03-1-药物的杂质检查

7

药物的纯度检查也可称为杂质检查。 但在检查项中，除杂质检查外，往往还 有对某种制剂项下的相关检查，作为该 种剂型必须的要求。
8


对药物的纯度要求不是一成不变的，相 对来说，现在药物的研究越来越要求明 确和了解药物杂质的种类和结构，以及 这些杂质是否存在某种活性或者一定的 毒性等。 国内在一类新药方面的研究较少，相对 于杂质的研究也较少。仿制药中往往不 需要对额外的杂质进行分析和检验。
29
30

药物中杂质检查的方法一般有两种： 一种为限量检查法（Limit test），另一 种是对杂质进行定量测定。
31
32

药物中杂质的检查多数采用限量检查。
限量检查不要求测定杂质的具体含量， 而只是检查其是否超过规定的限量。 限量检查方式有三种：对照法；灵敏度 法；比较法。


33

26
27
28
四、杂质的限量
从杂质的定义和影响来看，杂质含量应越少 越好，表明药物纯度高，质量好。 但完全除去杂质，将造成生产操作处理的困 难，降低产率，增加成本。 在不至于对人体有害，在不影响疗效和稳定 性的前提下，综合考虑药物生产的可行性与产品 的稳定性，允许药物中含有有一定量的杂质。
杂质的限量随杂质的种类不同而不同。
12

例如： 硫酸钡 化学试剂规格对可溶性钡盐不做检查 药用规格的硫酸钡则要做酸溶性钡盐、 重金属、砷盐等检查，若存在可溶性钡 盐则会导致医疗事故。
13
二、药物杂质的来源
了解药物中杂质的来源，可以有针 对性地制定药物中杂质的检查项目和检 查方法。 杂质的来源主要有两个： （一）生产过程中引入的杂质 （二）贮藏过程引入的杂质
37
于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝 酸银试液1.0ml，用水稀释使成50ml，摇匀, 在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比 色管上方向下观察、比较，即得。
38
例：地西泮的检查（一般杂质）
【检查】 溶液的澄清度与颜色 取本品0.1g，加 乙醇20ml,振摇使溶解，溶液应澄清无色；如显色， 与黄色1 号标准比色液（附录Ⅸ A第一法）比较， 不得更深。 氯化物 取本品1.0g，加水50ml，振摇10分钟， 滤过，分取滤液25ml，依法检查（附录Ⅷ A）与 标准氯化钠溶液7.0ml 制成的对照液比较，不得 更浓(0.014％) 。
第三章 药物的杂质检查（1）
杨晖 河南科技大学医学院
学习要求



1. 掌握 药物中杂质的来源、杂质的分类、 杂质限量的概念和计算，一般杂质和特殊 杂质检查方法。 2. 熟悉 药物中杂质检查方法。 3. 了解 热分析的基本原理及其在杂质研 究中的应用。
2
主要内容
第一节 药物的杂质与限量概述 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
对照法是指取限度量的待检杂质对照品配成
对照液，与一定量供试品配成的供试品溶液， 在相同条件下处理，比较反应结果，来判断供 试品中所含杂质是否符合限量规定。 采用对照法时，必须注意平行原则，即供试品 和对照品应在完全相同的条件下反应，所加入 的试剂、反应的温度、放置时间等均应相同。 《中国药典》大多采用对照法检查一般杂质。
3
第一节 药物的杂质与限量概述



一、药物的杂质与纯度 二、药物杂质的来源 三、药物杂质的分类 四、杂质的限量
4
一、药物的杂质与纯度


什么是药物的杂质？
在药物的生产和贮藏过程中，常常会将 一些杂质引入到药物中而使药物的纯度 受到影响。

ChP：任何影响药物纯度的物质都 称为杂质。
5


24


有机杂质主要包括合成中未反应完全的 原料、中间体、副产物、降解产物等。 有机杂质又可分为特定杂质和非特定杂 质。
25


特定杂质：在质量标准中分别规定了明 确的限度，并单独进行控制的杂质； 非特定杂质：在质量标准中未单独列出， 而仅采用一个通用的限度进行控制的一 系列杂质，其在药品中出现的种类与概 率并不固定。
20
三、药物杂质的分类
药物中的杂质多种多样，其分类方法也有多 种： （1）按来源：分为一般杂质和特殊杂质。 一般杂质是指在自然界中分布较广泛， 在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入 的杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸 盐、重金属、砷盐等； 特殊杂质是指在特定药物的生产和贮 藏过程中引入的杂质，也常称为有关物质， 这类杂质随药物的不同而不同，但某一类 药物的特殊杂质有可能相似。 21
9


