无菌原料药GMP设计及要求-李忠德

（二）无菌工艺设计风险控制的重要步骤 1、确定无菌生产核心区 · 无菌生产核心区概念（高风险操作区）
核心区就是无菌产品、容器、包装物及其产品接触的表面直接暴露在环 境条件下的区域，该区域的设计必须保证产品的无菌度要求。 · 如何确定无菌生产核心区？ A、产品流向 B、容器/包装物流向 C、操作人员 D、工艺设备
隔离器系统
操作障碍
· 人员依赖性高
· 需要新部件 · 必需改变旧模式
环境处理
· 由穿洁净服的人员进行 去污染操作 · 可重现性和验证不稳定
· 使用杀孢子剂通过自动化程序进行 可重现的去污染操作 · 可以验证 · 更远离关键区域 · 生产有害产品时隔离器提高了操作 人员的安全性 · 隔离器存在的风险比RABS低
（六）隔离器
1、隔离器定义 能够以无任何妥协的、连续的方式将其内部与周围 环境隔离开来，内部符合ISO5级（A级）条件的净化装 置。 2、隔离器分类 图3：正压密闭型隔离器 图4：正压开放式隔离器 图5：负压密闭型隔离器
（七）传统洁净室、限制进出屏障系统和隔离器系统 比较 1、传统型无菌洁净室：灌装设备与无菌操作人员的操 作同处一个洁净室环境，人员与生产环境隔离有限（如柔 性塑料软帘），产品和与产品接触的暴露区域采用A级层 流保护。 2、关于压差：隔离器内部与环境有固定压差。RABS 系统采用正压空气气流方式达到空气动力学隔离，无规定 的压差。 3、关于消毒：隔离器采用可重现的自动化系统（过氧 化氢），RABS采用人工消毒方式（杀孢子剂） 4、综合对比表 传统洁净室、限制进出屏障系统和隔离器设计中需考 虑的问题
隔离器系统
确认障碍
· 作为参考点
· 相应问题已经充分确定并易于 解决 · 典型的为6至9个月，但可能因 去污染程序开发和验证而更长 · 较长的时间周期是其内在要求 的反映而不是存在任何无法克 服的技术障碍 · 比洁净室成本约低75%，主要 与空调系统运行费用相关 · 其它节约费用包括洁净服、供 应品、人力、环境监控
5、自百度文库时间（恢复时间）
生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟（指导 值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。（第十条 ） · 自净时间，是一个洁净区维持洁净度的能力。
6、目前国外无菌药品生产GMP比较表
参考标准 ISPE无菌指 南 描述 分级 受控未分 级（有局 部监控） D 3520000 29000 不作 规定
· 质量源于设计 · 质量形成于生产全过程 · 无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试
结合FDA工艺验证指南要求，工艺验证与设备验证流程
业主单位＋设计单位 目标/要求（项目设计） 四单位 URS制定 设计确认（DQ） 安装确认（IQ） 运行确认（OQ） 业主单位 性能确认（PQ） 产品工艺性能确认PPQ（原产品工艺验证PV） 商业化生产 持续工艺核查 四单位=业主单位＋供货商＋设计单位＋工程公司
中国医药集团联合工程有限公司
国药工程 李忠德
无菌原料GMP设计及要求
无菌原料药GMP设计及要求
本次技术交流，主要包括以下方面： 一、无菌药品生产的相关法规要求 二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法 三、无菌原料药生产车间GMP设计要求 四、无菌原料药生产车间安全等法规要求
一、无菌药品生产的相关法规要求
1、限制进出屏障系统（RABS）定义：
使用硬隔断围护结构和空气正压使其内部空间与周围环境分离开来， 从而提供隔离组并不密闭的内部环境符合ISO5级（A级）要求的无菌 操作系统。
2、限制进出屏障系统（RABS）分类：
主动型RABS 图 1： 被动型RABS 图 2：
3、限制进出屏障系统（RABS）特性：
静态
每立方米最大 允许的微粒数 量
动态
每立方米最大 允许的微粒数 量
352000 2900 ＜10
3520000 29000 ＜100
不作 规定
＜200
最大活微生物的标准是 cfu/m3
参考标准
描述
分级
