免疫细胞过继转移在肿瘤临床治疗中面临的挑战-徐迎新

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T细胞过继免疫治疗法在肿瘤疾病治疗中的应用进展

T细胞过继免疫治疗法在肿瘤疾病治疗中的应用进展

T细胞过继免疫治疗法在肿瘤疾病治疗中的应用进展郭宁宁;王辉;肖兰凤【摘要】目前T细胞过继免疫治疗技术已应用于治疗各种疾病,尤其是在肿瘤领域的应用,具有肿瘤抗原特异性的T细胞过继免疫疗法不仪可以在体外实验中诱导肿瘤细胞死亡,而且已经部分应用于临床患者并达到一定的治疗效果,有望成为从基因水平上解决肿瘤疾病的前沿武器.本文对近年来T细胞过继免疫疗法在肿瘤疾病治疗方面的研究进行综述.%T cell adoptive immunotherapy has been employed to treat a variety of malignant diseases, especially tumors. Adoptive transfer of tumor-specific T cells induces the death of tumor cells in vitro, and has been applied to treat certain clinical patients and obtained successful therapeutic effects. Now,T cell adoptive therapy may become one of frontier weapons for treating tumors.【期刊名称】《广东药学院学报》【年(卷),期】2011(027)004【总页数】5页(P441-445)【关键词】T细胞过继免疫治疗;T细胞受体(TCR);基因治疗;肿瘤【作者】郭宁宁;王辉;肖兰凤【作者单位】广东药学院临床医学院,广东广州510006;广东药学院生命科学与生物制药学院,广东广州510006;广东药学院临床医学院,广东广州510006【正文语种】中文【中图分类】R730.3迄今为止,肿瘤疾病治疗的问题仍是人类医学史上最难攻克的难题之一,在继传统的手术、放疗和化疗方法之外,生物治疗逐渐成为近些年来医学上热门的话题。

肿瘤免疫细胞治疗:前景与挑战

肿瘤免疫细胞治疗:前景与挑战

肿瘤免疫细胞治疗:前景与挑战
施明;谢云波;王福生
【期刊名称】《中国肿瘤生物治疗杂志》
【年(卷),期】2024(31)1
【摘要】免疫细胞治疗通过修复患者机体免疫系统、激发免疫功能成为肿瘤的一种新的治疗方法,已经被证实具有较好的安全性,在部分肿瘤患者中取得了良好的治疗效果。

本文聚焦近年来国内外开展的CAR-T细胞、TCR-T细胞、NK细胞、TIL 等免疫细胞治疗方法在肿瘤中的临床安全性和有效性,同时从技术、产业化、政策等三个层面,提出中国免疫细胞治疗领域存在的关键问题、挑战及相应的解决策略,包括原创性基础理论研究的加强,新技术的应用和转化,细胞产品制备及临床研究的规范,先进的自动化、工业化细胞生产工艺体系的完善,细胞治疗产业上游产品保障,创新能力强的高水平科研、临床研究队伍的培养和壮大,以及与细胞治疗技术发展相适应的政策法规、科学监管体系的建立和完善等。

这些问题的解决,可确保中国免疫细胞治疗的良性发展。

【总页数】9页(P1-9)
【作者】施明;谢云波;王福生
【作者单位】解放军总医院第五医学中心感染病医学部;解放军总医院解放军医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R730.51
【相关文献】
1.应用自体肿瘤免疫细胞治疗中晚期肿瘤的意义
2.恶性肿瘤患者链式激活的免疫细胞治疗后肿瘤坏死因子α的变化及临床意义
3.开展肿瘤自体免疫细胞治疗技术——奋进中的宁夏人民医院血液肿瘤内科及肿瘤生物治疗中心
4.乳酸对肿瘤微环境内免疫细胞的影响及相关靶点治疗的研究进展
5.上海交通大学公共卫生学院宋海云合作团队开发基于免疫细胞瘦身的肿瘤治疗策略
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肿瘤过继性细胞免疫治疗的研究进展

肿瘤过继性细胞免疫治疗的研究进展

短 篇 综 述
肿 瘤 过 继 性 细胞 免疫 治疗 的研究 进 展
王如 岭 ,吴 永娜 ,王黎 明 ,李 莹 ,严 祥
( 兰州大学第 一医院 1 .老年病科 ; 2 . 甘肃省生 物治疗与再生医学重点实验室 , 甘肃 兰州 7 3 0 0 0 0 )
摘要 : 过继性免疫细胞能调节并增加肿瘤患者的免疫功能, 有效克服肿瘤免疫逃逸机制。细胞因子诱导的杀伤细胞
近 年 来 ,肿 瘤 免 疫 治 疗 取 得 了很 大 的 进 步 ,
效 果 的治疗 方 法 。本 文 就 相 关 过 继 性 免 疫 细胞 做

患 者 长 期存 活 率 有 所 提 高 ,但 仍 不 能 免 于 转 移 或 复 发 。 离体 制 备 的 免 疫 细 胞 的输 注 已 成 为 肿 瘤 免 疫 治疗 有 希 望 的策 略 。其 中 ,过 继 性 细 胞 免 疫 治
疗 ( a d o p t i v e c e l l u l a r i mmu n o t h e r a p y ) 成 为 国 内外
综述。
1 细胞 因子 诱导 的杀伤 细胞 ( c y t o k i n e i n - d u c e d k i l l e r c e l l s , C I K)
2 0 1 7年
7月
基 础 医学与 临床
Ba s i c& Cl i n i c a l Me d i c i n e
J u l y 2 0 1 7
V0 1 . 3 7 No . 7
第3 7卷
第7 期
文章编号 :1 0 0 1 — 6 3 2 5( 2 01 7) 0 7 . 1 0 5 5 . 0 4
W ANG Ru— l i n g ,W U Yo ng - n a 。 W ANG Li . mi ng , L I Yi n g , YAN Xi a n g

20140604-肿瘤过继免疫治疗临床级抗原特异性T细胞的研究进展_胡春晓

20140604-肿瘤过继免疫治疗临床级抗原特异性T细胞的研究进展_胡春晓

81241077 ) , 河南省医学重点科技攻关项目 ( No. 201002014 ) 。 Project supported by the National Natural Science Foundation of China ( No. 81172415 , No. 81241077 ) , and the Key Medical Scientific Project of Henan Province ( No. 201002014 ) [作者简介] 胡春晓( 1989 - ) , 女, 浙江省金华人, 硕士生, 主要从事 mail: hcx319 @ 163. com。 冯 鹏 飞 肿 瘤 生 物 治 疗 基 础 研 究,E( 1989 - ) , 男, 河南省驻马店人, 硕士生, 主要从事肿瘤生物治疗基础 Email: fengpengfein@ 163. com 研究, [通信作者] 韩双印 ( Han Shuangyin,corresponding author ) , Email: shuangyinhan@ zzu. edu. cn; 朱 武 凌 ( Zhu Wuling, corresponding author) , Email: wulingzhu2009@ 126. com
[1 ]
现在多使用免疫磁珠分选仪 ( 如 Isolex 300i 和 群, CliniMACS ) 、 流 式 细 胞 仪 ( fluorescence- activated cell sorter,FACS) 以及微流体细胞分选设备 ( GigaHLA Ⅰ 复 sort TM ) , 通过特异性单克隆抗体或抗原肽 合物识别细胞表面特异性标志物筛选出特定 T 细 [3 ] CCR 和 胞亚 群。 研 究 表 明, 识 别 和 选 择 CD62 、 CD45 亚型 ( CD45RA 表 达 于 幼 稚 / 非 活 化 T 细 胞, CD45RO 表达于记忆 / 活化 T 细胞) 的单克隆抗体分 hi + + 因其具有良 选出的 T CM ( CD62 CCR7 CD45RO ) , 好的归巢、 增殖、 应答能力, 为肿瘤 AIT 提供了能在 体内长期生存的免疫细胞来源。 此外, 通过定量聚 合酶链式反应, 筛选体外致敏的、 高表达细胞因子的 患者外周血淋巴细胞克隆, 亦成为一种分离抗原特 异性 T 细胞的新途径 1. 2 T 细胞的活化

