亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范培训课件
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优化转移性结直肠癌的化疗-生物靶向联合治疗 PPT课件
中性粒细胞减少
发热性中性粒细胞减 腹少泻 神经毒性° (3度) 脱发 (2度) 恶心 口腔炎
A组
FOLFIRI n = 110
25 6 14 0 24 13 10
FOLFOX n = 82 17 0 5 20 9 6 4
B组
FOLFOX n = 110
FOLFIRI n = 68
44
31
1*
1
11
9
– 在Kras突变型中，抗EGFR联合奥沙利铂是有害的 – 联合伊立替康无有害效应但也没有增加获益
抗EGFR单克隆抗体联合化疗
所有的联合化疗方案都一样吗 ? •COIN的问题 •Nordic VII的问题 •AIO研究中的Xeliri-Xelox
抗EGFR MoAb联合静脉化疗一线治疗KRAS 野生型人群的获益
• 疗效与中位生存相同 • FOLFIRI一线治疗可使至肿瘤进展时间延长3个月 • FOLFIRI一线治疗中断治疗的患者更少 • FOLFIRI一线治疗后更多患者能接受二线治疗 • FOLFOX二线治疗的缓解率更高 • FOLFIRI后FOLFOX的序贯方案15个月无进展有优势 • FOLFIRI一线治疗的安全性更好(骨髓毒性更少，无神经毒
52 8.6 17.5
34 0.02
5.5 HR 1.72*
13.4 HR
1.29**
40 8.8 19.3
40 7.3 HR 1.29*
15.5HR 1.24**
mCRC中的KRAS
• Kras是抗EGFR MoAB疗效的重要预测因子 • 只有非Kras突变的患者可从EGFR MoAb治疗中获益
FOLFOX亚组 HR = 0.89 [97.5% CI 0.73–1.08] (ITT)
伊立替康ppt课件
99年被欧盟批准、2000年被美国FDA批准作为晚期转 移性结直肠癌一线治疗药物。 2009年版NCCN中, 作为一线治疗药物收入非小细胞肺 癌,小细胞肺癌，食道癌等的治疗指南。
·
4
作用特点（二）
独特的作用机制，与其它类型抗肿瘤药 无交叉耐药性，具有相加或协同细胞毒作用
与5-FU/CF联合，是晚期大肠癌治疗首选，对于使用 FOLFOX失败的晚期大肠癌患者，继续使用FOLFIRI治疗 仍更可预见和易于处理的安全特征
几乎没有肾毒性、心脏毒性和耳毒性，对局部组织刺激反应 小； 主要不良反应为胆碱能综合征、迟发性腹泻和中性粒细胞减 少； 迟发性腹泻与CPT-11的剂量、及时治疗和病人教育。
最新研究表明：预防性口服碳酸氢盐，活性炭、新霉素/杆 菌肽，半夏泻心汤等,可降低肠道内活性代谢物SN-38的浓 度，减轻CPT-11引起的细胞损害和腹泻
伊立替康
Hydrochloride
·
1
发展历史
伊立替康（irinotecan，CPT-11）是细胞毒类药物，早在1966
年，人们就从中国植物喜树(Camptotheca acuminata Decne)皮中 提取出具有抗肿瘤活性的物质喜树碱，但由于其水溶性差及严重 的毒性，限制了其临床应用，研究一度中断。
但随着分子生物学的进展，直到1985年， 终于发现了喜树碱的作用靶点－拓扑异构 酶I 。
伊立替康因为其水溶性好，毒性小，抗 肿瘤活性强，最早于1994年在日本上市。
·
2
独特的作用机制
拓扑异构酶I可逆性诱导单链断裂，从而使DNA双链结 构解旋，参与完成DNA的复制；伊立替康为拓扑异构 酶I抑制剂，可特异性地与拓扑异构酶I结合
与卡培他滨联合，是老年大肠癌患者安全的治疗优选
·
4
作用特点（二）
独特的作用机制，与其它类型抗肿瘤药 无交叉耐药性，具有相加或协同细胞毒作用
与5-FU/CF联合，是晚期大肠癌治疗首选，对于使用 FOLFOX失败的晚期大肠癌患者，继续使用FOLFIRI治疗 仍更可预见和易于处理的安全特征
几乎没有肾毒性、心脏毒性和耳毒性，对局部组织刺激反应 小； 主要不良反应为胆碱能综合征、迟发性腹泻和中性粒细胞减 少； 迟发性腹泻与CPT-11的剂量、及时治疗和病人教育。
