新药质量标准研究的特点及常见问题

１．３．１
有效成分
中药有效成分新药是从动植物中提取的天
然的单一成分，其含量大于提取物的９０％。此类中药质量研究 的重点在于：有关物质、异构体、晶型（不同晶型的溶出行为、 吸收程度等可能不同，溶解度低的成分需重点考察）等，口服固
生物学方法研究
近年来，为提高中药复方制剂质量
．２・
Ｃｈｉｎｃｓｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ
１．２．４
批准生产上市后应关注Ⅳ期临床试验中临床疗效及
不良反应与质控指标的相关性；关注药材质量的波动对制剂质 量的影响；关注大规模生产后生产工艺参数及设备等的波动对 质控指标的影响：必要时应结合药品生产质量管理规范（ＧＭＰ） 认证及工艺验证工作，强化生产过程管理，并在质量标准中增 加质控指标，以保证药品质量的稳定。此外，还需要结合现代研 究的进展，采用新方法、新技术、新指标，不断完善质量标准。 １．３针对性
ｏｆ
Ｉｎｆｏｒｍ８ｔ ｉｏｎ
ｏｎ
ＴＣＭ
Ｓｅｐ．２００８
Ｖ０１．１ ５
Ｎｏ．９
体制剂还需对溶出度等进行考察。
１．３．２
量；蔚自．效成分及毒性成分均不明确，叮考虑结合工艺、处方 药味等选择有代表性的指标成分为质控指标，如水提工艺的可 选择极性大的指标成分，醇提工艺的可选择极性小的指标成分， 同时应考虑优先测定君臣药所含成分。此外，还可以采取其他 的质控方法，如治疗胃溃疡胃酸过多的中药，可以将制酸力检 查列入质量标准，将药品制酸的作用大小与体外消耗盐酸的量 关联起来。质量控制指标也可采用与安全性、有效性相关的生 物学方法。 质量控制指标应具有专属性。如绿原酸广泛存在于多种植 物中，据不完全统计，有２０多种药材含有绿原酸，如吴茱萸、金 银花、贯叶连翘、乌骨藤、菊花、杜仲、忍冬藤、蒲公英、桑 叶、石韦、茵陈、小蓟、白茅根、红毛五加、乌梅、杏香兔耳 风等。如果在含有以．卜药材的中药质量标准中都以绿原酸为质 控指标，不考虑绿原酸与适应症的关联，就很可能使质控指标 偏离药品的有效性，并降低质控的专属性。需根据品种的特点 进行研究，如百令胶囊的质鼍标准中，建立了对照药材、腺苷、
２．３．１
质量标准中建立毒性成分的质控方法，并规定其合理的限度， 以保证临床用药的安全性。对于既有毒又有效的成分，需在质 量标准中规定其合理的含量范围，使其在发挥药效的同时保证 用药的安全性。 ２存在的问题及对策 ２．１质控指标的选择 质量标准中质控指标选择的常见问题是：质控指标与药品 的安全性、有效性脱钩；质控指标的专属性较差。 质量控制应尽量选择与药品的安全性、有效性相关的指 标。若有效成分或毒性成分明确，并具备检测条件的，可在质量 标准中建立相应成分的质控方法，如士的宁、乌头碱、芍药苷、 黄芩苷等；若有效成分或毒性成分明确，但不具备检测条件的， 可将理化性质相似的指标成分作为质控指标，如风湿定胶囊处 方中八角枫所含毒黎碱难以获得对照品，可测定总生物碱含
１
阶段性 药物发现阶段 需要参考相关文献，根据中药中所含
成分的理化性质，为工艺路线、工艺参数的选择等提供初步的 定量分析指标和方法，此时的分析方法不要求非常准确，一般 不需进行方法学验证。
中药新药质量标准研究的特点
１．１探索性 １．１．１相关基础研究 如需明确特定中药中大致含有哪些成
１．２．２临床前研究阶段需研究建立完整的临 Nhomakorabea研究用药品
１．４ １．４．１
关联性 与药材的关联 药材的质量与制剂密切相关，只有采
尿苷同时对照的色谱鉴别方法，提高了质控的专属性。 ２．２含量测定限度的确定 中药质量标准含餐测定限度确定的常见问题有：限度确定 考虑的因素不全面、限度确定不合理、限度表述不规范等。 中药质量标准中有效成分或指标成分含量限度的确定，一 般需考虑以下因素：临床用药的要求、确定工艺条件Ｆ的转移 率、药材中的含量、成分的稳定性、多批中试产品的实际含测 数据等。对于生物活性较强的成分，建议规定其合理的含量范 围，以保证临床用药的安全性和有效性。在确定的工艺条件下， 中药成分的转移率应基本稳定。药材中相应成分的含量状况直 接影响到制剂的含量高低，需在研究的基础上，确定适宜的产 地、采收期、质量要求等，并采用与大生产要求相同的药材进 行中试研究，以此为确定限度的参考。对于稳定性相对较差的 成分，应关注拟定包装材料及贮存条件下的稳定性考察结果。 如丹参酚酸在…定条件下会转变为丹参素，若在质量标准中仅 规定丹参素含量的低限，难以真实反映药品的稳定性，所以，应 规定丹参素的合理含量范围。
