胰激肽原酶

1.5
(Pg/ml)
1.0
0.5
n=20
0
0 2 4 6 8 12
24 时间(h)
血清中胰激肽原酶浓度曲线
主要临床适应症
●本品临床上适用于各种因微血管循环障 碍所致疾病的治疗。
●显著增加脑部供血供氧 ●防治白细胞粘附及血栓形成 ●防治脑梗塞 ●糖尿病并发血管性病变，如糖尿病肾病
变、眼底病变、神经病变等； ●脑动脉硬化、脑血栓、脑意外康复期、
概述
●胰激肽原酶(Pancreatic Kininogenase)
又称胰激肽释放酶（Pancreatic Kallikrein）、血管舒缓素，其普遍存在于人体 的胰脏、颌下腺与唾液中，其中以胰脏中 含量最高。本品所采用的原料——胰激肽 原酶是从猪胰腺中提取的蛋白水解酶类， 由18种氨基酸和4种糖所组成，为一种内切 蛋白水解酶类，分子量26800。在生物体内， 该酶是以酶原，即激肽释放酶原形式存在 的。
●降低血糖，改善胰岛素敏感性；
●改善性功能、治疗男性不育症。
显著增加脑部供血供氧
●药理实验证实：沙士鼠双侧颈总动脉结 扎造成严重脑缺血的情况下，胰激肽原酶 肠溶片能改善软脑膜微循环，使脑微循环 血流量显著增加，达到正常水平的75%左右， 而未服该药组仅为正常组的33%
1000
软
正常对照组
脑 800 ▲ 膜
●对30例（60只眼）早期DR及49例（98只 眼）正常对照组的研究结果表明，早期DR组的 视盘及黄斑部视网膜的血流量、流速及红细胞 移动速率均低于正常对照组。每次给予胰激肽 原酶肠溶片240IU，每日3次，疗程2个月。结果 表明：经胰激肽原酶肠溶片治疗后，视盘及黄 斑部视网膜的血流量、流速及红细胞移动速率 均较治疗前明显提高，说明胰激肽原酶肠溶片 能改善早期DR患者的微循环障碍，对于改善视 网膜的缺血、缺氧状态，减轻微血管瘤、毛细 血管扩张、硬性渗出、棉絮斑等眼底病变，有 较好的疗效。
左心室舒张早期充盈加速时间(EAT)与舒张晚 期充盈加速时间(EDT)的比值(EAT/EDT)较用 药前明显增加，而VA、EAT、EDT较用药前明 显降低。
●对照组有所改善但无统计学意义。结 果表明，应用胰激肽释放酶可明显改善各项 左心室舒张功能参数，证明该药对改善糖尿 病心肌病中微循环障碍、恢复其左心室舒张 功能有一定的作用。
●山崎报告糖尿病性视网膜病变病人25例 （40只眼），给予胰激肽原酶每次120IU，每日 3次，连续治疗6个月，视网膜出血、棉絮斑及 水肿等症均得到明显改善。
用于糖尿病所致左心室 舒张功能不全的临床研究
●选择左心室收缩功能正常、舒张功能不 全者51例，随机分为两组，治疗组30例，对照 组21例，所有患者在服用磺脲类、双胍等药物 及饮食疗法同时，治疗组加服胰激肽释放酶， 每次240IU，每日3次，对照组加服消心痛，每 日10mg。疗程3个月。结果：治疗组治疗3个月 后，左心室舒张早期最大充盈速度(VE)、舒张 早期与舒张晚期最大充盈速度比值(VE/VA)，
◆◆◆
◆◆◆◆
微 600
■■ ■
循 环 400
■
■
血 流 200 量
■▲ ■▲
▲
▲
▲ ▲▲
脑缺血组
0
●复旦大学附属中山医院临床观察证实，30例血 管性痴呆老年患者服用胰激肽原酶肠溶片治疗3 个月后，其症状明显改善，总有效率为83.3%。
90
%
80 70 60 50 40 30 20 10
0
56.7
用于糖尿病性肾病的临床研究
●糖尿病肾病是Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿 病的主要慢性并发症之一，也是糖尿病致死致 残的主要原因之一。据报道，糖尿病肾病的发 生率约占糖尿病患者的35％～40％，现今在美 国35％的肾移植患者是糖尿病患者，已成为肾 移植的首位原因。国内糖尿病肾病的发病率也 呈逐年上升趋势。但由于糖尿病肾病的病因及 发病机制尚未完全阐明，研究显示可能与长期 高血糖、蛋白激酶糖化、氧化应激反应造成的
◆TPK对早期糖尿病的 防治机制可能为
1）糖尿病患者血糖、血脂代谢紊乱，促 使血小板损伤，引起血小板粘附及聚集，同 时由于血管内皮损伤，使脂质沉着，形成微 血栓。而TPK可作用于激肽酶原释放出激肽酶， 激活纤溶酶，降低血粘度，抑制血小板聚集， 防止血栓形成。
