PPI在肿瘤化疗期间的应用价值
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— 代谢紊乱，自我照料能力和功能衰退，营养不良，食欲减退， 体力 和精神状态低下
— 治疗贻误 — 降低远期治疗的依从性
— 中止有效治疗
1. Feyer P, Jordan K. Update and new trends in antiemetic therapy: the continuing need for novel therapies. Ann Oncol 2011;22(1)Hale Waihona Puke Baidu30-8. . Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012 2. NCCN Clinical Practice
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.
不同指南化疗相关呕吐的药物因素
不同指南的高致吐化疗药物（致吐风险＞90%）
Drug 顺铂 环磷酰胺 达卡巴嗪 链脲霉素 卡莫司汀 氮芥 ASCO Yes If ≥ 1.5g/m2 Yes Yes Yes Yes MASCC-ESMO Yes If ≥ 1.5g/m2 Yes Yes Yes Yes NCCN If >50mg/m2 If >1.5g/m2 Yes Yes If >250mg/m2 Yes SEOM Yes If >1.5g/m2 Yes Yes Yes Yes
放疗相关呕吐风险评估
放疗的致吐潜能与照射面积、照射部位、日分割剂量和总剂量有关1 RINV风险分层1,2
高度 呕吐发生率>90% 中度 呕吐发生率60-90% 低度 呕吐发生率30-60% 轻微 呕吐发生率<30% 全身放疗 全淋巴结放疗 上半身放疗 下半身放疗 上腹部 头颅 下胸部 骨盆 乳腺 四肢
1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:5381–5387. 2. Neijt JP et al. J Clin Oncol. 2000;18(17):3084–3092. 3. Bradley JD et al. J Clin Oncol. 2005;23:3480–3487. 4. Tournigand C et al. J Clin Oncol. 2004;22:229–237.
风险评分
0 1 1 2 0 1 1 0 1 0
风险预测
≤4 正常风险
5-6 高风险
RINV：放疗相关恶心呕吐
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012. 2. Feyer PC, et al. Radiotherapy-induced nausea and vomiting (RINV): MASCC/ESMO guideline for antiemetics in radiotherapy: update 2009. Support Care Cancer (2011) 19 (Suppl 1):S5–S14.
化疗药物致吐潜能的风险评估
分级
高致吐风险 （呕吐发生率＞90%）
•AC方案即阿霉素或表 阿霉素联合环磷酰胺 •卡莫司汀>250mg/m2 •顺铂≥50mg/m2 •环磷酰胺>1500mg/m2 •达卡巴嗪 •阿地白介素>12-15 million IU/m2 •氨磷汀>300mg/m2 •三氧化二砷 •阿扎胞苷 •苯达莫司汀 •白消安 •卡铂 •卡莫司汀≤ 250mg/m2 •顺铂<50mg/m2 •氯法拉滨 •环磷酰胺<1500mg/m2 •阿糖胞苷>200mg/m2 •放线菌素D •柔红霉素 •阿霉素≤ 60mg/m2
• 急性呕吐：预防性止吐治疗须始于化疗前，并持续至化疗药物的致吐 风险期。急性呕吐的预防需持续至第一个24小时
• 延迟性呕吐：高致吐化疗引起，预防用药最好一直延续至延迟性呕吐
反应的发生，即一个化疗周期完成后2-4天；中致吐化疗引起，预防 用药取决于化疗前所用的止吐药
化疗相关呕吐的病理生理机制1,2
不同指南的中度致吐化疗药物（致吐风险30%~90%）
Drug 奥沙利铂 卡铂 环磷酰胺 异环磷酰胺 异环磷酰胺 多柔比星 表阿霉素 表柔比星 伊立替康 ASCO Yes Yes If < 1.5g/m2 Yes Yes Yes Yes MASCC-ESMO Yes Yes If < 1.5g/m2 Yes Yes Yes Yes NCCN Yes Yes If ≤1.5g/m2 If <10mg/m2 If ≤60 mg/m2 If ≤90 mg/m2 Yes SEOM Yes Yes If ≤1.5g/m2 Yes Yes Yes Yes
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.