１．１．４
质量标准，用于临床用药的质量检验及初步稳定性考察。此时， 应进行必要的方法学验证，并关注药材质量、工艺参数的变化 对制剂质控指标的影响，关注药效及毒理研究用样品在质控指 标上的差异，关注多批次中试样品检验结果的差异。质量标准 中某些小的缺陷可以放在临床研究期间完成，如某些药材的鉴 别方法研究等。 １．２．３临床试验阶段需在临床试验用药品质量标准的基础 上进一步完善，根据临床研究及基础研究进展，对新发现的有 效成分、毒性成分等进行研究，并将其质控方法补充到质量标 准中。此时，应关注临床试验用样品与药效及毒理研究用样品 在质控指标上的差异，．并注意观察药品的临床疗效及不良反应 与质控指标的相关性。
鉴别试验
鉴别研究的常见问题是鉴别药味数少，鉴
别方法的专属性较低。研究中有的未严格按制法制备阴性样品， 难以排除处方中其他药味的干扰；有的显微鉴别特征不明显。 此外，大多未对与鉴别药味相同科属的其他药材或混淆品进行 比较研究，建立的鉴别方法难以对处方药味与同科属药材或混 淆品进行区分，建议进行比较研究，找出特定药味的特征，提高 鉴别的专属性。
２００８年９月第１５卷第９期
中国中医药信息杂志
－３・
冠状动脉脂质斑块中医病因病机探讨
黎鹏程，程丑夫，刘建和，王敏
（湖南中医药大学，湖南长沙４１０００７） 关键词：冠状动脉脂质斑块；中医病因病机：痰浊；瘀血 中图分类号：Ｒ２５９．４１４ 文献标识码：Ｃ 文章编号： １００５・－５３０４（２００８）０９・－０００３・－０２ 心环节，ＬＤＬ—Ｃ的过氧化脂质可能是物质基础，内皮损伤是由 痰致瘀的主要病理特征，脂质代谢紊乱及引起脂质代谢紊乱的 内外因索是痰瘀共同为病的病冈所在。据报道，用食饵法造成 兔高脂血症及动脉粥样硬化模犁，发现具有化痰活血、通络止 痛功效的鹅冰舒冠滴丸（主要由鹅不食草、三七、白芥子等组 成）有一定消退冠状动脉脂质斑块作用”’。由此可以认为，冠状 动脉脂质斑块的主要成分应是“痰浊”、“瘀血”。 ２寒邪与热邪是导致冠状动脉脂质斑块形成的诱因 寒邪客于经脉，则血行不畅，或血液停滞，瘀血乃成。《素 问・调经论》日：“寒气积于胸中而／１ｉ泻，不泻则温气去，寒独 留，则血凝泣，凝则脉不通。”何梦瑶《医碥・痰病的辨证施治》 日：“或气失其温和，而过于寒，则津液冈寒积滞，渐至凝结。斯 痰成矣。”这说明寒亦可致痰。血受寒成瘀，津液受寒成痰。 津液受火热之邪煎熬可成痰，痰滞血脉而成瘀，明代许浚 在《东医宝鉴・痰饮》中指出：“痰者因热而成，热则津液熏蒸 而稠浊。”且实火、虚火均可煎熬津液而成痰，血可因热而瘀滞。 《圣济总录・伤寒统论》日：“毒热内瘀，则变为瘀血。”《医林 改错・积块》亦云：“血受热则煎熬成块。”火热之邪迫血妄行， 离经之血着而不去便是瘀血，故热也町致瘀。
用质量稳定的药材投料，才能保证不同批次中药制剂质量的稳 定。在中药新药的研究中，建议固定药材产地、采收期及质量 要求等，并完善药材质量标准。如当制剂质母标准中建立某成 分的质控项目时，需在相关药材质量标准中增加相应的项目。 １．４．２与工艺的关联工艺与质餐标准研究密切相关，如采 用水提工艺的制剂，其质量标准中应以水溶性成分为含量测定 指标，若以脂溶性成分为指标会使提取的目标物与质控对象错 位，使质控失去意义。复方中药制剂采用多个工艺路线的，应分 别建立质控指标。如采用有机溶剂萃取的工艺，需要在质量标 准中建立有机溶剂残留量的检查方法。 １．４．３与有效性的关联对于中药有效成分以及有效部位新 药，应在质量标准中建立有效成分或有效部位的含量测定项， 并规定其合理的含量范围，以保证制剂的有效性。对于有效成 分不明确的中药复方制剂，可在质量标准中建立指标成分的质 控方法，以保证不同批次产品质量的相对稳定，从而保证药品 有效性的相对稳定。
２００８年９月第１ ５卷第９期
中国中医药信息杂志
・１・
・专题论坛・
浅谈中药新药质量标准研究的特点及常见问题
周跃华
