活性天然产物的结构修饰和创新药物研究培训课件

活性天然产物的结构修饰和创新药
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物研究
• 抗老年痴呆新药石杉碱甲是从我国特有植物千层塔中提取的 一种生物碱，其疗效和安全性均好于上世纪90年代以来在美 国上市的抗老年痴呆药物，引起国际上很大的关注，近年来 我国科研工作者又合成了其新衍生物—希普林，现已在法国 等国家28家医院进入II期临床实验，有望在未来2－3年成为 我国打入国际市场的新药。
引言 活性天然产物的结构修饰 创新药物研究
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物研究
引言
B, 43%
新药来源一览图 C, 5%
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A, 52%
据统计全世界范围内，在1981～2002年间批准上市的1031种药物中，
C.5%的药物为天然化合物的直接应用；
B.43%创新药物是以活性天然产物为先导结构经过结构修饰研制而成；
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新药发现研究---临床前研究候选化合物确认
临床前研究候选化合物是具有新颖结构和药物特性，具有进一步研究 开发价值的化合物。
从hit/先导化合物到临床前研究候选化合物的发现优化过程是集药物 化学（或生物修饰、分离纯化）、计算机辅助药物设计、药物筛选、 药效功能研究、药物特性（包括吸收、代谢、安全性等）研究于一体， 不断循环的研究发现和发明过程。
通过用化学或生物学的方法对活性天然产物的结构改造（修饰）、衍 生物的活性测试及构效关系等研究，确定结构中的药效团，经过优化 使活性和生物利用度提高、毒性降低，从而开发新药。
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利用活性天然产物的结构修饰开发出的新药实例
• 抗癌药物Topotecan、Irinotecan；9-硝基喜树碱、exatecan、lurtotecan和 高喜树碱（喜树碱衍生物）；
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新药发现研究---药物筛选
➢ 概念： 药物筛选即从大量筛选样品中发现能影响药物靶标功
能，具有治疗疾病潜力的活性物质的研究过程。
➢ 三大要素： ---靶标
---模型
---样品库
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新药发现研究---药物筛选
• 经过结构修饰，它们不仅活性均较原型天然产物高，而且有
的毒性有很大的降低。
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创新药物研究示意图
新靶标研究 新药发现研究 药物开发研究
新基因/新功能
新靶标
新药候选物
新药
功能基因 研究
靶标发现
靶标确证
先导化合 物发现
先导化合 物优化
临床前 研究
临床研究
• 双环醇Bicyclol和Etopophos分别是在五味子丙素、鬼臼毒素的结构基础上 改造获得的；
青蒿素类的抗疟新药——蒿甲醚、青蒿琥酯等，迄今已出口全球20多个国 家，累计治疗1亿多患者，挽救了1000万以上病人的生命。蒿甲醚被世界 卫生组织列为治疗凶险型疟疾的首选药物，列入国际药典和世界基本药物 名册。2004年初，该项成就由泰国国王亲自授予“马希顿医学贡献奖”。
先 导 化 合 物
发
现
和
优
化
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临
床
前
研
究
候
选
化
合
物
确
认
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新药发现研究---药物靶标
定义：药物靶标是与疾病调控密切相关的酶、受体、离子 通道、核酸等生物大分子。
药物靶标的发现和确认研究，即应用生物和化学手段，发 现具有重要生理功能的新型生物大分子，并验证其是否适 合作为药物靶标。
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新药发现研究示意图
新靶标 化合物库
高通量筛 选
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新药发现研究---先导化合物的发现和优化
通过筛选发现的结构新颖的活性化合物，依据其活性程度、可成药特 性等，分成hit或先导化合物；
Hit是具有新颖结构母核、有一定活性的化合物，并具有进一步结构改 造价值；
先导化合物是结构新颖、具有较强的特定生物活性和选择性、明确的 药效功能、基本符合药物特性的化合物。
A.其他
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来源
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所有抗感染药物(抗菌、抗病毒、抗真菌)的来源分布
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• 对于抗癌药物，可以分为：天然产物（9，11 ％）、天然产物衍生物（21，27％）、合成物 （17，21％）、合成／天然产物类似物（8，10 ％）、药效团来源于天然产物的合成物（7，9 ％）、药效团来源于天然产物的合成物／天然产 物类似物（3，4％）。
• 已经证实天然产物在发现治疗人类疾病的药物先 导物方面起着决定性的作用。自然界仍需要去探 索，尤其是海洋和微生物，大量新的活性化学实 体有待发现。
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活性天然产物的结构修饰的意义
推动有机化学的研究和药物化学的发展；
推动药理学的研究和发现药物作用的新靶标
5、生物活性化合物(hit)的发现和 优化
6、先导化合物(leading compound) 的发现和优化
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7、新药临床前研究候选化合物
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(c物an研d究idate)的发现和确认等。
新药发现研究可归纳为四个阶段：
பைடு நூலகம்
靶 标 研 究
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药 物 筛 选
➢ 靶标的先进性、专一性、科学性是药物筛选的第一要素；
➢ 建立快速、灵敏、准确、可重现的药物筛选模型，检测筛选样品 对于药物靶标功能的影响，是筛选取得成功的关键；
➢ 筛选样品包括化学合成、生物技术、动植物和微生物天然来源的 单一化合物或成分基本清楚的复合成分，样品库的容量和质量是 开展药物筛选的基本保障。
市场
创新药物研究是化学、生物学、计算机及信息科学等多学科交叉、高新技术互
相渗透的复杂研究体系。包活含性天新然药产发物的现结研构究修和饰和新创药新开药发研究两大部分。
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物研究
创新药物---新药发现研究
1、药物靶标(target)的发现和确认 2、药物筛选
3、药物设计
4、筛选样品库
新药发现研究