最新研究表明：预防性口服碳酸氢盐，活性炭、新霉素/杆 菌肽，半夏泻心汤等,可降低肠道内活性代谢物SN-38的浓 度，减轻CPT-11引起的细胞损害和腹泻
伊立替康
Hydrochloride
·
1
发展历史
伊立替康（irinotecan，CPT-11）是细胞毒类药物，早在1966
年，人们就从中国植物喜树(Camptotheca acuminata Decne)皮中 提取出具有抗肿瘤活性的物质喜树碱，但由于其水溶性差及严重 的毒性，限制了其临床应用，研究一度中断。
但随着分子生物学的进展，直到1985年， 终于发现了喜树碱的作用靶点－拓扑异构 酶I 。
伊立替康因为其水溶性好，毒性小，抗 肿瘤活性强，最早于1994年在日本上市。
·
2
独特的作用机制
拓扑异构酶I可逆性诱导单链断裂，从而使DNA双链结 构解旋，参与完成DNA的复制；伊立替康为拓扑异构 酶I抑制剂，可特异性地与拓扑异构酶I结合
与卡培他滨联合，是老年大肠癌患者安全的治疗优选
转移性肠癌的后线治疗 ppt课件
西妥昔单抗单药治疗晚期CRC患者的III期临床研究 (NCIC CTG and AGITG CO.17)
H. Au, C. Karapetis, D. Jonker, C. O'Callaghan, H. Kennecke, J. Shapiro, D. Tu, R. Wierzbicki, J. Zalcberg, M. Moore
在HT29人结肠癌细胞模型中，爱必妥® 增强了伊立 替康的抗肿瘤效应
Mean tumor volume (mm3) 4000
3000
Initiation of treatment
2000
1000
安慰剂
爱必妥®
0
▲ 伊立替康
0
10
20
30
40
50
爱必妥® + 伊立替康
Days
Prewett et al. Clin Cancer Res 2002;8:994-1003.
CRC化疗进展
最佳支持治疗 5-FU
35 30 25 20 15 10
5 0
依立替康
卡培他滨 奥沙利铂
中位生存时间
月
1980
1985
1990
1995
2000
mCRC治疗方案的进步改变了患者的预后
1.0
1990–1991
0.8
1992–1994
1995–1997
0.6
1998–2000
2001–2003
为基础的化疗
57 9 46 1.4 6.4
Lenz et al 2005 既往以奥沙利铂
和伊立替康 为基础的化疗
346 12 43 N/A 6.6
在EGFR 表达阳性 mCRC患者中进行的非随机II期临床研究
亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范培训课件
Advance文d档/仅m供C参考R，不C能作P为a科t学ie依n据，ts请勿C模a仿n；如T有o不l当e之r处a，t请e联I系n网t站e或n本s人i删v除e。Therapy
一线方案
二线方案
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
一线方案
二线方案
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
显著改善二线PFS和有效率 二线化疗后更长的无进展生存 (14.2 vs 11.8月) 当时III期临床中最长的中位总生存期 (21.5 VS 20.6月)
Opportunity机会
更多的患者可以接受二线治疗 (74% vs 64%）
Safety安全
一线治疗更少的 ¾级毒性反应 (53 vs 74%， P = .001 ) 没有蓄积性神经毒性 较低的毒性治疗中断率 (6% vs 11%) 临床显著体重增加 (35% vs 24%, P=0.05) 更多比例的患者提高生活质量
• The Treatment Continuum concept is consistent with the current NCCN Guidelines for mCRC treatment and puts the guidelines in the context of patient benefits.