杂质在药物中是很难避免的。 若做到“眼里不揉沙子”是很难的，需 要很高成本。 纯度越高，成本越大。 综合成本与疗效之间的平衡，只要这些 杂质不影响主要药物的疗效，或者造成 明显的副作用，可以允许部份杂质存在。
10

化学试剂的纯度与临床用药的纯度不能 相互混淆。
11



化学试剂不考虑杂质的生理作用和毒副 作用，只是从可能引起的化学变化对使 用的影响来限定。 药物纯度主要是从用药安全、有效和对 药物稳定性的影响考虑。 化学试剂不能用来代替药品使用。
23

（3）按化学类别和特性分为：无机杂质、
有机杂质及残留溶剂。 无机杂质可能来源于生产过程，如反应 试剂、配位体、催化剂、重金属、其他残留 的金属。无机盐、助滤剂、活性炭等，一般 是已知的和确定的。 由于许多无机杂质直接影响药品的稳定 性，并反映生产工艺本身的情况，所以了解 无机杂质的情况对于评价工艺有重要意义。
（二）贮藏过程引入的杂质

贮藏过程：因保管、包装不善或贮藏时 间过长，在外界条件如温度、湿度、异 构化、晶型、日光、空气等的变化或因 微生物的作用，使得药物发生水解、氧 化、分解、异构化、聚合和潮解等等， 产生了有关杂质。
18
19


因此，实行GMP和GSP对于保证质量非 常重要。 《药品生产质量管理规范》（GMP） 《药品经营质量管理规范》（GSP）
除另有规定外，取各药品项下规定量 的供试品，加水溶解使成25ml(溶液如显碱 性, 可滴加硝酸使成中性),再加稀硝酸10ml； 溶液如不澄清,应滤过；置50ml纳氏比色管 中,加水使成约40ml，摇匀,即得供试溶液。 另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液, 置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加 水使成40ml，摇匀，即得对照溶液。

14
（一）生产过程中引反应完全的 原料、反应的中间体和副产物，在精制 时未能完全除去，就成为产品中的杂质。 在植物原料中提取分离药物时，由于植 物中常含有与药物结构、性质相近的物 质，很难完全分离除去，从而引入产品 中形成杂质。
15


药物在制剂过程中，也可能产生新的杂 质。如肾上腺素在制剂过程中，可能产 生杂质肾上腺素磺酸。 在药物的生产过程中，有些试剂、溶剂 若不能完全除去，也会引入有关杂质。
提取或纯化后残留溶剂也是杂质的一 部分。
16


某些顺反异构体的存在也有可能是杂质。 因此对于纯的单体化合物的研究近年来 也是热点。不同的晶形也可能导致副作 用的产生。 此外，在生产中所用的金属器皿、装置 以及其他不耐酸、碱的金属工具，都有 可能使得产品中引入砷盐，以及铅、铁、 铜、锌等杂质。
17

药物中的杂质无治疗作用、或者影响药 物的稳定性和疗效、甚至损害人们的健 康。 因此，必须对药物中的杂质进行检查， 以保证药品质量和临床用药安全有效。 同时为生产过程的药品质量管理提供依 据。
6



药物的纯度（Purities of drugs）指药 物的纯净程度。 如果药物中杂质超过规定的限度，有可 能使得药物的外观、物理常数等发生明 显改变，影响药物的稳定性和疗效，甚 至引起毒副作用。 所以，药物必须保持一定的纯度。
39
40
41
42
43

药物的纯度检查也可称为杂质检查。 但在检查项中，除杂质检查外，往往还 有对某种制剂项下的相关检查，作为该 种剂型必须的要求。
44
45
46
47
48
49

按来源的不同，还可将杂质分为工艺杂 质（包括合成中未反应完全的反应物及 试剂、中间体、副产物等）、降解杂质、 从反应物及试剂中混入的其他外来杂质 等。
22


（2）按毒性分类：毒性杂质和信号杂质。 毒性杂质：如重金属、砷盐，要严格控 制。 信号杂质：一般无毒，含量多少可反映 药物的纯度情况。如果含量过多，提示 该药的生产工艺或生产控制有问题。如 氯化物、硫酸盐等。
34


35

灵敏度法是指在供试品溶液中加入一定量的试 剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现， 以此来判断供试品中所含杂质是否符合限量规 定。该法不需要杂质对照品对比。
比较法是指取一定量的供试品依法检查，测定 特定待检杂质的参数（如吸光度）与规定的限 量比较，不得更大。
36

例：氯化物检查法