ISPE无菌指 南
环境分级
5级
7级
8级
受控未 分级（ 有局部 监控）
受控未分 级（CNC ）
FDA，2004 年10月出版 的工业指南 ；无菌工艺 指南
（一）中国新版GMP（2010年修订）要求:
新版GMP(2011.3.1实施），五个附录同时修订：无菌药品 、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂 中国GMP（2010年修订）“附录一：无菌药品”对无菌药 品的生产环境进行了规定： · 洁净等级 · 微生物监测 · 洁净区监控
1、无菌药品生产环境的洁净度标准
（三）无菌生产核心区的污染类型、污染来源和风险控制 1、核心区的污染类型 · 尘埃粒子污染 · 微生物污染
2、污染物来源及降低风险的方法
举例 污染 类型 非活性 (微粒) · 金属微粒 · 服装纤维 · 设备 · 操作人员的服装 · 外界空气 · 供水 · 人员 · 水 · 外界空气 · 设备、工具 · 辅料、活性成分 · 湿的设备更换组件， 湿的容器/器具暴露的 一段时间后 来源（举例） 降低风险的方法 （消除污染或稀释通风） 通过高效过滤器去除外界空气中的粒子，用置换通 风或稀释通风系统去除内部污染。 · 与产品接触部件的清洁和灭菌 · 穿和脱工作服区域分开 · 纯化水系统 · 使用自动化技术、机器人技术和隔离技术，最大程 度的减少或消除对无菌核心区的干扰 · 用高效过滤器过滤空气，稀释空气中的悬浮粒子 · 穿和脱工作服区域分开 · 溶液的无菌过滤（0.2μm） · 用蒸汽或辐射对容器/胶塞进行灭菌 限定设备组件清洗后到开始灭菌的时间等。 · 热的氢氧化纳溶液 · 干热灭菌（＞250℃），时间依据具体设备制定
2、无菌生产典型的核心区
· 无菌药品的结晶、过滤、干燥、粉碎、总混、内包区 · 灭菌后的铝桶/复合盖进入无菌操作的区域 · 产品/容器在无菌操作区内暴露的区域 · 任何与产品容器相连接的区域 · 灭菌后的容器/包装物以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域 · 采用热压灭菌的容器/包装物以及设备接触表面经过灭菌后在无菌操 作区内的冷却区域 · 容器/包装物和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区 · 无菌过滤器的连接、打开和组装区域 · 灭菌后的设备的组装
确认时间
· 作为参考点，6到9个 月
· 典型的为6到9个月，但 可能更长
运行成本
· 作为参考点
· 可能稍高于传统洁净室
问题
传统洁净室 （单向流系统和垂帘）
限制进出屏障系统 （RABS） · 对于已确定工艺的改动 很小 · 已知的设备实体 · 易于从之前运行模式转 换 · 与隔离器相比易于从现 有生产线进行改进 · 由穿洁净服的人员采用 杀孢子剂进行高级别消 毒 · 可重现性和验证不稳定 · 在进行开门干预操作时 环境隔离效果不如隔离 器。 · 生产有害产品时对操作 人员的保护有限。
RABS并没有专用的设计模式，主要体现“质量源于设计”的特性 ： · 硬隔断围护结构：在无菌生产操作和操作人员之间实现完全物理 隔离。 · 单向气流系统：为关键区域提供5级环境。 · 手套口、半身衣和/或自动化装置：用于操作者在内包操作期间， 接触到所有需要触及的围护结构内部区域。 · 手套和交叉设置的长袖手套口在安装时应无菌；以后应适时对手 套进行消毒或更换，以最大程度降低生物污染的风险。 · 对与产品接触的部件（如液体通道）应进行在线灭菌（SIP）。如 不能在线灭菌，应用高压灭菌器对这些部件进行灭菌，并通过适当 的程序（如采用RTP）送至RABS中，且在生产前无菌组装。 · 如环境监控材料、耗材、容器等物料，应防止无菌表面与非5级环 境及人员接触，经传送装置送入。
隔离器系统
生产线 运行
活性 (微生物)
· 细菌 （繁殖体和芽 孢） · 酵母菌、霉 菌 · 来源某些微生 物的细胞膜碎 片（通常在水 中）
内毒素（ 并不总与 空气中的 浮游菌有 关）
3、环境污染控制方法
· 常规的洁净室技术
· 限制进出隔离系统（RABS） · 隔离器 无菌药品生产首选隔离器
（五）限制进出屏障系统（RABS）