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
李云利
• 医学学士、MBA、经济学博士 • 医师、主管药师、国家执业药师、高级经济师 • 综合掌握医学、药学、经济、管理等知识 • 从业经历：
临床医生、产品管理、营销管理 • 特长和爱好：
结直肠癌NCCNPPT课件
结直肠癌NCCN更新解析
只谈更新 求同存异
➢ NCCN 是美国国家综合癌症网络根据全球最新临床研究 结果而制定的临床实践指南，具有很高的权威性
更新要点
1
左、右半结肠之争
2 新辅助化疗方案中删除靶向药物
3
Watch-and-wait方案的推荐
4 阿司匹林作为“癌症二级预防”措施
5
PD-1单抗免疫治疗
少或不能获益
抗VGFR靶向治疗
试验
治疗方案
AVF2107 IFL+Bev
(Loupakis,
IFL
JNCI 2015)
左半结肠
PFS(m) OS(m)
11.1
24.2
8.0
18.0
右半结肠
PFS(m) OS(m)
8.7
15.9
5.4
13.6
试验
治疗方案
N016966 XELOX/F
(Loupakis, OLFOX+B
2 新辅助化疗方案中删除靶向药物
➢ 可切除肝/肺转移瘤的新辅助化 疗方案中删除靶向药物
新辅助化疗优点
• 缩小肿瘤、杀灭微小转移灶，减少术后复发，改 善生存；
• 检测药物敏感性，为后续治疗选择提供依据， • 利用新辅助治疗的时间，来观察肿瘤生物学行为
，避免不必要的过度手术。
• mCRC的肝/肺转移如果是初始可切除：
• 直到2016年，NCCN指南对于初始可切除mCRC的术前 新辅助治疗推荐均维持在同样的状态：两药化疗±Bev， FOLFOX/FOLFIRI±Cet （KRAS/RAS野生型）。
目前唯一前瞻性Ⅲ期RCT——NEW EPOC研究
• 术前三个月的FOLFOX +Cet对比FOLFOX新辅 助化疗，然后手术，术后再继续三个月与术前治 疗相同的化疗，研究期待Cet能更加进一步提高 疗效，但FOLFOX +Cet组PFS显著缩短。
只谈更新 求同存异
➢ NCCN 是美国国家综合癌症网络根据全球最新临床研究 结果而制定的临床实践指南，具有很高的权威性
更新要点
1
左、右半结肠之争
2 新辅助化疗方案中删除靶向药物
3
Watch-and-wait方案的推荐
4 阿司匹林作为“癌症二级预防”措施
5
PD-1单抗免疫治疗
少或不能获益
抗VGFR靶向治疗
试验
治疗方案
AVF2107 IFL+Bev
(Loupakis,
IFL
JNCI 2015)
左半结肠
PFS(m) OS(m)
11.1
24.2
8.0
18.0
右半结肠
PFS(m) OS(m)
8.7
15.9
5.4
13.6
试验
治疗方案
N016966 XELOX/F
(Loupakis, OLFOX+B
2 新辅助化疗方案中删除靶向药物
➢ 可切除肝/肺转移瘤的新辅助化 疗方案中删除靶向药物
新辅助化疗优点
• 缩小肿瘤、杀灭微小转移灶，减少术后复发，改 善生存；
• 检测药物敏感性，为后续治疗选择提供依据， • 利用新辅助治疗的时间，来观察肿瘤生物学行为
，避免不必要的过度手术。
• mCRC的肝/肺转移如果是初始可切除：
• 直到2016年，NCCN指南对于初始可切除mCRC的术前 新辅助治疗推荐均维持在同样的状态：两药化疗±Bev， FOLFOX/FOLFIRI±Cet （KRAS/RAS野生型）。
目前唯一前瞻性Ⅲ期RCT——NEW EPOC研究
• 术前三个月的FOLFOX +Cet对比FOLFOX新辅 助化疗，然后手术，术后再继续三个月与术前治 疗相同的化疗，研究期待Cet能更加进一步提高 疗效，但FOLFOX +Cet组PFS显著缩短。
亿迈林科室会肠胶南幻灯片
哌啶 4
吲哚嗪
1
11 12
9
喹啉 7 6
14 1 3 吡喃
4
亿迈林®作用机制
伊立替康和活性代谢产物SN-38是拓扑异构酶I的抑制剂 伊立替康和SN-38与拓扑异构酶I-DNA的复合物结合 抑制DNA单链断裂后的修复 DNA复制中断最后导致细胞死亡 主要作用在细胞周期S期
亿迈林®的作用机制 结直肠癌一线应用更具优势 亿迈林胃癌应用 基因检测与亿迈林的平安性及副作用的
A组
B组
FOLFIRI FOLFOX FOLFOX FOLFIRI
13 (1-43) 8 (2-23) 12 (1-38) 6 (1-33)
53%
49%
74%*
44%
60天死亡率
4%
4%
3%
3%
由于不良反应导致停
6%
12%
11%
1%
药
＊P=0.001
Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, 229－237
10.9
8.0
2.5 54 4 62 20.6
P 0.64 0.26 0.003
NS 0.05
0.99
一线使用FOLFIRI患者的OS有延长趋势
Tourningand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22:229237.