化疗药物致吐潜能的风险评估
分级
低致吐风险 （呕吐发生率＞10%-30%）
•氨磷汀≤300mg •阿地白介素≤ 12 million IU/m2 •卡巴他赛 阿糖胞苷（低剂量）100-200 mg/m2 •多西他赛 •阿霉素（脂质体） •艾日布林 •依托泊苷 •5-氟尿嘧啶 •氟尿苷 •吉西他滨 •干扰素-α>5<10 million IU/m2 •易普利姆玛 •阿仑珠单抗 •门冬酰胺酶 •贝伐珠单抗 •博来霉素 •硼替佐米 •西妥昔单抗 •克拉屈滨（ 2-氯脱氧腺苷） •阿糖胞苷<100 mg/m2 •地西他滨 •地尼白介素2 •右雷佐生 •氟达拉滨 •干扰素-α≤5 million IU/m2 •易普利姆玛
化疗相关呕吐
化疗相关呕吐分类
急性呕吐
— 发生在给药数分钟至数小时，于5-6小时达高峰
— — — — — — — 通常在第一个24小时内缓解
延迟性呕吐
多在化疗24小时后发生 常见于使用顺铂、卡铂、环磷酰胺和阿霉素时
预期性呕吐
在接受下一周期的化疗之前发生 条件反射，由既往呕吐产生的负面影响引起
暴发性呕吐
大脑高级皮质中心
呕吐形成的机制非 常复杂，由大脑多 级反射通路刺激形 成
呕吐中枢
呕吐反射
化学感受器触 发区(CTZ)
迷走神经
迷走神经
肠嗜铬细胞 化疗毒性
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012. 2. Rojas C, et al. European Journal of Pharmacology 684 (2012) 1–7.
14
中度致吐性化疗CINV发生率
癌症/ 化疗方案 乳腺癌
多西他赛+环磷酰胺(TC)1 恶心: 38 呕吐: 9 13 5 2 <1 <1 <1 53 14
CINV 分级, %
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
All Grades
卵巢癌
卡铂+紫杉醇2 NV: 33 12 14 59
顺铂（腹腔内）3
NV: 82
82
肺癌
顺铂+培美曲塞4 58 22 6 NV: 86
NV=nausea and vomiting.
1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:5381–5387. 2. Neijt JP et al. J Clin Oncol. 2000;18(17):3084–3092. 3. Piccart MJ et al. Int J Gynecol Cancer. 2003;13(suppl 2):196‒203. 4. Manegold C et al. Ann Oncol. 2000;11:435-440.
15
放疗相关呕吐
放疗相关呕吐概述
• 放疗的致吐潜能与照射面积、照射部位、日分割剂量和总 剂量有关。
• 预防治疗依据放疗的部位和是否联合化疗。若放疗联合化 疗，预防性止吐治疗依据化疗药的致吐潜能。
RINV患者相关风险因素1,2
风险因素
年龄 性别 饮酒 恶心呕吐发作史 焦虑 >55岁 <55岁 男 女 有（>100g/d） 无 有 无 是 否
CINV患者相关风险因素
• • • • • • 年龄<50岁，易发生 女性，易发生 化疗环境 慢性酒精中毒史，降低呕吐发生率 晕动病 恶心呕吐发作史
CINV：化疗相关恶心呕吐
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.
PPIs在肿瘤治疗期间的应用价值
PPIs：质子泵抑制剂
大 纲
肿瘤治疗相关呕吐
肿瘤治疗常见不良反应和相关呕吐
常见不良反应： — 头痛，发热，脱发，功能障碍，胃肠道反应：恶心、呕吐、 腹 泻，神经毒性：恶心、呕吐。
— 恶心呕吐是肿瘤治疗中明显的不良反应。如不予以干预，化疗诱 发的恶心呕吐发生率高达70%–80%1。 相关呕吐对病人生活质量和预后的影响2：
引起化疗相关呕吐的两条关键通路
两条关键通路同时作用于呕吐中枢 – 中枢神经系统通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集 的NK1受体，该通路与急性和延迟性呕吐均相关 – 外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路 主要与急性呕吐相关
Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074–1080.
即使进行了预防性止吐处理仍出现的呕吐，并需进行“解救性治疗”
难治性呕吐
在上一化疗周期中预防性和/或解救性治疗失败，在接下来的化疗周期中再次出现
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.