◆TPK对早期糖尿病的 防治机制可能为
●在另一项临床观察中，应用胰激肽原酶 肠溶片治疗糖尿病性视网膜病变患者56例。给 予胰激肽原酶肠溶片每次120IU，每天3次，疗 程3个月。结果：视力改善者16例（28.6%）， 稳定者40例（71.4%）。荧光眼底血管造影改善 者14例（25.0%），稳定者42（75.0%）。结果 表明，本组56例糖尿病性视网膜病变患者，经3 个月的胰激肽原酶治疗，眼部病变有一定改善。
血管性痴呆等；
●眼底缺血、视乳头病变、视网膜供血障 碍、糖尿病性视网膜病变等；
●冠心病、心肌梗塞、轻中度原发性和继 发性高血压；
●血栓闭塞性脉管炎、肢端动脉痉挛、间 歇性跛行、老年性四肢冷感、知觉异常 以及美尼尔氏综合征、祖德克综合征、 闭塞性动脉硬化、结节性血管炎、多发 性大动脉炎、慢性下肢溃疡等；
cGMP
防治 血管硬化
防治 微血栓形成
防治 基底膜增厚
改善组织缺氧，降低血压
药代动力学
◆据文献报道，健康成人早晨空腹给予本 品168单位，以200ml冷开水送服，酶联免疫 法测得：给药4小时后血药浓度达峰值，t1/2 在7小时左右。用I131标记的胰激肽原酶经小 白鼠十二指肠给药，测定其在动物体内的吸 收分布代谢情况。结果证明：本品由肠管壁 吸收，给药24小时后，肝、肾脏的分布浓度 至最高峰，测得尿中的浓度比血浆中高出2 倍，提示本品通过肾脏排泄。
微循环障碍、肾小球滤过压增高、血小板 聚集功能亢进和基底膜电荷改变有关。故 对本病的治疗仍停留在控制血糖、血脂、 血压及优质低蛋白饮食等一般性治疗措施 上。
●一项采用胰激肽原酶肠溶片（TPK） 治疗早期糖尿病肾病的研究结果表明： TPK可以用。
●微量白蛋白尿（MAu）是诊断糖尿病肾病 的一项早期指标。糖尿病肾病的特点是肾小球滤 过率持续性的下降，最终发展为终末期的肾功能 衰竭。在一项研究中，采用胰激肽原酶肠溶片治 疗42例伴有MAu的Ⅱ型糖尿病患者，观察其降低 MAu的疗效。对照组采用胰岛素控制血糖，有高 血压者，采用抗高血压药物；试验组在对照组基 础上加服胰激肽原酶肠溶片240IU，每日3次，疗 程6个月。结果表明，早期糖尿病肾病患者经过 严格的饮食控制，尿蛋白的排出量可减少15.4％， 如加用胰激肽原酶效果更为显著，可使尿微量白 蛋白的排出量减少58.9％。
用于糖尿病性视网膜病变的 临床研究
●糖尿病患者由于胰岛素绝对不足或相 对不足导致糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，而 引起血管并发症的发生，因此糖尿病患者可 伴有广泛的微循环障碍，主要为微血流障碍、 微血管病变和血液理化特征的改变。而早期 糖尿病性视网膜病变（DR）是糖尿病的主要 和最严重的微血管病变之一，也是成人致盲 的重要原因。
主要药理作用(示意图)
激肽原 激肽
胰激肽释放酶
B2受体
磷脂酶A2(PLA2) 磷脂酶C(PLC) 组织纤溶酶原激活物( tPA)
环氧化酶 PGI2PGE2
表氧化酶 磷脂酰肌醇 (IP3)
纤溶酶
NOS 内皮细胞衍生
胶原酶↑ 纤溶酶系统↑
性超级化因子 NO
水解胶原 抗凝血,降血粘
cAMP
K通道↑ 毛细血管扩张 小动脉扩张 水钠排泄
2）持续高血糖可导致肾小球毛细血管 基底膜中胶原蛋白成分增加，使毛细血管 壁增厚，血管腔变窄，肾内血管阻力增加。 而TPK促使肾髓质分泌前列腺素E2，扩张血 管，使肾内血管阻力降低，提高肾血流量， 减少蛋白尿。
3）改善脂循环，有利于微循环障碍的 消除。
用于合并高血压的急性 脑梗死的临床研究
在一项研究中，观察了胰激肽原酶治疗合并高 血压的急性脑梗死临床疗效。方法为：选择住 院患者，随机分成2组，治疗组32人，对照组 20人，治疗组用怡吉泰40 IU加入5%葡萄糖注 射液或生理盐水250ml静脉滴注，每日1次，疗 程为1个月，同时配合其他对症支持治疗。对 照组单纯给予复降片及脉通等对症支持治疗。 对患者用药前后神经功能缺损恢复，血压，血 流变部分指标进行对照。
120
100
对照组
PK组
80
p＜
60
0.05
p＜ 0.05
p＜ 0.05
p＜ 0.05
40
20
0
照前
1
2
5
10
注:p＜0.05
时间(S)