· 沉降菌、浮游菌、表面接触菌
4、较原98版GMP标准要求提高之处 · 洁净区分级的改变
原来有100级、1万级、10万级、30万级等，新版均改为与欧盟标准 相当的A/B/C/D级。 · 洁净区的洁净度要求为“静态”和“动态”标准。（第八、第九 条） · 对洁净区的悬浮粒子和微生物进行动态监测。（第十条、第十一 条）
问题
传统洁净室 （单向流系统和垂帘）
限制进出屏障系统 （RABS）
隔离器系统
隔离程度
· 通过房间压差和洁净室 更衣系统进行隔离
· 优于洁净室 · 成本可能高于传统洁净 室。 · 与设备相关成本较高 被动型系统在较高的洁 净环境中的占地面积较 大 · 建造基础设施耗时较长 · 设施运行工作较复杂 · 涉及更多项目元素和供 应商
· 优于其它技术
设施初始 成本
· 作为参考点
· 隔离器设备可能较为昂贵 · 厂房投资和运行成本可大降低
设施交付 时间
· 作为参考点
· 设备更为复杂 · 设施的占地面积大大降低（不需要 无菌更衣室等）
问题
传统洁净室 （单向流系统和垂帘）
限制进出屏障系统 （RABS） · 相应问题已经充分确定 并易于解决
动 态
每立方英尺 最大允许的 微粒数量
0.5μ m
ISO5（ Class 100）
ISO7 （ Class 10000 ）
ISO8 （Class 10000 0）
不作 规定
见ISPE生 物制药的 指南
浮游菌的标准是 cfu/m3
1
10
100
不作 规定
—
二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法
（一）无菌药品的质量
环境分级
5级
7级
8级
受控未分 级（CNC） 不作 规定 — — — — —
级别 0.5μ m 5μ m 0.5μ m 5μ m
A 3520 20 （ISO4.8 ） 3520 20 ＜1
B 3520 29
C 352000 2900
欧盟GMP附录 1第4卷无菌 药品的生产 （2009年3月 生效）（与 2007年出版 的PIC/SGMP 附录1相似）
2、洁净区微生物监测的动态标准
表面微生物 洁净度级别
浮游菌 Cfu/m3
沉降菌 （φ90mm） Cfu/4小时
接触碟 （φ55mm）Cfu/碟 ＜1
5指手套 Cfu/手套 ＜1
A级
＜1
＜1
B级
C级 D级
10
100 200
5
50 100
5
25 50
5
— —
注：上述标准均为“动态”标准。
3、对洁净生产环境的监测要求 · 温度、湿度、压差、风速、悬浮粒子数
悬浮粒子最大允许数/立方米 洁净度级别 ≥0.5μm A级 B级 C级 D级 3520 3520 352000 3520000 静态 ≥5μm 20 29 29000 29000 ≥0.5μm 3520 352000 3520000 不作规定 动态 ≥5μm 20 2900 29000 不作规定
注意：表中分为“静态”和“动态”两种状态。
· 在开始批次生产之前，采用适宜的杀孢子剂对RABS系统内对所有非产品 接触表面进行“高级别消毒”。
· 所在房间的洁净级别至少为动态条件下7级。 · 有些工艺可能需要偶尔开门干预操作，因为这种情况增加了对产品 的风险，所以要求采用如下措施来维持RABS保护的理念： -规定在开门干预操作后对非产品接触表面进行适当的高级别消毒。 -采用具有干预操作报警记录的上锁门或互锁门，并强制进行适当的 清场。 -当门被打开时，围护结构中的正压气流进入到外部环境中。应确保 没有污染能够进入到关键区域。 -在围护结构外的紧邻区域可能需要适当设置5级区域，以始终保证 RABS系统内部的5级环境。这种情况的举例如下： ＞要求在RABS系统外去除高压灭菌包装的无菌设备的装配。 ＞要求开门干预操作的所有设备界面（如某些粉剂内包灌装操作）
对人员的影 响
· 严重受人员影响
问题
传统洁净室 （单向流系统和垂帘）
限制进出屏障系统 （RABS） · 与传统洁净室技术相比大 大降低了污染的风险。 · 由于RABS系统缺乏确定的 压差，而是通过气流来克 服这一点，因此（相比较 而言）隔离器系统能够更 进一步地降低风险。 · 在处理有害产品时比较困 难 · 系统的复杂性通常比隔离 器更低 · 更容易对传统洁净室工艺 设备进行改造