呕吐发生率主要取决于所用化疗药物的致吐 潜能
药物
•阿霉素>60mg/m2 •表阿霉素>90mg/m2 •异环磷酰胺≥10g/m2 •氮芥 •链佐星 •表阿霉素≤90mg/m2 •伊达比星 •异环磷酰胺<10g/m2 •干扰素-α≥10 million IU/m2 •伊立替康 •美法仑 •甲氨蝶呤>250mg/m2 •奥沙利铂 •替莫唑胺
中致吐风险 （呕吐发生率30%-90%）
药物
•甲氨蝶呤>50 mg/m2<250 mg/m2 •丝裂霉素 •米托蒽醌 •紫杉醇 •紫杉醇-白蛋白 •培美曲塞 •喷司他丁 •普拉曲沙 •罗米地辛 •塞替派 •托泊替康
轻微致吐风险 （呕吐发生率＞90%）
•甲氨蝶呤≤ 50 mg/m2 •奈拉滨 •奥法木单抗 •帕尼单抗 •培门冬酶 •聚乙烯乙二醇 •利妥昔单抗 •坦罗莫司 •曲妥珠单抗 •戊柔比星 •长春碱 •长春新碱 •长春瑞滨
Bayo J, et al. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: pathophysiology and therapeutic principles. Clin Transl Oncol (2012) 14:413-422
高致吐性化疗CINV发生率
肺癌
卡铂+紫杉醇3 NV: 24 25 8 2 59
结直肠癌
FOLFOX64 FOLFIRI4 恶心: 39 呕吐: 22 恶心: 29 呕吐: 17 25 17 30 23 3 3 13 8 0 0 0 2 67 40 72 50
NV=nausea and vomiting; FOLFOX6=5-fluorouracil + leucovorin+oxaliplatin; FOLFIRI=5-fluorouracil + leucovorin + irinotecan.
癌症/ 化疗方案 乳腺癌
蒽环类药物+环磷酰胺(AC)1 多柔比星+环磷酰胺 恶心: 43 呕吐: 21 32 16 7 5 <1 <1 82 42
CINV分级, % Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 All Grades
卵巢癌
顺铂+紫杉醇2 NV: 34 40 17 91
— 治疗贻误 — 降低远期治疗的依从性
— 中止有效治疗
1. Feyer P, Jordan K. Update and new trends in antiemetic therapy: the continuing need for novel therapies. Ann Oncol 2011;22(1)Hale Waihona Puke Baidu30-8. . Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012 2. NCCN Clinical Practice
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.
不同指南化疗相关呕吐的药物因素
不同指南的高致吐化疗药物（致吐风险＞90%）
Drug 顺铂 环磷酰胺 达卡巴嗪 链脲霉素 卡莫司汀 氮芥 ASCO Yes If ≥ 1.5g/m2 Yes Yes Yes Yes MASCC-ESMO Yes If ≥ 1.5g/m2 Yes Yes Yes Yes NCCN If >50mg/m2 If >1.5g/m2 Yes Yes If >250mg/m2 Yes SEOM Yes If >1.5g/m2 Yes Yes Yes Yes
放疗相关呕吐风险评估
放疗的致吐潜能与照射面积、照射部位、日分割剂量和总剂量有关1 RINV风险分层1,2
高度 呕吐发生率>90% 中度 呕吐发生率60-90% 低度 呕吐发生率30-60% 轻微 呕吐发生率<30% 全身放疗 全淋巴结放疗 上半身放疗 下半身放疗 上腹部 头颅 下胸部 骨盆 乳腺 四肢
1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:5381–5387. 2. Neijt JP et al. J Clin Oncol. 2000;18(17):3084–3092. 3. Bradley JD et al. J Clin Oncol. 2005;23:3480–3487. 4. Tournigand C et al. J Clin Oncol. 2004;22:229–237.
风险评分
0 1 1 2 0 1 1 0 1 0
风险预测
≤4 正常风险
5-6 高风险
RINV：放疗相关恶心呕吐
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012. 2. Feyer PC, et al. Radiotherapy-induced nausea and vomiting (RINV): MASCC/ESMO guideline for antiemetics in radiotherapy: update 2009. Support Care Cancer (2011) 19 (Suppl 1):S5–S14.