图1 不同时间血栓形成大小
对
照
对照组
组
P
K 组
PK组
p＜ 0.05
0 5 10 15 20 25 30 35 40
图2 血栓出现的时间
时间(S)
比例（%）
100 p＜0.05
80
60
40 20
0
对照组
PK组
图3 照射1min时血栓占血管腔的比值
防止微血管内血栓形成
解放军总医院生理研究 室动物实验证实，胰激肽原 酶肠溶片可防止微血管内血 栓形成。实验采用血卟啉加 紫外光照射引发微血栓形成， 胰激肽原酶肠溶片用药组在 血栓形成时间及栓塞大小均 明显优于对照组。
防治脑梗塞
●胰激肽原酶在体内作用于激肽原释放出 激肽，直接作用于小血管和毛细血管，从 而产生一系列的药理效应，如舒张毛细血 管、扩张小动脉等，在扩张血管的同时改 善血管的通透性和血液流量；有调节血压 作用，降低心肌耗氧量；还可促进前列腺 素的分泌，改善各器官血流；
●本品也是一种活化因子，可通过激活纤 溶酶原变为纤溶酶，以提高血溶活性，降 低血浆中纤维蛋白含量，降低血粘度；抑 制磷脂酶A2，防止血小板聚集，阻止白细 胞粘附，防止微血栓形成等。另外，本品 还可能通过缓激肽和组氨多肽对TXB2的负 反馈，抑制钙离子的凝血时间，促使血管 内皮细胞产生PGIα，抑制血小板效应， 以防止凝血。
▲ ▲
■◆
■
◆
30
60
▲
▲
■
■
◆ ◆
120
240min
PK对白细胞贴壁滚动的影响
防止微血管内血栓形成
●解放军总医院生理研究室动物实验证实， 胰激肽原酶肠溶片可防止微血管内血栓形 成。实验采用血卟啉加紫外光照射引发微 血栓形成，胰激肽原酶肠溶片用药组在血 栓形成时间及栓塞大小均明显优于对照组。
面积（×40m2）
% Cumulative Mortality Rate(%)
%
100 ▲ ■ ■
90
▲
80
▲
70
累 积
60
存
50
活
率
40
30
■ ■ ■ ■■ ■
0
■：正常对照组
10
20
▲ ▲ ▲ ▲▲ ▲
30 累
40
积 死
50 亡
60 率
70
20
80
10
90
0
100
7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 时间(天)
●美国南卡罗莱纳医科大学研究表明，高 盐诱导的DS老鼠的脑梗塞，用胰激肽原酶治疗 后，其存活时间和存活率显著提高，脑部梗塞 面积明显减少，与用药前及治疗组相比，具有 显著的统计学意义。
★美国南卡罗莱纳医科大学，用胰激肽原酶治 疗高盐诱导DS老鼠脑梗塞的研究结果。
Cumulative Survival Rate(%)
用于糖尿病合并缺血性脑病的 临床研究
●临床中发现胰激肽原酶能使糖尿病合并 缺血性脑病患者的血流动力学发生变化，改善 大脑的缺血状态，有着良好的临床效果。
●一项临床研究中，选择合并缺血性脑病 患者46例，随机分为两组，胰激肽原酶治疗组 26例，对照组20例。所有患者均予以常规降糖， 纠正代谢紊乱。
治疗组予以胰激肽原酶（TPK）治疗，口服， 每次240IU，每日3次，疗程2个月。对照组 予以复方丹参液20ml，每日1次静滴，疗程2 个月。
83.3
26.6
16.7
显效
有效
无效
总有效率
上海中山医院 杨蕊敏 中国老年学杂志 1996(2)
防治白细胞粘附及血栓形成
白细胞数（个/0.002mm2）
• 解放军总医院微循环研究室动物实验表明， 胰激肽原酶肠溶片可阻止由内毒素脂多糖
（LPS）诱导的白细胞粘附。
8
7
6
5
4
3▲ ■
2◆
1 实验前
◆正常组 ■PK+LPS ▲LPS
●结果表明：TPK治疗后，颅内动脉部 分血流速度较治疗前显著降低（P<0.01）， 对照组椎动脉及颅内动脉血流动力学参数， 治疗前后比较无统计学意义。治疗2个月后， 治疗组大脑前动脉血流速度小于对照组 （P<0.01）。
治疗组治疗后全血粘度、血浆粘度、纤维 蛋白原及血沉比治疗前显著降低 （P<0.05）。二组治疗后比较，TPK治疗 组血流变学指标较对照组下降更为显著 （P<0.05）。该结果表明，TPK可显著改 善糖尿病合并脑缺血病人的血液粘滞度， 降低纤维蛋白原水平，从而预防血栓形成。 结果还显示，TPK确实可改善脑供血，使 增快的血流速度恢复，纠正脑缺血，疗效 明显。