一线治疗晚期结直肠癌总体不良 反响更低，更易耐受
中位治疗周期数 总体3/4度不良反应
靶向药物联合含伊立替康的化疗方案 均可取得OS获益
Trial
Design
OS
PFS
AVF2107g
IFL+bevacizmab
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CF 500mg/m2/2h
d1.8.15.22.29.36 7w
De Gramont(DGM)方案: 5-FU 400mg/m2/推注 600mg/m2/22h d1.2 CF 200mg/m2/2h d1.2/2W
Modified de Gramont (MdG
亿迈林®(伊立替康)作用机制
• 伊立替康是喜树碱的半合成衍生物 • 体内活化成代谢物SN38，活性为喜
树碱的10倍 • 拓扑异构酶 I 抑制剂 • 拓扑异构酶 I-DNA 的复合形式 • 抑制DNA单链断裂后的修复 • 双链断裂最后导致细胞死亡
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
5-FU Infusion (N=607)
Survival (median)
静滴5-FU明显提高RR，更小3/4级毒性，但中位生存期仍然是12个月
Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol. 1998;16:301-308.
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{ Cetuximab 2004年
分子靶向治疗 Bevacizumab 2004年
Panitumumab 2006年
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5-Fu/CF 常用方案
欧洲(滴注)方案
AIO方案：
5-FU 2300~2600mg/m2/24h d1.8.15.22.29.36
Continuum of Care: Defining a Strategic Approach
• The Treatment Continuum is a strategic framework – Consideration of all available treatment options and regimen sequences across multiple lines of therapy – Upfront planning for each patient to extend survival while minimizing side effects – Flexibility to adjust the treatment plan – Replacement of a strictly “treat-as-you-go” approach
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一线方案
二线方案
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一线方案
二线方案
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5-FU 500mg/m² 高剂量LV 500mg/m² Weekly
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强调5-FU持续静脉泵入
6个随机分组研究的Meta分析 (N=1219)
Response
40%
Rate
30% 22%
20%
14%
10%
0%
5-FU Bolus (N=612)
晚期治疗
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11
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NCCN指南推荐晚期结直肠癌患者治疗的新选择
一线应用FOLFIRI方案，无论 联合C-mab还是BV，在二线治 疗中仍有更多的方案选择来改
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李云利
• 医学学士、MBA、经济学博士 • 医师、主管药师、国家执业药师、高级经济师 • 综合掌握医学、药学、经济、管理等知识 • 从业经历：
临床医生、产品管理、营销管理 • 特长和爱好：
英语、摄影、计算机、旅游
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• The Treatment Continuum concept is consistent with the current NCCN Guidelines for mCRC treatment and puts the guidelines in the context of patient benefits.
FOLFIRI方案是贝伐单抗联合治疗的更优选择
2012年版NCCN指南指出，无论在晚期一线还是二线治疗，FOLFIRI联合贝 伐单抗均是推荐方案
9
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FOLFOX联合西妥昔单抗全面退出NCCN指南
FOLFOX联合爱必妥全面 退出指南，包括新辅助及
结直肠癌药物治疗的演进
1980
1985
1990
1995
2000
2005
5-FU 1962年 bolus or infusional 大肠癌治疗的基石
治疗理念
姑息化疗 辅助化疗 新辅助化疗
Irinotecan 1996年 S-1 1999年
Capecitabin 2001年 Oxaliplatin 2002年
2800 mg/m2/CIV>46 h
CF175mg/m2/>2h infusion day 1 before 5-FU
d1.2/2W
美国(推注)方案
Mayo Clinic方案:
5-FU 425mg/m2/d d1.2.3.4.5 低剂量CF 20mg/m2/d d1.2.3.4.5 4W
Rosewell Park方案:
善病患的整体生存期
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