化疗药物致吐潜能的风险评估
分级
高致吐风险 （呕吐发生率＞90%）
•AC方案即阿霉素或表 阿霉素联合环磷酰胺 •卡莫司汀>250mg/m2 •顺铂≥50mg/m2 •环磷酰胺>1500mg/m2 •达卡巴嗪 •阿地白介素>12-15 million IU/m2 •氨磷汀>300mg/m2 •三氧化二砷 •阿扎胞苷 •苯达莫司汀 •白消安 •卡铂 •卡莫司汀≤ 250mg/m2 •顺铂<50mg/m2 •氯法拉滨 •环磷酰胺<1500mg/m2 •阿糖胞苷>200mg/m2 •放线菌素D •柔红霉素 •阿霉素≤ 60mg/m2
• 急性呕吐：预防性止吐治疗须始于化疗前，并持续至化疗药物的致吐 风险期。急性呕吐的预防需持续至第一个24小时
• 延迟性呕吐：高致吐化疗引起，预防用药最好一直延续至延迟性呕吐
反应的发生，即一个化疗周期完成后2-4天；中致吐化疗引起，预防 用药取决于化疗前所用的止吐药
化疗相关呕吐的病理生理机制1,2
不同指南的中度致吐化疗药物（致吐风险30%~90%）
Drug 奥沙利铂 卡铂 环磷酰胺 异环磷酰胺 异环磷酰胺 多柔比星 表阿霉素 表柔比星 伊立替康 ASCO Yes Yes If < 1.5g/m2 Yes Yes Yes Yes MASCC-ESMO Yes Yes If < 1.5g/m2 Yes Yes Yes Yes NCCN Yes Yes If ≤1.5g/m2 If <10mg/m2 If ≤60 mg/m2 If ≤90 mg/m2 Yes SEOM Yes Yes If ≤1.5g/m2 Yes Yes Yes Yes
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.
化疗药物致吐潜能的风险评估
分级
低致吐风险 （呕吐发生率＞10%-30%）
•氨磷汀≤300mg •阿地白介素≤ 12 million IU/m2 •卡巴他赛 阿糖胞苷（低剂量）100-200 mg/m2 •多西他赛 •阿霉素（脂质体） •艾日布林 •依托泊苷 •5-氟尿嘧啶 •氟尿苷 •吉西他滨 •干扰素-α>5<10 million IU/m2 •易普利姆玛 •阿仑珠单抗 •门冬酰胺酶 •贝伐珠单抗 •博来霉素 •硼替佐米 •西妥昔单抗 •克拉屈滨（ 2-氯脱氧腺苷） •阿糖胞苷<100 mg/m2 •地西他滨 •地尼白介素2 •右雷佐生 •氟达拉滨 •干扰素-α≤5 million IU/m2 •易普利姆玛
化疗相关呕吐
化疗相关呕吐分类
急性呕吐
— 发生在给药数分钟至数小时，于5-6小时达高峰
— — — — — — — 通常在第一个24小时内缓解
延迟性呕吐
多在化疗24小时后发生 常见于使用顺铂、卡铂、环磷酰胺和阿霉素时
预期性呕吐
在接受下一周期的化疗之前发生 条件反射，由既往呕吐产生的负面影响引起
暴发性呕吐
大脑高级皮质中心
呕吐形成的机制非 常复杂，由大脑多 级反射通路刺激形 成
呕吐中枢
呕吐反射
化学感受器触 发区(CTZ)
迷走神经
迷走神经
肠嗜铬细胞 化疗毒性
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012. 2. Rojas C, et al. European Journal of Pharmacology 684 (2012) 1–7.
14
中度致吐性化疗CINV发生率
癌症/ 化疗方案 乳腺癌
多西他赛+环磷酰胺(TC)1 恶心: 38 呕吐: 9 13 5 2 <1 <1 <1 53 14
CINV 分级, %
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
All Grades
卵巢癌
卡铂+紫杉醇2 NV: 33 12 14 59
顺铂（腹腔内）3
NV: 82
82
肺癌
顺铂+培美曲塞4 58 22 6 NV: 86
NV=nausea and vomiting.