过继免疫治疗名词解释

过继免疫治疗名词解释

过继免疫治疗名词解释
过继免疫治疗是一种新型的免疫疗法,旨在帮助患者拥有更强大的免疫系统来对抗癌症以及其他疾病。

该治疗方法通过从患者的体内采集免疫细胞,经过特定处理后再重新注入患者体内,以提升免疫细胞的活性和效力。

过继免疫治疗的过程主要包括以下几个步骤:
1. 免疫细胞采集:通过采集患者的外周血或其他免疫器官中的免疫
细胞,如淋巴细胞或树突状细胞。

这些细胞将作为治疗的原料。

2. 免疫细胞处理:采集到的免疫细胞经过一系列的处理步骤,包括
培养、激活和增殖等,以提升其活性和数量。

同时,也可以对这些免疫细胞进行基因改造,以增强其针对特定疾病细胞的识别和攻击能力。

3. 免疫细胞注入:经过处理后的免疫细胞再次注入患者体内,通常
是通过静脉注射的方式。

这些免疫细胞将在体内寻找并攻击癌细胞或其他异常细胞,以达到治疗的效果。

通过过继免疫治疗,患者的免疫系统可以得到有效的增强,从而更好地对抗癌症和其他疾病。

相比传统的化疗和放疗等治疗方法,过继免疫治疗具有更少的副作用和更高的治疗成功率。

同时,该治疗方法还
具有个体化的优势,可以根据患者的具体情况进行调整和优化,提高治疗的精准度和效果。

尽管过继免疫治疗在临床应用中已经取得了一些成功,但仍然存在一些挑战和限制。

其中包括治疗过程中的副作用和安全性问题、治疗效果的持续性、治疗费用的高昂等。

因此,目前仍需要进一步的研究和临床实践来完善和推广这一治疗方法。

总的来说,过继免疫治疗是一种有望革新癌症和其他疾病治疗方式的新兴领域。

通过加强患者自身的免疫力,可以有助于抑制病情的发展和扩散,为患者提供更长久的生存机会。

免疫治疗对肿瘤转移的影响及预防策略

免疫治疗对肿瘤转移的影响及预防策略

免疫治疗对肿瘤转移的影响及预防策略肿瘤转移是影响肿瘤患者预后的主要因素之一。

免疫治疗作为近年来兴起的治疗方法,已证实对于肿瘤转移具有一定的疗效。

本文将探讨免疫治疗对肿瘤转移的影响,并介绍一些预防策略。

肿瘤转移是肿瘤细胞在原发病灶脱落后通过循环系统或淋巴系统抵达其他部位,并形成新的病灶的过程。

在癌症发展过程中,免疫系统的紊乱是促进肿瘤转移的重要因素之一。

因此,免疫治疗的目标是通过增强免疫系统的功能抑制肿瘤的转移。

免疫治疗对肿瘤转移的影响主要体现在以下几个方面:1. 抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭:免疫治疗可以通过增强肿瘤细胞的凋亡和抑制其迁移能力来抑制肿瘤的转移。

例如,特定的免疫细胞可以识别和杀死肿瘤细胞,从而阻止其进一步的迁移和生存。

2. 抑制转移相关炎症反应:肿瘤转移常伴随着炎症反应的增加,而炎症反应又可以促进肿瘤细胞的侵袭和迁移。

免疫治疗可以通过抑制炎症反应,降低转移的风险。

例如,通过干扰素的治疗,可以抑制转移相关炎症反应的发生,从而减少肿瘤转移。

3. 激发免疫系统的抗肿瘤活性:一些免疫治疗方法可以激发免疫系统的抗肿瘤活性,从而阻止肿瘤转移。

例如,使用免疫检查点抑制剂可以抑制肿瘤细胞对免疫系统的逃避机制,使免疫系统能够更好地识别和杀死肿瘤细胞。

然而,免疫治疗并非对所有肿瘤患者都有效。

一些患者可能无法获得持久的治疗效果,甚至可能出现肿瘤转移的加速。

为了预防肿瘤转移并提高免疫治疗的疗效,我们需要采取一些预防策略:1. 多学科团队协作:肿瘤转移是一个复杂的过程,需要多学科的团队协作来制定最佳的治疗方案。

免疫治疗需要与其他治疗方法相结合,如手术、放疗和化疗等,以最大限度地提高疗效。

2. 个体化治疗:免疫治疗应根据患者的个体差异来进行,包括病理特征、免疫状态和基因变异等。

通过个体化治疗,可以选择最适合患者的免疫治疗方法,并预防肿瘤转移的发生。

3. 监测和早期干预:对于正在接受免疫治疗的患者,定期监测肿瘤的生长和转移情况是至关重要的。

免疫细胞克隆扩增技术及其在肿瘤治疗中的应用

免疫细胞克隆扩增技术及其在肿瘤治疗中的应用

免疫细胞克隆扩增技术及其在肿瘤治疗中的应用随着医学技术的不断进步,免疫治疗被越来越多的科学家和医生看做是未来治疗癌症的有效手段。

而免疫细胞克隆扩增技术(Immune Cell Clonal Expansion)则是实现免疫治疗的一项核心技术。

本文将会介绍该技术的原理和在肿瘤治疗中的应用。

免疫细胞克隆扩增技术原理作为人体对细胞异常增殖的反应,免疫系统会产生针对癌细胞的攻击。

研究发现,其中的效应T淋巴细胞是实现人类自然免疫的关键。

然而情况并不总是如此理想,因为T细胞可能无法识别肿瘤细胞。

而肿瘤细胞能够通过多种机制逃避T细胞免疫的攻击,从而避免被清除。

为了解决这个问题,科学家们想到使用免疫细胞克隆扩增技术。

这项技术可以从患者体内采集到一群T细胞,然后在实验室进行分离纯化、鉴定、扩增和增殖,得到充足的T细胞,再通过一定的方法引导这些T细胞去攻击癌细胞。

这样就可以进行个体化肿瘤免疫治疗,而不需要使用传统的放射治疗、化学治疗等疗法。

具体地,免疫细胞克隆扩增技术包括以下几个步骤:1.采集样品:从患者体内采集外周血、腫瘤、脂肪等组织样品。

2.纯化、鉴定:使用流式细胞术(FACS)或磁珠分选等方法来纯化出患者体内的T细胞,并对这些T细胞进行鉴定。

3.合成:将患者体内T细胞的表面上的抗原(Peptide)与一种分子(MHC分子)结合,从而制成一种复合物。

接着,将复合物放入细胞培养基中培养。

4.扩增和增殖:通过将上述合成的Peptide-MHC复合物与刺激T细胞的物质一同作用,促使T细胞内的免疫元件活跃起来,不断增殖。

经过若干次的增殖和筛选之后,得到大批能够针对某抗原发生反应的T细胞。

5.治疗:将扩增和增殖出的T细胞注入患者体内进行治疗。

免疫细胞克隆扩增技术在肿瘤治疗中的应用肿瘤是一类常见的疾病,目前治愈率较低,因此免疫细胞克隆扩增技术被广泛应用于肿瘤的治疗。

目前,免疫细胞克隆扩增技术在肿瘤治疗方面被广泛应用,特别是对于晚期肿瘤、难治性肿瘤和复发转移性肿瘤都有较好的效果。

肿瘤过继性细胞免疫治疗的研究进展

肿瘤过继性细胞免疫治疗的研究进展

肿瘤过继性细胞免疫治疗的研究进展王如岭;吴永娜;王黎明;李莹;严祥【摘要】过继性免疫细胞能调节并增加肿瘤患者的免疫功能,有效克服肿瘤免疫逃逸机制.细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、自然杀伤细胞(NK)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、树突状细胞(DC)、T细胞受体修饰的T细胞(TCR-T)和嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)分别以不同的机制直接杀伤或激发机体免疫反应杀伤肿瘤细胞,达到治疗肿瘤的目的.%Adoptive immune cells can regulate and strengthen immune function of cancer patients,thus effectively inhibit tumor escaping.Cytokine induced killer cells (CIK),natural killer cells (NK),tumor infiltrating lymphocytes (TIL),dendritic cells (DC),T cell receptor-modified T cells (TCR-T) and chimeric antigen receptor-modified T cells (CAR-T) eliminate tumor by killing tumor cells directly or stimulating the immune response against tumor cells through different mechanisms.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2017(037)007【总页数】4页(P1055-1058)【关键词】肿瘤;免疫疗法;基因修饰;T淋巴细胞【作者】王如岭;吴永娜;王黎明;李莹;严祥【作者单位】兰州大学第一医院老年病科,甘肃兰州730000;兰州大学第一医院甘肃省生物治疗与再生医学重点实验室,甘肃兰州730000;兰州大学第一医院甘肃省生物治疗与再生医学重点实验室,甘肃兰州730000;兰州大学第一医院甘肃省生物治疗与再生医学重点实验室,甘肃兰州730000;兰州大学第一医院老年病科,甘肃兰州730000【正文语种】中文【中图分类】R730.5近年来,肿瘤免疫治疗取得了很大的进步,患者长期存活率有所提高,但仍不能免于转移或复发。

过继细胞治疗在癌症临床治疗中的进展

过继细胞治疗在癌症临床治疗中的进展
异 的 T A, 强 疗 效 并 减 小 毒 性 ; 深 入 研 究 肿 瘤 微 环 境 , 助 A 增 ④ 有 于打破肿瘤的免疫耐受。
源性和 鼠源性的高亲和力 T R对 P T C B L进行修 饰 , 中基 于人 其 源性 T R基 因修饰的 A T中 ,0例 患者 中有 6例 (0 C C 2 3 %) 出现 了临床 缓解 , 而基 于 鼠源性 的 T R基 因修饰 的 A T中,6例患 C C 1 者 中有 3例 ( 9 ) 1 % 出现 了临床缓解 , 果表 明 , 结 鼠源性 的 T R C 基 因转 导同样能够 起 到治 疗效 果 …。在这 两次 实验 中, 随着 T R亲和力 的增高 , C 临床 缓解 率会 出现 相应 的增高 , 性也会 毒
嵌 合 抗 原 受 体 (hm r ni nrcpo, A 由 单 克 隆 抗 c iei at e etrC R) c g e
itr u i 2 J .JN tC ne s,9 4 8 ( 5 :15 nel kn [ ] al a crnt19 ,6 1 ) 19—16 . e I 16 [ ]D de 3 u l ME,Wu drc , i iuaMIe a.A ot et nfro y n el hJ Ns m r ,t 1 dpi r s f i h v a e
[ ]R sn egS P cadB ,A br l P 1 oebr A, akr S e es d M,e 1 s o m rn l o t .U e ft o- f- a u ii
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免疫细胞工程技术与抗肿瘤绿色医疗模式的建立(摘要)-徐迎新

免疫细胞工程技术与抗肿瘤绿色医疗模式的建立(摘要)-徐迎新

免疫细胞工程技术与抗肿瘤绿色医疗模式的建立摘要尽管科学技术的发展日新月异,各国政府在生命科学领域的投入不断增加,但对于恶性肿瘤的治疗一直未能突破。

从1975年到2005年这30年间,肿瘤的总体死亡率并没有发生太大的变化。

人们不禁要问为什么许多肿瘤病人经历了手术、化疗、放疗所带来的种种痛苦,付出了昂贵的医疗费用,却未能明显地延长生命。

肿瘤病人的希望在哪里?肿瘤是一种慢性疾病,全身性疾病,且为多基因改变,其实质是体内突变细胞与免疫细胞之间的一场内部战争,二者的博弈贯穿医疗过程的始终,也决定了该个体的生存与否。

同时人体局部的微环境,整体内环境,外部自然环境以及社会心理因素都对肿瘤的发生和预后产生重大影响。

因此,恶性肿瘤决不是手术可以切的干净,放、化疗可以根治的。

为探索新的医疗模式,本研究团队在国家“863”计划、国家自然科学基金和企业资金的资助下,经过十余年的探索和研究,以免疫细胞工程技术为切入点,并成功进行临床转化,走出了一条绿色抗癌的新路。

1.建立肿瘤疫苗及多种人体免疫细胞(肿瘤抗原致敏DC、靶向肿瘤干细胞DC疫苗、DC 诱导特异性T细胞、肿瘤浸润T细胞、引流区淋巴结T细胞、NK、CIK和B细胞)制备与体外扩增技术的研究与临床应用平台,以及适用于免疫细胞过继转移的疗效评价体系。

在临床应用中不断进行打破DC耐受,降低Treg,抑制炎症反应等方面研究,以提高免疫细胞过继转移治疗的疗效。

2.我们尝试的抗肿瘤绿色医疗模式基于对肿瘤局部的积极处理与全身抗肿瘤免疫功能恢复/重建并举的理念,综合运用常规手术、各种微创技术、细胞工程技术、化疗和放疗。

对于一位初诊肿瘤患者,首先进行个体化总体治疗方案的顶层设计,然后分步实施,系统跟踪。

1)通过外科及其它微创技术,或适当方式与剂量的放疗,最大限度减少肿瘤负荷。

2)术前抽血大规模扩增免疫细胞,术中留取肿瘤组织制备DC疫苗,术后全身创伤炎症反应过后免疫低下时,亦是干细胞及大量细胞因子(IL-1/IL-6/EGF/VEGF/TGF-等,往往促进肿瘤生长)释放,进行组织修复时,尽早开始多种免疫细胞联合输注,保护和调动预存免疫功能,加强免疫监视,清除残留肿瘤细胞。

肿瘤的过继性细胞免疫治疗

肿瘤的过继性细胞免疫治疗

02
过继性细胞免疫治疗有多种类型,包括细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、肿瘤浸 润淋巴细胞(TIL)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)等。
03
这种治疗方法具有许多优点,包括特异性高、副作用小、可以克服肿瘤免疫逃 逸等。
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THANKS
肿瘤疫苗
总结词
利用肿瘤抗原制备的疫苗,通过激发机体免疫反应来预防或控制肿瘤生长。
详细描述
肿瘤疫苗是利用肿瘤抗原制备的疫苗,通过刺激机体免疫系统产生针对这些抗原的免疫反应,从而达 到预防或控制肿瘤生长的目的。肿瘤疫苗可以是预防性疫苗或治疗性疫苗,根据不同的情况和需求进 行使用。
03
肿瘤过继性细胞免疫治疗的 临床应用与效果
嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)治疗
总结词
利用基因工程技术将T细胞改造为嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T),赋予其识 别特定抗原的能力。
详细描述
CAR-T治疗涉及将患者的T细胞取出,经过基因工程技术改造,使其表达能够识别特 定抗原的嵌合抗原受体(CAR),再回输给患者。这些改造后的T细胞能够更有效地 识别和攻击肿瘤细胞,从而达到控制肿瘤生长的目的。
临床试验阶段
早期临床试验
初步评估过继性细胞免疫治疗的 安全性和可行性,通常涉及少数
患者。
扩大临床试验
在初步成功后,进一步评估治疗的 有效性和安全性,涉及更多患者。
随机对照试验
通过比较过继性细胞免疫治疗与标 准治疗,评估治疗的优势和效果。
临床应用案例
非小细胞肺癌
一项研究发现,过继性细胞免疫治疗联合化疗显著延长了非小细 胞肺癌患者的生存期。
临床应用
目前肿瘤过继性细胞免疫治疗仍处于临床试验阶段,尚未广泛应用于临床。未来的研究方向包括加速技 术转化和推广应用,以提高肿瘤治疗的整体效果和患者生存率。

肿瘤过继免疫疗法的现状及展望

肿瘤过继免疫疗法的现状及展望

肿瘤过继免疫疗法的现状及展望
李利
【期刊名称】《中日友好医院学报》
【年(卷),期】1991(000)004
【摘要】通过输入抗肿瘤的效应细胞治疗恶性肿瘤,称为过继性免疫疗法(adoptive immunotherapy,AIT)。

以往由于难以获得大量自身的免疫淋巴细胞,输入同种异体来源的淋巴细胞又可引起排斥反应或移植物抗宿主反应,限制了AIT的应用与发展。

1976年白细胞介素2(interleukin-2.IL-2)的发现使人们能够在体外进行长期培养和大量扩增淋巴细胞,克服了效应细胞数量不足的困难。

1982年Grimm等将淋巴细胞在含IL-2的培养基中诱导,得到一种新型的杀伤细胞,它能杀死抵抗自然杀伤细胞活性(natural killer cell,NK)的癌细胞,定名为淋巴因子激活的杀伤细胞(1ym-
【总页数】3页(P243-245)
【作者】李利
【作者单位】中日友好医院临床医学研究所免疫室
【正文语种】中文
【中图分类】R
【相关文献】
1.肿瘤生物治疗(第二讲)Ⅲ、过继免疫疗法 [J], 何荣根
2.头颈肿瘤中肿瘤浸润淋巴细胞及其过继免疫疗法 [J], 边岩松
3.CAR-NK细胞过继免疫疗法治疗肿瘤的研究进展 [J], 蒋亚楠;于怀海;孙雨飞;付强
4.TCR-T过继免疫疗法及其在妇科肿瘤中的研究进展 [J], 石金明;张颐
5.过继性细胞免疫疗法在血液系统恶性肿瘤中的研究进展 [J], 马瑞雪;杨晶月;姜子怡
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肿瘤过继性细胞免疫治疗研究进展

肿瘤过继性细胞免疫治疗研究进展

综㊀㊀述肿瘤过继性细胞免疫治疗研究进展姬广辉ꎬ杨㊀平㊀㊀[摘要]肿瘤的过继性细胞免疫治疗作为生物治疗手段的一种ꎬ已成为国内外研究的热点ꎮ与传统疗法相比ꎬ过继性细胞免疫治疗不仅可以直接杀灭肿瘤ꎬ而且能调动机体自身的免疫功能来发挥抑制肿瘤的作用ꎮ作者就肿瘤的过继性细胞免疫治疗作一综述ꎮ[关键词]肿瘤ꎻ免疫治疗ꎻ生物治疗ꎻ过继性细胞免疫治疗ꎻ嵌合抗原受体[中图分类号]R730 51㊀㊀㊀[文献标志码]A㊀㊀㊀[文章编号]2095 ̄3097(2015)04 ̄0229 ̄05doi:10 3969/j issn 2095 ̄3097 2015 04 011AdvancesinadoptivecellularimmunotherapyforcancerJIGuanghui1ꎬYANGPing2(1 DepartmentofTraditionalChineseMedicineꎬNavyGeneralHospitalꎬBeijing100048ꎬChinaꎻ2 DepartmentofOncologyꎬNavyGeneralHospitalꎬBeijing100048ꎬChina)[Abstract]Adoptivecellularinmunotherapyhasbecomearesearchhotspotofbiotherapyathomeandabroad.Comparedwiththetraditionalcancertherapyꎬadoptivecellularimmunotherapycannotonlykillthetumordirectlybutalsomobilizethebody simmunosystemandplayaroleintumorsuppression.Inthispaperꎬallkindsofadoptivecellularimmunotherapyoftumorarere ̄viewed.[Keywords]CancerꎻImmunotherapyꎻBiotherapyꎻAdoptivecellularimmunotherapy(ACI)ꎻChimericantigenreceptors(CAR)[基金项目]国家卫生部课题(W2011BX038)[作者单位]100048北京ꎬ海军总医院中医科(姬广辉)ꎬ肿瘤科(杨㊀平)[通讯作者]杨㊀平ꎬE ̄mail:yangping177@aliyun.com㊀㊀生物治疗是继手术㊁化疗㊁放疗之后的第4种肿瘤治疗手段ꎬ肿瘤的过继性细胞免疫治疗(adoptivecellularimmunotherapyꎬACI)作为生物治疗手段的一种ꎬ被认为是最有前景的生物治疗方法ꎮ与传统疗法相比ꎬACI不仅可以直接杀灭肿瘤ꎬ而且能调动机体自身的免疫功能来发挥抑制肿瘤的作用ꎬ让肿瘤在其独特的肿瘤微环境中处于一种相对的平衡状态ꎮ作者就肿瘤的ACI进展作一综述ꎮ1㊀免疫系统与肿瘤人体的免疫系统功能状态与肿瘤的发生㊁发展密切相关ꎮ当宿主的免疫功能低下或受抑制ꎬ或宿主抗原提呈细胞的功能低下㊁缺陷时ꎬ肿瘤发病率增高ꎻ而在肿瘤进行性生长时ꎬ肿瘤患者的免疫功能受到抑制ꎬ两者可互为因果ꎬ双方的消长对肿瘤的发展起着重要作用ꎻ同时ꎬ衰老会使机体的免疫功能逐渐减退和紊乱ꎬ免疫监视功能减弱ꎬ肿瘤发病率增高ꎮ绝大多数肿瘤患者存在不同程度的免疫功能低下ꎬ主要表现为细胞免疫功能低下ꎬ恶性肿瘤细胞在发生㊁发展过程中可通过产生或分泌免疫抑制因子㊁诱发大量抑制性细胞㊁改变肿瘤微环境㊁启动免疫细胞自身的凋亡机制等一系列负性作用ꎬ使宿主免疫功能损害ꎬ促进肿瘤的发展[1 ̄2]ꎮ恶性肿瘤细胞具有遗传学和表观遗传学上的异质性㊁不稳定性ꎬ并由此获得逃避外界压力的克隆选择性生长和适应能力ꎻ相对地ꎬ免疫系统处于一个相对稳定的状态ꎮ理论上ꎬ肿瘤的最终瓦解需要通过免疫治疗手段ꎮ2㊀ACIACI的概念由Mitchison[3]于1955年最早提出ꎮACI通过一定手段将自体或异体免疫细胞在体外扩增ꎬ再回输入患者体内ꎬ不仅可以直接杀灭肿瘤ꎬ而且能调动机体本身的免疫功能来发挥抑制肿瘤的作用[4]ꎮ由于T细胞免疫及肿瘤抗原相关概念在当时还未能很好地被人们理解ꎬ早期使用自体或异体淋巴细胞的临床研究结果并不令人满意[5]ꎮWeiden等[6]在进行造血干细胞移植过程中发现ꎬ使用同基因的供体进行移植在预防复发方面不如采用兄弟姐妹的供体ꎬ为过继性T细胞治疗提供了理论基础ꎮ肿瘤ACI采用的效应细胞可分为2类:第一类为肿瘤抗原非特异性免疫细胞ꎬ包括自体淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine ̄activatedkillerꎬLAK)㊁细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine ̄inducedkillerꎬCIK)及自然杀伤细胞(naturalkillercellꎬNK)ꎬ这类细胞通过从外周血细胞中分离并经淋巴因子或细胞因子诱导刺激获得ꎻ另一类效应细胞为肿瘤抗原特异性T细胞ꎬ包括肿瘤浸润性淋巴细胞(tumorinfil ̄tratinglymphocytesꎬTIL)㊁细胞毒性T细胞(cytotoxicTlymphocyteꎬCTL)以及经基因修饰改造的T细胞ꎮ肿瘤抗原特异性T细胞为被肿瘤抗原激活的CTLꎬ一般具有主要组织相容性复合体(majorhistocom ̄patibilitycomplexꎬMHC)限制性ꎬ但经基因修饰改造过的T细胞ꎬ可以通过转入嵌合抗原受体(chimericantigenreceptorꎬCAR)ꎬ使T细胞通过非MHC限制性途径杀伤肿瘤ꎬ具有高度特异性杀伤性能ꎮ2 1㊀LAK㊀主要为体外经大剂量白介素(interleu ̄kinꎬIL) ̄2激活的CD3+T细胞以及CD3-CD56+CD16+NK混合物ꎮ1985年ꎬ美国国立癌症研究所的Rosen ̄berg等[7]在TheNewEnglandJournalofMedicine发表论文ꎬ首次采用LAK治疗晚期肿瘤患者ꎬ开创了肿瘤ACI的先河ꎮ但该方法涉及大剂量IL ̄2的使用ꎬ毒性较大ꎬ且LAK体外扩增能力较低ꎬ体内杀瘤活性不高ꎬ故逐渐退出临床治疗ꎮ2 2㊀TIL㊀TIL是Rosenberg研究小组基于对LAK的深入研究之后所开创的另一种ACI方法ꎬ其肿瘤杀伤力较LAK明显提高ꎬ并且无需联合大剂量IL ̄2ꎮ1986年Rosenberg等[8]在Science杂志上发表论文指出ꎬTIL对肿瘤细胞的杀伤力是LAK的50~100倍ꎮ1988年ꎬRosenberg等[9]在TheNewEnglandJournalofMedicine再次报道了TIL和IL ̄2对于转移性黑色素瘤的治疗效果ꎮ研究发现ꎬ将从手术切除的黑色素瘤组织中提取的淋巴细胞在体外进行扩增ꎬ可以特异性裂解自体肿瘤细胞而不裂解异体肿瘤或自体正常细胞ꎮ当给予这些患者1次静脉注射的环磷酰胺后ꎬ再将TIL和IL ̄2输注给20例转移性黑色素瘤患者ꎬ发现在未使用IL ̄2治疗的15例中ꎬ9例观察到了肿瘤消退ꎻ在曾使用IL ̄2治疗失败的另外5例中ꎬ2例观察到了肿瘤消退ꎮ肿瘤消退发生于肺㊁肝㊁骨㊁皮肤和皮下结节ꎬ并维持2~12个月甚至更长的时间ꎮ结果显示ꎬ在转移性黑色素瘤患者中TIL联合IL ̄2能够产生比单独IL ̄2治疗或LAK治疗更高的缓解率ꎮ由于TIL的取材不便ꎬ限制了其广泛应用[10]ꎮ目前广泛使用的ACI主要包括CIK㊁NK㊁树突状细胞(dendriticcellꎬDC)㊁DC ̄CIK以及基因工程修饰的特异性T细胞等ꎮ2 3㊀CIK㊀1986年ꎬSchmidt等[11]发现在正常人外周血单个核细胞中有2 5%的细胞同时表达CD3(T细胞标志)和CD56(NK标志)2种抗原ꎬ且对K562细胞有天然杀伤作用ꎬ这就是CIK的雏形ꎮCIK在未经处理的外周血单个核细胞中比例很少ꎬ因此人们通过体外刺激培养以扩增其数量ꎮCIK是人外周血单个核细胞在体外经γ ̄干扰素(interferongammaꎬIFN ̄γ)㊁IL ̄2和CD3单克隆抗体(CD3monoclonalantibodyꎬCD3mAb)等多种细胞因子刺激后获得的一群异质细胞ꎬ是一种非MHC限制性的免疫活性细胞ꎬ其主要效应细胞为T细胞的表面标志[T细胞抗原受体(TcellreceptorꎬTCR) ̄α/βꎬCD3]和NK ̄T细胞(CD3+CD56+)[12]ꎻ较NK和LAK具有更强的增殖活性和细胞毒活性ꎬ是肿瘤ACI中更为有效的杀瘤效应细胞ꎬ对多重耐药肿瘤细胞同样敏感[13]ꎬ对正常骨髓造血前体细胞毒性很小ꎮCIK主要通过3种途径发挥杀瘤㊁溶瘤作用:①通过释放颗粒酶/穿孔素等毒性颗粒ꎬ导致肿瘤细胞的裂解ꎻ②同时释放的大量细胞因子ꎬ不仅对肿瘤细胞有直接抑制作用ꎬ还可通过调节机体免疫系统的反应性间接杀伤肿瘤细胞ꎻ③通过与肿瘤细胞膜表达的Fas(Ⅰ型跨膜糖蛋白)结合ꎬ诱导肿瘤细胞凋亡ꎮCIK治疗肿瘤的临床试验首次报道于1999年[14]ꎮ研究证实ꎬ与对照组相比ꎬCIK可提高晚期肿瘤患者的生活质量ꎬ延长生存期[15 ̄16]ꎮ目前ꎬ无论在国内还是国际注册的临床研究ꎬ越来越多的证据支持临床上广泛应用CIK治疗癌症[16 ̄17]ꎮ2 4㊀DC㊀DC是目前发现功能最强大的抗原提呈细胞ꎬ能有效激活和诱导初始细胞的活化ꎬ引发机体的免疫应答和免疫耐受ꎮDC可有效提呈可溶性肿瘤抗原ꎬ增强机体对肿瘤的特异性免疫应答ꎬ在机体抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用[18]ꎮDC主要通过以下机制发挥抗肿瘤作用:①诱导产生大量效应T细胞ꎻ②趋化效应T细胞迁移至肿瘤部位ꎻ③维持效应T细胞在肿瘤部位的长期存在ꎻ④分泌IL ̄12㊁粒细胞 ̄单核细胞集落刺激因子㊁IL ̄1β㊁肿瘤坏死因子ꎻ⑤抑制肿瘤血管生成[19]ꎮ在淋巴瘤㊁黑色素瘤㊁结肠癌㊁非小细胞肺癌多种恶性肿瘤患者中ꎬ采用肿瘤抗原负载的DC免疫ꎬ无论DC直接来自于外周血还是通过血液前体细胞体外诱导ꎬ都能够产生明显的肿瘤特异性免疫反应[18ꎬ20 ̄21]ꎮ2010年ꎬ美国食品和药品管理局批准了首个癌症主动免疫治疗方案 Sipuleucel ̄T用于治疗转移性难治性前列腺癌ꎬ该方案采用一种前列腺酸性磷酸酶(表达于95%的前列腺癌)与粒细胞 ̄巨噬细胞集落刺激因子的重组融合蛋白来激活外周血单核细胞ꎬ使前列腺癌患者的中位生存时间延长4个月[22]ꎮCIK与DC是细胞免疫治疗肿瘤的2个重要部分:前者通过发挥自身细胞毒作用和分泌细胞因子杀伤肿瘤细胞ꎻ后者识别抗原ꎬ激活获得性免疫系统ꎮCIK与DC共培养后细胞增殖速度明显快于单独的CIKꎬ可能是共培养中DC分泌共刺激分子和细胞因子促进CIK的活化和分化ꎬ通过刺激抗原特异性T细胞增殖ꎬ间接激活CIKꎬ两者联合确保了一个高效的免疫反应ꎮDC/CIK疗法在一系列体内㊁外研究中均有报道ꎬ将DC同CIK共培养ꎬ可以大大提高CIK的肿瘤杀伤活性ꎬ且不良反应少[20]ꎮ2 5㊀NK㊀NK被认为是机体抗感染㊁抗肿瘤的第一道天然防线ꎬ表面标志为CD3-CD16+CD56+ꎮNK与T细胞不同ꎬNK无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞ꎬ是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞ꎮ它们识别的主要靶细胞是MHCⅠ类分子缺乏的细胞ꎬ而MHCⅠ类分子缺乏常常是肿瘤细胞的特征之一ꎮNK是机体天然免疫的主要承担者ꎬ同时还是调节天然免疫和获得性免疫的关键细胞ꎮ因此ꎬ近年来针对NK的ACI研究逐渐受到人们的关注ꎮNK㊁T混合淋巴细胞(mixureofNKandTlym ̄phocytescellsꎬNKTm)是ACI研究的代表之一ꎮ在非小细胞肺癌的ACI中ꎬNKTm治疗组的总生存期明显延长ꎬ患者死亡风险较对照组下降了41 8%(31 1个月比18 1个月㊁P=0 008㊁风险比=0 562㊁95%置信区间0 367~0 860)ꎬNKTm组的2年生存率明显优于对照组(62 95%比35 44%㊁P<0 05)ꎮNKTm可以在体外有效扩增ꎬ无明显不良反应[23]ꎮ3㊀T细胞基因修饰技术基因工程技术使得构建特异性更强的T细胞克隆成为可能ꎬ主要包括2类技术即TCR转基因技术和CAR ̄T细胞技术[24 ̄25]ꎮ3 1㊀TCR转基因技术㊀研究者分离鉴定肿瘤特异性TCR基因ꎬ通过整合载体转移到新的T细胞中ꎬ赋予受体细胞与供体T细胞同样的抗原特异性[26 ̄28]ꎮ但是ꎬ成功分离体内肿瘤抗原特异性的高亲和力T细胞仅在一小部分恶性肿瘤中可以完成ꎬ由此产生了一种分离肿瘤特异性TCR基因的替代方法 利用表达人类MHC分子的小鼠ꎬ其中MHC分子可以提呈肿瘤抗原至小鼠免疫系统来作为外源抗原识别ꎮ这个策略的成功需要在用于人体前将小鼠TCR基因一定水平的人源化ꎬ以避免可能产生的免疫原性ꎬ目前这方面已取得了一些进展[24]ꎮ除此之外ꎬTCR转基因还存在的一个主要问题是转基因TCR链可能与患者的内生TCR ̄α/β链发生错配ꎬ从而产生不确定的特异性ꎬ还可能产生移植物抗宿主病ꎮ为克服这个困难ꎬ已经进行了一些研究ꎬ包括TCR基因的鼠源化㊁TCR基因的改构ꎬ例如密码子优化㊁TCR恒定区引入半胱氨酸㊁限制TCR ̄α/β转基因转导至寡克隆或γδT细胞[29]ꎮ然而ꎬ考虑到TCR转基因可能同内源TCR错配以及对于肿瘤细胞表面的MHC ̄抗原肽复合物的下调ꎬ进一步产生了一种采用嵌合单链抗体(single ̄chainvariablefragmentꎬscFv)受体的基因工程策略ꎮ另外ꎬTCR转基因技术还受到MHC限制性影响ꎬ并且TCR结合的抗原多为蛋白肽段ꎬ不能识别糖类与糖脂类抗原ꎬ使得抗原范围局限ꎬ也部分限制了这类技术的广泛应用ꎮ3 2㊀CAR ̄T细胞技术㊀CAR的出现ꎬ使T细胞可通过非MHC限制性途径与肿瘤抗原发生反应ꎬ突破了抗原种类的限制ꎬ避免肿瘤通过抗原提呈缺陷而导致的免疫逃逸现象ꎮT细胞的遗传修饰ꎬ不只限于保证T细胞的抗原特异性ꎬ而且可以插入改善T细胞效能的基因ꎮ这些基因包括共刺激分子表达基因㊁凋亡抑制基因㊁肿瘤微环境调节基因㊁诱导稳定增殖基因以及编码可以促进T细胞归巢的趋化因子受体基因[5]ꎮ采用scFv的CAR ̄T细胞一个明显优势是ꎬ与常规TCR只能针对蛋白抗原相比ꎬCAR并不局限于蛋白抗原ꎬ可以靶向糖类和糖脂类肿瘤相关抗原ꎬ而这些抗原不像蛋白抗原那么容易突变ꎮ糖类抗原由于在肿瘤细胞上的异常高表达ꎬ也能够作为有效的免疫治疗抗原靶点[5]ꎮ根据临床研究中采用的CAR设计ꎬ可以粗略划分为3代ꎮ第1代CAR由1个scFv胞外抗原识别结构域通过铰链结构与跨膜㊁胞内信号结构融合构成ꎬ仅包含了CD3ζ链信号结构域ꎮ尽管这样的CAR可以在体外靶向T细胞至特定抗原ꎬ基于此类CAR的临床研究却在许多恶性肿瘤治疗中展示了有限的活性ꎬ包括神经母细胞瘤㊁非霍奇金淋巴瘤㊁肾癌和卵巢癌ꎮ这些研究中的问题就是体内扩增效果有限㊁抗肿瘤活性不强以及体内存留时间短ꎮ第2代CAR在第1代CAR基础上增加了共刺激结构域和其他辅助分子来增强T细胞的体内功能㊁扩增能力和持续性ꎮ第1个整合入CAR的共刺激分子是CD28ꎬ可以大大提高T细胞的IL ̄2生成能力和杀伤活性ꎮ除此之外ꎬ许多其他信号结构域也在临床前研究中进行了验证ꎬ包括4 ̄1BB(CD137)㊁OX ̄40(CD134)㊁CD244㊁CD27和可诱导共刺激分子[30]ꎮ其中ꎬ包含4 ̄1BB结构域的CAR可以改善体内反应持续性㊁抗肿瘤活性ꎻ包含CD27信号结构域的CAR可以提高体内反应持续性并改善细胞毒效果ꎬ包括可诱导共刺激分子信号结构域的CAR可以驱动人体T细胞转变为辅助性T细胞17表型ꎮ临床前实验模型显示ꎬ第2代CAR ̄T细胞具有更强的扩增和抗肿瘤活性[31]ꎮ第3代CAR增加了第2个共刺激结构域来进一步增强T细胞扩增能力㊁细胞毒活性和体内持续反应性ꎬ例如CD28联合4 ̄1BB㊁CD28联合OX ̄40[32 ̄33]ꎮ其中ꎬTill等[33]以反转录病毒为载体㊁以CD28和4 ̄1BB共刺激结构域来构建第3代CAR ̄T细胞(scFvCD20-CD28-CD137-CD3ζ)ꎬ治疗3例非霍奇金淋巴瘤ꎬ患者耐受性良好ꎬ临床持续完全缓解2例ꎬ部分缓解1例ꎮ经实时荧光定量核酸扩增检测ꎬ肿瘤部位存在CAR ̄T细胞ꎬ外周血中T细胞存活的时间超过1年ꎮ体内未检测到宿主抗免疫细胞反应ꎮ也有严重CAR ̄T细胞相关不良反应报道ꎬMorgan等[34]在2010年报道了1例死亡的严重相关不良反应ꎮ目前第3代CAR ̄T细胞临床应用相对较少ꎬ其安全性和有效性有待进一步观察[35]ꎮ4 存在的问题和展望肿瘤ACI中也存在一些问题:①疗效欠佳ꎬ一是由于回输的肿瘤杀伤细胞数量绝对或相对不足ꎮBudhu等[36]采用B16黑色素瘤动物模型来研究CTL数量与杀伤活性的关系ꎬ提示在缺乏其他免疫细胞的前提下ꎬ完全清除1g黑色素瘤需要至少108个肿瘤特异性CTLꎮ二是体内免疫抑制微环境的存在ꎬ部分限制了输注免疫细胞的杀伤活性ꎮ采用环磷酰胺对患者进行预处理ꎬ可减少免疫抑制细胞的数量ꎬ提高ACI的效果[37]ꎮ②安全性问题ꎮ③ACI是一种高度个体化的治疗ꎬ与现有的肿瘤实践尚不能很好地匹配ꎮ这种治疗手段耗费人力ꎬ需要熟练的实验室操作技术ꎮ在本质上ꎬ对每个患者都需要制作一种新的抗肿瘤 制剂 ꎬ这种个体化很强的特性使其商业化推广相对困难ꎮ目前已有越来越多的证据表明ꎬACI是治疗恶性肿瘤的有效手段ꎬ具有其他治疗方式无法比拟的优越性ꎬ具有十分广阔的临床应用前景ꎮ但在ACI中ꎬ高效快速的免疫细胞体外筛选扩增㊁多个肿瘤靶点的靶向㊁免疫细胞在体内长期存活㊁免疫细胞的体内增殖问题尚未能很好地解决ꎬ这些问题需要更多的探索以及更多新技术的不断涌现ꎮ随着肿瘤免疫学㊁肿瘤分子生物学及基因工程技术的不断发展和进步ꎬ人们对肿瘤认识和理解的不断加深ꎬ以及ACI临床实践的不断开展ꎬ针对ACI存在的问题ꎬ通过优化细胞的培养㊁增强免疫细胞功能㊁改善免疫抑制微环境㊁优化免疫细胞组成成分以及联合治疗方法ꎬ必能使ACI效果不断提高ꎬ为控制甚至治愈肿瘤带来希望ꎮʌ参考文献ɔ[1]WangJꎬWangX.Beyondchemotherapyandtargetedthera ̄py:adoptivecellulartherapyinnon ̄smallcelllungcancer[J].MolBiolRepꎬ2014ꎬ41(9):6317 ̄6323. 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细胞过继免疫治疗肿瘤的临床研究进展

细胞过继免疫治疗肿瘤的临床研究进展

肿瘤的细胞免疫治疗
经过体外培养加工
细胞过继免疫治疗(adoptive immunotherapy) LAK、TIL、CIK、DC-CIK、 NK、NKT、CTL 、 gdT 自体/异体,基因修饰
细胞瘤苗(tumor vaccine)
肿瘤细胞
树突状细胞
融合细胞
自体/异体、基因修饰
CIK Cytokine induced killer
中位生存期
化疗
7.52个月
差3.65个月
化疗+CIK 11.17个月
化疗联合脐血CIK治疗恶性肿瘤
Cord blood-derived cytokine-induced killer cells biotherapy combined with second-line chemotherapy in the treatment of advanced solid malignancies
Hui Dong, Qiang Li ∗, Jian Wang, Ti Zhang, Da-Lu Kong, Digestive and Liver Disease 41 (2009) 36–41 Department of Hepatobiliary Surgery, Cancer Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin, People’s Republic of China
1-, 3- and 5-year overall survival rates 1 year control CIK-I CIK-II 87.1 87.3 86.7 3 years 65.2 66.7 63.8 5 years 36.9 37.9 38.1

免疫治疗在肿瘤转移中的作用与机制研究

免疫治疗在肿瘤转移中的作用与机制研究

免疫治疗在肿瘤转移中的作用与机制研究一级标题:免疫治疗在肿瘤转移中的作用与机制研究二级标题1:肿瘤转移的危害及免疫治疗应用背景肿瘤转移是恶性肿瘤最为常见也是最危险的现象之一,使得患者无法完全摆脱癌症的威胁。

传统的抗癌治疗如化疗、放射治疗等通常难以有效控制肿瘤转移,因此探索新型治疗手段具有重要意义。

免疫治疗作为一种新型抗癌手段近年来受到广泛关注。

激发和调节人体自身免疫系统对抗癌细胞的能力,被证明在阻止和干预肿瘤转移过程中具有重要作用。

二级标题2:免疫治疗对肿瘤转移的直接效应1. 免疫检查点抑制剂的应用近年来,针对PD-1/PD-L1或CTLA-4等信号通路开发出的免疫检查点抑制剂已成功用于多种恶性肿瘤的治疗,并取得了显著效果。

这些抑制剂通过解禁受体与配体之间的相互作用,提高免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤效果,从而达到控制肿瘤转移的目的。

2. T细胞治疗T细胞是人体中最重要的免疫细胞之一,因其具有针对特定抗原和调节免疫应答的能力而被广泛应用于免疫治疗。

通过提取患者自身的T细胞,进行基因工程修饰或直接扩增后再重新注入患者体内,可以增强患者对肿瘤细胞的杀伤能力,并有效控制肿瘤转移。

3. 肿瘤特异性抗原(TSAs)靶向治疗TSAs是指仅在肿瘤细胞表面或内部呈现的特异性抗原,与非恶性组织差异较大。

利用免疫技术选出并诱导出针对TSAs的抗体或T细胞精确杀伤肿瘤细胞,可以实现更加精确并高效地控制肿瘤转移。

二级标题3:免疫治疗对肿瘤转移的作用机制1. 活化免疫细胞免疫治疗能够激活并增强人体免疫系统中的各种免疫细胞,如T淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、树突状细胞等。

这些免疫细胞在遇到肿瘤细胞后能够迅速产生杀伤效应,有效抑制肿瘤转移的发生。

2. 诱导免疫记忆通过触发人体免疫系统产生对特定抗原的记忆性反应,使得即使在治愈初期或肿瘤介入手术后仍能持久清除残留癌细胞,从而预防或控制下一次的肿瘤转移。

这种长期抗癌免疫应答能够为患者提供更好的存活率和不复发的机会。

双特异性单抗对胃肠癌的体内杀伤作用

双特异性单抗对胃肠癌的体内杀伤作用

双特异性单抗对胃肠癌的体内杀伤作用刘洪一;李荣;刘巨超;李力;梁文涛;钟苑;徐迎新【摘要】Objective To investigate the killing effect of CIK cells mediated by bispecific single - chain antibody, anti - CD3 and anti - CEA, on gastric and colon cancer cells in vivo. Methods Gastric and colon cancer models in nude mice were established after BGC823 cells from human poorly differentiated gastric adenocarcinoma and SW1116 cells from human moderately differentiated colon adenocarcinoma were planted into nude mice. The mice were divided into 3 groups, which were injected with normal saline, CIK cells and CIK cells plus bispecific antibody, respectively, once every 3 days for 6 times. Then the tumors were removed and weighed, and the inhibition rate in each group was calculated. Results Both the CIK cells and CIK cells plus bispecific single - chain antibody could inhibit tumor growth. Inhibition rates of gastric cancer were 29. 90% and 44. 33% respectively. Inhibition rates of colon cancer were 14. 93% and 38. 81% respectively. Compared with CIK cell group, the size and weight of the tumor were significantly smaller in CIK cells plus bispecific singlechain antibody group. Conclusion CIK cells alone can inhibit tumor cell growth and combination of CIK cells and the bispecific single - chain antibody, anti - CD3 and anti - CEA, is more effective in inhibiting tumor growth.%目的探讨抗CD3抗CEA双特异性单链抗体介导CIK细胞在体内杀伤胃肠癌的作用.方法分别将人胃低分化腺癌BGC823细胞和人结肠中分化腺癌SW1116细胞种植裸鼠后,建立裸鼠胃癌及肠癌模型,分为3组分别经尾静脉注入生理盐水、CIK细胞及CIK细胞+双特异性单抗,每3天治疗1次,共6次,取出肿瘤组织称重,并计算出各组的抑瘤率.结果在体内,CIK组和CIK+双抗组均可抑制肿瘤生长,对胃癌的抑瘤率分别为29.90%和44.33%.对结肠癌的抑瘤率分别为14.93%和38.81%.CIK+双抗组:胃癌及结肠癌的瘤体积、瘤重明显小于CIK组.结论 CIK细胞本身可以抑制肿瘤细胞的生长,在加入抗CD3抗CEA双特异性单链抗体后抑瘤作用明显增强.【期刊名称】《实用临床医药杂志》【年(卷),期】2012(016)005【总页数】4页(P19-22)【关键词】胃肠癌;CIK细胞;双特异性单链抗体【作者】刘洪一;李荣;刘巨超;李力;梁文涛;钟苑;徐迎新【作者单位】中国人民解放军总医院肿瘤外科,北京,100853;中国人民解放军总医院普通外科研究所,北京,100853;中国人民解放军总医院普通外科研究所,北京,100853;中国人民解放军总医院普通外科研究所,北京,100853;中国人民解放军总医院普通外科研究所,北京,100853;中国人民解放军总医院普通外科研究所,北京,100853;中国人民解放军总医院普通外科研究所,北京,100853【正文语种】中文【中图分类】R735;R456对于胃肠癌的治疗,除手术、化疗及放疗等治疗之外,生物治疗尤其是应用CIK细胞进行肿瘤的过继免疫治疗是近年来研究较多的一种治疗手段[1],并已广泛应用于临床。

【高中生物】行百里半九十:过继T细胞疗法新进展

【高中生物】行百里半九十:过继T细胞疗法新进展

【高中生物】行百里半九十:过继T细胞疗法新进展【新闻事件】:这一期的《自然-医药》杂志发表一篇免疫疗法先驱steverosenberg小组在过继t细胞疗法的新进展。

他们从晚期恶性黑色素瘤患者的外周免疫细胞中根据pd-1受体表达找到针对肿瘤变异新抗原的活性杀伤t细胞。

这样找到的t细胞在体外增殖后和肿瘤浸润淋巴细胞(til)一样可以识别患者自身肿瘤。

以前收集这样针对肿瘤新抗原的活性t细胞需要肿瘤组织,但提取肿瘤组织比取血要困难很多。

所以这个办法可能大大简化特异杀伤t细胞的生产。

【药源分析】:罗森伯格是免疫治疗的先驱之一,也是IL-2和til治疗的主要贡献者。

目前,免疫疗法作为肿瘤治疗手段的可靠性已得到证实。

除了PD-1和CTLA4抗体等检查点抑制剂外,过继性T细胞疗法(如针对B细胞的car-T疗法)在临床试验中也显示出惊人的疗效。

所以从某种意义上说,免疫治疗已经越过了山坡,但下山的路仍然非常困难。

古人旅行了数百英里,但现在仍有许多关于肿瘤免疫治疗的重要细节需要澄清。

本文报道的进展可能对过继性T细胞疗法的开发和生产具有重要意义。

肿瘤变异越多对传统的靶向疗法挑战越大,但对免疫疗法可能是个优势。

t细胞受体和抗原结合后通常同时激活多个免疫活化和免疫抑制信号,以保证免疫反应在高度控制的条件下进行。

如果没有必要的抑制信号免疫反应可能失控。

pd-1受体是个关键的免疫抑制检查点,作者发现36%肿瘤组织杀伤t细胞是pd-1受体阳性,而外周杀伤t细胞只有4%是pd-1受体阳性。

而只有这4%的t细胞中才有针对肿瘤的活化t细胞。

找到过继t细胞很重要,但要达到清除肿瘤的目的这些杀手还必须到达肿瘤组织、不受免疫微环境抑制信号的影响、并能持续增殖。

这项研究也提出了一些有趣的问题。

这些外周活化T细胞是根据肿瘤组织的浓度梯度扩散到外周,还是通过更精确的机制被送到外周以发现并杀死转移性肿瘤细胞?这对转移性晚期癌症的治疗有什么潜在意义?虽然过继性T细胞治疗是最终的个体化治疗,对于高度不均匀的肿瘤疾病非常关键,但制造商如何应对生产、监管和成本方面的挑战?在外周免疫细胞中发现针对肿瘤的活性T细胞无疑简化了程序,但恶性黑细胞是最具免疫原性的肿瘤之一。

微波消融联合过继免疫治疗肝癌的临床研究

微波消融联合过继免疫治疗肝癌的临床研究

微波消融联合过继免疫治疗肝癌的临床研究周佩;梁萍;董宝玮;于晓玲;于杰;徐迎新【摘要】目的观察微波消融联合树突状细胞疫苗及效应细胞过继免疫治疗肝癌的安全性,研究联合治疗对患者外周血淋巴亚群百分比的影响.方法 10例肝癌(D≤5 cm,≤3个病灶)并乙肝后肝硬化患者接受微波消融联合多种免疫细胞过继治疗纳入联合组,24例符合相同纳入标准的单纯微波治疗患者纳入微波组.免疫治疗3个疗程,分别于微波治疗日、微波治疗11d后和第100天时开始进行,从患者外周血分离培养树突状细胞(DC)和效应细胞并经表型检测证实.在超声造影引导下,将未成熟DC、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)和细胞毒性T细胞(CTL)回输到肝内消融区与充血带交界区.在超声引导下,将肿瘤抗原致敏的成熟DC回输到腹股沟淋巴结内,将DC-CIK和CTL回输到右上腹腹腔内.CIK细胞经静脉回输.治疗前及治疗后进行外周血淋巴细胞亚群及细胞因子检测.结果联合组54次细胞回输未出现Ⅱ级以上严重不良反应,随访1年临床及生化指标观察未发现心肺肝肾神经系统毒性及自身免疫反应.联合治疗后1个月,患者外周血CD8+ CD28+淋巴细胞亚群百分比较治疗前升高,且显著高于微波组;CD8+ CD28-效应细胞亚群百分比较治疗前显著升高;CD4+ CD25highTreg细胞百分比较治疗前显著降低并显著低于微波组;CD4+/CD8+比值较治疗前降低并显著低于微波组.联合治疗后6个月时各指标均有回落,仅CD8+ CD28+百分比及CD4+/CD8+比值较治疗前及微波组仍有显著差异.讨论微波消融联合树突状细胞和效应细胞过继免疫治疗肝癌是安全的,改善了机体免疫状态,其对临床疗效的影响尚需大样本随机试验长时间随访观察.%Objective To assess the safety and the levels of peripheral T lymphocyte subsets in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) undergoing percutaneous microwave ablation ( PMWA) combined withadoptive immunotherapy. Methods Ten patients with HCC(D≤5 cm, less than 3 tumors) were treated with radical PMWA and adoptive immunotherapy ( combination group ). The immunotherapy was administrated at dO, dll and dl00 after PMWA, respectively. During the immunotherapy immature DCs, cytokine-induced killer cells ( CIKs) and cytotoxic T lymphocytes (CTs) were injected into the marginal area of ablated tumors under contrast-enhanced sonographic guidance, and the tumor lysate-pulsed DCs were injected into groin lymph nodes, while DC-CIKs and CTLs were injected into the abdominal cavity, CIKs was infused intravenously. Other 24 HCC patients were treated with PMWA alone (PMWA group). Results No adverse effects of grade M/IV were observed. The percentage of CD4 + CD25high regulatory T lymphocytes decreased significantly and was significantly lower than those in PMWA group; the percentage of CD8+ CD28+ and CD8+ CD28" effector cells increased significantly, the percentage of CD8+ CD28+ of combination group was significantly higher than that of PMWA group; the CD4VCD8+ decreased significantly and was significantly lower than that of PMWA group 1 month after therapy. Six months after therapy, only the percentage of CD8 +CD28 + and CD4+ /CD8+ of the combination group had significant difference with those of PMWA group and those before treatment. Conclusion Adoptive immunotherapy combined with PMWA is safe and can improve the immune status for patients with HCC.【期刊名称】《同济大学学报(医学版)》【年(卷),期】2012(033)004【总页数】7页(P71-77)【关键词】肝肿瘤;消融;免疫治疗【作者】周佩;梁萍;董宝玮;于晓玲;于杰;徐迎新【作者单位】广州军区武汉总医院超声影像科,武汉430070;解放军总医院介入超声科,北京100853;解放军总医院介入超声科,北京100853;解放军总医院介入超声科,北京100853;解放军总医院介入超声科,北京100853;解放军总医院介入超声科,北京100853;解放军总医院普外研究所,北京100853【正文语种】中文【中图分类】R575慢性乙肝合并肝癌患者存在多种免疫细胞功能缺陷[1],多环节多途径干预的免疫治疗有利于提高患者总体免疫状态、改善免疫缺陷。