（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京１０００３８） 关键词：中药新药；质量标准研究：含量测定 中图分类号：Ｒ２８４．１：Ｒ２８ 文献标识码：Ｃ 文章编号：１００５．５３０４（２００８）０９．０００１．０３ 标准的可控性，有人参考药物活性筛选、体外药理学实验等方 法，在生物效价用于中药的质量评价方面进行了一些有益的探 索。如有人采用对感染１型单纯疱疹病毒（ＨＳＶ—Ｉ）的细胞保护 作用等为指标，对中药的生物效价进行了考察“１１。杨氏等姐１采 用缩宫素作为对照，以子宫平滑肌的收缩幅度为指标，建立了 益母草制剂的生物检定方法。此外，薄层色谱一生物自显影 （ＴＬＣ—Ｂｉｏａｕｔｏｇｒａｐｈｙ）法是一种将薄层色谱分离和生物活性测 定相结合的药物筛选方法，也有人尝试用于中药的质量控制“１。
１．２ １．２．１
中药新药的质量标准研究是新药研究的重要组成部分。中 药新药是未曾在中国境内上市销售的中药，主要包含新的有效 成分、有效部位以及复方制剂等。其中，有效成分新药的药用 物质基本清楚；与化学药类似，不同点是：中药有效成分中的 杂质大多为主成分的结构类似物，理化性质及生物活性大多相 似，故对限度控制的要求相对较低；有效部位新药的原料药中 一般至少含有５０％以上相同结构类型的有效成分，其余部分的 成分大多不清楚，而中药复方制剂是由多个原料经提取加Ｔ制 成的，其中有效成分大多不明确，且所含成分的种类多、含量低， 在对相关成分进行分析时，分离难、干扰大。这些使中药新药 的质量标准研究具有与化学药不同的特点。
有效部位
中药有效部位是从单一动植物中提取的一
类或数类成分组成的，其有效部位的含量应占提取物的５０％以 上。建议对提取物中构成有效部位的成分进行研究，如采用液一 质联用技术等方法，说明提取物中有效的一类或数类结构类型 的成分含量之和大于５０％。此外，还需对共存杂质成分的性质 进行研究，避免其对有效部位含量测定的干扰。 １．３．３复方制剂 中药复方制剂所含成分复杂，且有效成分
１．４．４
与安全性的关联
对于含明确毒性成分的中药，应在
目前，大多数中药复方制剂质量标准的含量测定项下，仅 规定有效成分或指标成分的含量低限，若能够在中药复方制剂 质量标准中规定其含量的上下限，将有利于保证不同批次药品 质量的相对稳定。当然，中药复方制剂中，有效成分或指标成分 含量限度范围可以根据具体情况适当放宽。在实际生产中，可 以采用加强药材质量控制、药材混批勾兑投料、强化生产过程 管理等方式，减少不同批次药品质量的波动。 ２．３分析方法研究
分或哪些结构类型的成分、该药品中什么成分是町能的活性成 分、什么分析技术和方法适合于中药的成分分析等，这些工作 属新药研究中基础性研究的范畴，也是探索性的工作。有了充 分的相关基础研究的支撑，才能建立起可控性较强的质量标 准。回顾中药质量标准研究的发展历史，可以看出，是基础研究 建立起来的新技术、新方法、新指标推动着中药质量标准的水 平不断提高。 １．１．２质控指标的选择选择质控指标时需考虑以下问题： 哪些成分与药品的安全性或有效性相关？拟分析成分是否具 有代表性和专属性？对照品是否能够获得、现有技术条件是否 适合？需尽可能将质控指标与中药的安全性及有效性关联起 来，不断探索新的质控指标。如妇科腔道用固体制剂，可在质量 标准中建立ｐＨ检查项，避免因药物的酸碱性偏离ＩＦ常生理状 态过多而产生不良影响。拟采用昔元类成分为质控指标的，需 考察因苷类成分的不稳定而带来的影响。 １．１．３分析方法的研究质量标准中分析方法的研究也是探 索性的工作。中药所含成分较复杂，需要根据产品的特点进行 研究，尽可能排除干扰，建立具专属性的分析方法。从历年来新 药转正标准所收载的分析方法看，紫外分光光度法、薄层扫描 法等不断减少，而高效液相色谱、气相色谱法不断增加，中药分 析方法的专属性及准确性增强。同时，一些新的方法也在中药 分析中得到应用，如用于多糖类成分的分子量及分子量分布检 查、用于注射剂的指纹图谱等。
不够明确，难以通过终点的质量检验来全面反映产品的质量， 需要研究建立药材、中间体、制剂的质量标准，从影响药品质 量的各关键环节入手，进行全过程的质量控制。质量标准研究 中应采用多种质控指标，从不同的角度、不同的层面反映药品 的质量。除对单一成分进行控制外，还需要对多成分进行整体 的质量控制（如指纹图谱、生物学方法等），并尽可能选择与有 效性、安全性相关联的指标。