1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:5381–5387. 2. Neijt JP et al. J Clin Oncol. 2000;18(17):3084–3092. 3. Piccart MJ et al. Int J Gynecol Cancer. 2003;13(suppl 2):196‒203. 4. Manegold C et al. Ann Oncol. 2000;11:435-440.
15
放疗相关呕吐
放疗相关呕吐概述
• 放疗的致吐潜能与照射面积、照射部位、日分割剂量和总 剂量有关。
• 预防治疗依据放疗的部位和是否联合化疗。若放疗联合化 疗，预防性止吐治疗依据化疗药的致吐潜能。
RINV患者相关风险因素1,2
风险因素
年龄 性别 饮酒 恶心呕吐发作史 焦虑 >55岁 <55岁 男 女 有（>100g/d） 无 有 无 是 否
CINV患者相关风险因素
• • • • • • 年龄<50岁，易发生 女性，易发生 化疗环境 慢性酒精中毒史，降低呕吐发生率 晕动病 恶心呕吐发作史
CINV：化疗相关恶心呕吐
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.
PPIs在肿瘤治疗期间的应用价值
PPIs：质子泵抑制剂
大 纲
肿瘤治疗相关呕吐
肿瘤治疗常见不良反应和相关呕吐
常见不良反应： — 头痛，发热，脱发，功能障碍，胃肠道反应：恶心、呕吐、 腹 泻，神经毒性：恶心、呕吐。
— 恶心呕吐是肿瘤治疗中明显的不良反应。如不予以干预，化疗诱 发的恶心呕吐发生率高达70%–80%1。 相关呕吐对病人生活质量和预后的影响2：
引起化疗相关呕吐的两条关键通路
两条关键通路同时作用于呕吐中枢 – 中枢神经系统通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集 的NK1受体，该通路与急性和延迟性呕吐均相关 – 外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路 主要与急性呕吐相关
Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074–1080.
即使进行了预防性止吐处理仍出现的呕吐，并需进行“解救性治疗”
难治性呕吐
在上一化疗周期中预防性和/或解救性治疗失败，在接下来的化疗周期中再次出现
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. 2012.
呕吐发生率主要取决于所用化疗药物的致吐 潜能
药物
•阿霉素>60mg/m2 •表阿霉素>90mg/m2 •异环磷酰胺≥10g/m2 •氮芥 •链佐星 •表阿霉素≤90mg/m2 •伊达比星 •异环磷酰胺<10g/m2 •干扰素-α≥10 million IU/m2 •伊立替康 •美法仑 •甲氨蝶呤>250mg/m2 •奥沙利铂 •替莫唑胺
中致吐风险 （呕吐发生率30%-90%）
药物
•甲氨蝶呤>50 mg/m2<250 mg/m2 •丝裂霉素 •米托蒽醌 •紫杉醇 •紫杉醇-白蛋白 •培美曲塞 •喷司他丁 •普拉曲沙 •罗米地辛 •塞替派 •托泊替康
轻微致吐风险 （呕吐发生率＞90%）
•甲氨蝶呤≤ 50 mg/m2 •奈拉滨 •奥法木单抗 •帕尼单抗 •培门冬酶 •聚乙烯乙二醇 •利妥昔单抗 •坦罗莫司 •曲妥珠单抗 •戊柔比星 •长春碱 •长春新碱 •长春瑞滨
Bayo J, et al. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: pathophysiology and therapeutic principles. Clin Transl Oncol (2012) 14:413-422
高致吐性化疗CINV发生率
肺癌
卡铂+紫杉醇3 NV: 24 25 8 2 59
结直肠癌
FOLFOX64 FOLFIRI4 恶心: 39 呕吐: 22 恶心: 29 呕吐: 17 25 17 30 23 3 3 13 8 0 0 0 2 67 40 72 50
NV=nausea and vomiting; FOLFOX6=5-fluorouracil + leucovorin+oxaliplatin; FOLFIRI=5-fluorouracil + leucovorin + irinotecan.
癌症/ 化疗方案 乳腺癌
蒽环类药物+环磷酰胺(AC)1 多柔比星+环磷酰胺 恶心: 43 呕吐: 21 32 16 7 5 <1 <1 82 42
CINV分级, % Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 All Grades
卵巢癌
顺铂+紫杉醇2 NV: 34 40 17 91