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免疫细胞过继转移在肿瘤临床治疗中面临的挑战
徐迎新教授中国人民解放军总医院普通外科研究所
近来随着CAR-T治疗复发的急性B淋巴细胞白血病取得重大进展,以及保护体内T细胞的PD-1单克隆抗体临床试验取得一定疗效,吸引了众多国际知名大药厂和资本市场向肿瘤免疫治疗领域进发。

人们开始认识到免疫治疗特别是免疫细胞过继转移在抗肿瘤治疗中的巨大前景。

虽然免疫治疗突然热起来了,给一直以来坚持在该领域耕耘的科学家带来了发展的机会;但另一方面,我们必须保持清醒的头脑,客观的分析免疫细胞过继转移在肿瘤临床治疗中面临的挑战。

肿瘤免疫治疗的复杂性
实体肿瘤的治疗是集手术(包括各种微创术)、化疗、放疗、生物免疫治疗、中医药、心理治疗、营养代谢调整于一体的综合治疗。

要使生物免疫治疗获益,首先要重视对每一肿瘤患者首诊时的总体治疗方案的顶层设计,生物免疫治疗与其它治疗方法的交互作用和相互协调。

选择何种手段处理局部病灶,生物免疫治疗的时机,如何将免疫细胞过继转移与靶向抗体结合应用,如何利用化疗或抗体减低抑制性免疫因素(包括Treg等)都对免疫治疗的疗效产生影响。

根据我们的经验,免疫细胞过继转移应从围手术期开始,贯穿术后全程。

要获得长期生存还要不断进行免疫功能监测随访,以便在必要时进行加强免疫。

因此,负责实施免疫细胞过继转移治疗的医师,应该对肿瘤综合治疗的各个方面有一个完整的认识,并能提出适合病人具体情况的建议方案.
在免疫细胞治疗过程中,我们发现,细胞制备使用统一培养体系,每个患者的细胞会反应不同,包括数量和表型。

这与肿瘤的病种,疾病分期,是否合并
其它病毒感染,是否进行过其它治疗,免疫细胞初始治疗还是继代治疗,以及心理状态等因素有密切关系。

因此,一方面需要从临床角度分析和把握;另一方面需要在细胞制备过程中,对不同患者的细胞培养条件进行必要的调整。

肿瘤免疫细胞治疗的靶向性问题
当前解决肿瘤免疫细胞过继转移治疗的靶向性或特异性问题主要依靠荷载肿瘤抗原的DC在体内诱导或在体外诱导并扩增特异性细胞毒性T细胞(CTL),直接从肿瘤内浸润淋巴细胞(TIL)或引流区淋巴结内淋巴细胞(TDLN)中扩增CTL,基因工程技术构建CAR-T和T细胞受体工程化T细胞(TCRT)。

目前治疗复发的急性B淋巴细胞白血病获得了90%的完全缓解率,治疗慢性B淋巴细胞白血病也获得了87%的完全缓解率,说明经基因修饰的CAR-T具有强大和比较持久的杀瘤效果。

但细分析起来,其靶向的分子CD19和CD20是人体正常B 淋巴细胞的表面标志。

这就意味着该治疗的目标是清除血液甚至骨髓中所有的B 细胞,包括淋巴瘤细胞。

该治疗的实质相当于清髓。

当然,B淋巴细胞的重要生理功能可以长期由外源性补充免疫球蛋白来部分替代。

然而,对实体肿瘤来说,它们缺乏具有普遍意义的特异性靶点。

已发现的实体肿瘤细胞的一些相关抗原表位与正常组织细胞相比只是表达量的高低不同。

CAR-T对具有低表达量靶点的正常组织细胞的攻击会产生“脱靶效应”,其副作用是很严重的。

特别要指出的是实体肿瘤组织细胞的高度异质性(包括具有不同干性或不同分化程度的肿瘤细胞,支持肿瘤生长的可能异化的间质细胞和血管内皮细胞)、多基因改变、在免疫压力下的自我调变等生物学特性,使得抗单一靶点的治疗在临床上很难大范围奏效。

因此,笔者认为:
1)从特异性免疫源头的抗原提呈细胞(如DC)切入,打破免疫耐受,恢复正
常的免疫监视功能和精准启动并活化自身T细胞,仍然是抗肿瘤免疫治疗不可或缺的一部分。

2)非强效的多靶点肿瘤相关抗原特异性T细胞联合治疗可能更加安全并有效。

3)开发靶向肿瘤干/祖细胞的DC疫苗或诱导并扩增该靶点的CTL也十分重要。

肿瘤免疫细胞治疗的持久性问题
研究表明无论在体内还是体外均可以诱导出个体化的CTL,但都存在如何改善CTL在体内存活的问题,即在体内长期发挥作用的问题。

肿瘤一旦在局部构建起适宜自己生长的微环境,会释放一系列抑制因素,阻止T细胞进入肿瘤区域或诱导进入肿瘤区域的T细胞凋亡。

研究表明阻断共抑制通路分子(PD-1与PDL-1,CTLA4)和/或激活共刺激分子(4-1BB、D28、OX4)等,有助于改善CTL 在体内存活并发挥作用。

已知抗CTLA-4抗体虽然有其积极的抗免疫抑制因素的作用,但副作用也十分明显。

抗PD-1抗体临床试验表现出了一定的疗效,但大部分初期试验的有效率仍比较低,与临床期望还有很大差距。

如何将PD-1抗体及抗PDL-1抗体与T细胞过继转移治疗有机结合,获得更好的疗效,亟需开展临床前和临床试验。

本研究小组正在进行这方面的工作。

影响免疫细胞治疗效果的其它因素
神经-免疫-内分泌系统是一个整体,它们之间相互影响并具有调节作用。

临床治疗中可以明确观察到精神活动或心理变化对免疫系统的影响。

相当比例的肿瘤病人患有抑郁症或有抑郁倾向,可以直接影响免疫治疗的效果。

因此,神经免疫学方面的研究对提高免疫治疗的疗效有非常重要的意义。

临床医生对于肿瘤病人心理的辅导对于解除免疫抑制亦有十分重要的作用。

免疫细胞治疗的效果还依赖全身内环境的改善。

通常肿瘤患者常合并有其它代谢方面的障碍,包括脂类代谢障碍,糖尿病及营养素摄入的非均衡等等。

需要医生给予所需的膳食及均衡营养方面的指导。

对于晚期肿瘤或化疗病人,重视肠内营养,对提高机体免疫功能也非常重要。

中医认为人体是高度发展的一个既封闭又与外界紧密联系的生态体系,有其独特而高效的生态调节系统(自愈系统)。

人体对任何来自外界或内部的异常变动,都能通过自身的生态调节系统进行调理,最终达成人体需要的阴阳平衡状态。

对于肿瘤病人,中医着眼于人体而不是肿瘤。

其目标在于促进生命过程自我调节及自行和谐,最终成为“平人”(阴阳平衡和谐的人)。

中医在诊疗过程中通过疾病的表象分析出人体本质上的功能失衡情况,然后通过对整体功能的调整,修补和激发自身的防御体系和自愈系统,从而使自身的抗病能力与病邪达到相安无事的共存状态。

而神经-免疫-内分泌调节系统正是西医整体观的体现,也是架设中医与西医之间的桥梁。

免疫细胞过继转移治疗是西医四大抗肿瘤治疗手段中唯一具有整体考量和“扶正培本”功效的疗法。

但由于肿瘤病人具有毒、瘀、痰、湿等病邪积滞的邪实因素,免疫活性细胞过继转移到人体内,如体内这些病邪不驱除,整体内环境不改善,亦不能充分发挥作用且不能持久,无法修复与重建自身抗肿瘤免疫功能。

中医药与免疫细胞技术结合,可更快获得中医药的“扶正培本”效应,中医药多靶点的综合作用以及对整体内环境的调节可巩固免疫细胞疗法的疗效。

二者相得益彰,可能发挥1+1>2的协同作用,有望恢复和重建患者自身抗肿瘤能力,明显改善生存质量,大大延长现有恶性肿瘤患者的生存期,甚至使肿瘤病人痊愈。

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