研究概况
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真菌分类—分子生物学进展带来的变化
生物的三大超界 （ Domain）或域:
—真核域（Eukaryotes） —细菌域（Bacteria） —古菌域（Archaea）
真核域的五界:
—动物界（Animalia） —植物界（Plantae） —真菌界（Fungi） —藻物界（Chromista） —原生生物界（Protozoa）
基于对16s rRNA 硷基序列的比较分析得出
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真菌分类:(导致人类发病)
（共12万种,与人类疾病有关的大约有270种） 根据致病性分为: 致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子
菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分 支菌、孢子丝菌等。 条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛 霉菌、放线菌等。
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3.影响细胞壁合成
细胞壁
壳多糖 合成酶抑制剂，如核苷肽类抗生素， 如：Polyxins,nikkomycin等
b-葡聚糖 合成抑制剂酯类化合物，如： echinocardins等
甘露糖蛋白 合成酶抑制剂,如prodimicins。
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抗真菌药物作用机制
乙酰辅酶A
丙烯胺
如 特比萘芬
角鲨烯
唑类
如 氟康唑
羊毛甾醇 麦角固醇
K+
Mg 2+
多烯类
如 两性霉素 B
核酸合成 核苷类
如 5-氟胞嘧啶
甲壳质合成 尼可霉素
葡聚糖合成 棘白菌素 类
如 卡泊芬净
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两性霉素B
两性霉素B是目前临床上抗真菌谱最广的抗真 菌药物,对隐球菌、念珠菌、组织胞浆菌、毛 霉菌均有较好抗菌活性，仅少部分曲菌耐药
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主要药物学特点: