β-熊果苷化学合成

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熊果苷的合成新方法

化学试剂,2010,32(1),17～20熊果苷的合成新方法郭起,陈朗秋3,蔡进,史慎德,刘永青(湘潭大学化学学院环境友好化学与应用省部共建教育部重点实验室,湖南湘潭　411105)摘要:首次报道了采用硫代糖法合成熊果苷。

葡萄糖经过乙酰化、硫代、脱乙酰基和苯甲酰化反应,转变成供体异丙基2 2,3,4,62四2O2苯甲酰基212硫2β2D2葡萄糖苷。

对苯二酚选择性地酯化成两种受体对苯二酚单乙酸酯、对苯二酚单苯甲酸酯以及相应的对苯二酚双酯副产物。

供体分别与两种受体偶联,由于C22苯甲酰基的强邻基参与效应,立体专一性地合成了两种保护的熊果苷,后者分别脱保护得到熊果苷。

所有产品通过熔点和1H NMR等方法进行了结构表征。

此外,上述双酯副产物通过选择性地脱酰基,获得了两种可用的受体对苯二酚单酯,有效地得到回收利用。

关键词:熊果苷;葡萄糖;对苯二酚;立体选择性中图分类号:O621.3 文献标识码:A 文章编号:025823283(2010)0120017204 收稿日期:2008212217基金项目:湖南省自然科学基金资助项目(05JJ40054);湖南省教育厅资助科研项目(06C831)。

作者简介:郭起(19832),男,湖南湘潭人,硕士生,主要从事糖化学研究。

熊果苷(β2Arbutin,8)是广泛存在于蔷薇花科、杜鹃花科等植物中的一种酚性葡萄糖苷,作为抗菌、镇咳、祛痰、利尿和去斑美白成分应用于临床、化妆品中[1,2]。

熊果苷的42酚羟基所成的酯等衍生物也可应用于化妆品和药物中[3]。

熊果苷的制备方法分为天然产物提取法、植物组织培养法、酶转化法以及化学合成法[428]。

熊果苷的化学合成方法的关键问题是立体选择性地得到β2糖苷。

文献方法为溴代糖与对苯二酚单乙酸酯(9a)成苷法、乙酰化糖与保护的对苯二酚熊果苷的合成Synthesis of arbutin成苷法等[427]。

但是,溴代糖法由于存在溴代糖稳定性和立体选择性差,产物呈现为熊果苷和其α2异构体的混合物。

β-熊果苷合成工艺

ｐｒｉｍａｒｙｍａｔｅｉｒａｌ，ａｒｂｕｔｉｎｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｔｈｒｏｕｇｈｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎａｎｄｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ
第１２期
武喜忠：母一熊朵苷合成工艺
・２１・
Ｉ３一熊果苷合成工艺
武喜忠
（果壳工作室，河北石家庄０５００００）
摘要：Ｂ一熊果苷以葡萄糖和对苯二酚为原料，经过基团保护、缩合、脱乙酰步骤合成。Ｈｅｌｆｅｒｉｃｈ反应是Ｂ一熊果苷合成的基础。本工艺反应条件温和，操作简单，产品质量好，适合工业生产。关键词：Ｂ一熊果苷；合成；Ｈｅｌｆｅｉｆｃｈ反应中图分类号：ＴＱ４６３文献标识码：Ａ文章编号：１００８— ０２１Ｘ（２０１３）１２—００２１—０３
植株的叶子中而得名。其物理性状为白色针状结晶或粉末，分子结构如图１所示。
Ｈ
现在市场上所供应的Ｂ一熊果苷大多是通过化
。Ｈ
ＯＨ
图１Ｂ一熊果苷分子结构式
Ｂ一熊果苷易溶于热水、甲醇、乙醇及丙二醇、的Ｈｅｌｆｅｒｉｃｈ糖苷化方法，该方法反应条件要求比较丙三醇的水溶液，不溶于乙醚、氯仿、石油醚等。Ｂ严格。Ｋｏｅｎｉｇｓ —Ｋｎｏｒｒ糖苷化反应用银盐作催化熊果苷在酸性条件下不稳定，易被水解，能够迅速剂，成本高，通常适用于实验室的小规模制备【２．９］。渗入肌肤，有效地抑制皮肤中酪氨酸酶的活性，阻断本文采用以下路线合成化妆品用Ｂ一熊果苷，黑色素的形成，从而减少皮肤色素沉积，祛除色斑和即以酰基为供体的Ｈｅｌｆｅｒｉｃｈ合成方法。首先，将葡雀斑，无毒害性、刺激性、致敏性等副作用，同时还有萄糖（ａ）乙酰化得到五乙酰葡萄糖酯（ｂ），再将对苯润肤、愈创、杀菌和协同抗炎等作用，是目前国外流二酚（Ｃ）单乙酰化得到单乙酰对苯二酚（ｅ），其中副行的最安全有效的美白原料之一，也是二十一世纪产物双乙酰对苯二酚（ｄ）通过分步结晶方法除去，最具竞争力的皮肤美白祛斑活性剂。除此之外，研然后将（ｂ）（Ｃ）在催化剂三氟化硼乙醚的作用下缩究还发现ｐ一熊果苷还具有多种药理活性作用，如合（Ｈｅｌｆｅｒｉｃｈ糖苷化反应），得到五乙酰熊果苷（ｆ），利尿、抗菌，并与可待因（Ｃｏｄｅｉｎｅ）具有等效的镇咳最后（ｆ）经甲醇一甲醇钠体系脱去乙酰基得到Ｂ一效果１，４，１ｏ］。

生物催化合成熊果苷的微生物的筛选研究

生物催化合成熊果苷的微生物的筛选研究梁晓夏，庞宗文，梁静娟，汪德保，陈思名（广西大学生命科学与技术学院，广西南宁 530005）摘要：以麦芽糖和蔗糖为葡萄糖基供体检测了67株包括丝状真菌、酵母菌和细菌在内的微生物催化合成熊果苷的能力，采用高效液相色谱法测定转化液中熊果苷的含量，利用质谱法和比旋光度测定法分析产物的分子量和构型。

结果表明催化合成熊果苷的能力在微生物中是很普遍的，被检测的微生物中70%以上能不同程度催化合成熊果苷，大多数微生物合成的为β-熊果苷，少数微生物合成的为α-熊果苷。

关键词：熊果苷；微生物；生物合成中图分类号：TQ920.1；文献标识码：A；文章篇号:1673-9078(2007)07-0022-05Screening of Microorganisms Catalyzing the Biosynthesis of ArbutinLIANG Xiao-xia, PANG Zong-wen, LIANG Jing-juan, W ANG De-bao, CHEN Si-ming（College of Life Science and Technology, Guangxi University, Nanning 530005, China）Abstract:The catalytic capability of 67 Strains of mold, yeast and bacteria, for the biosynthesis of arbutin, were investigated. The molecular weight and configuration of arbutin were determined by HPLC, Electron Ionization-Mass Spectrometry and polarimetry. The results indicated that there were more than 70 % of microorganisms which could produce enzyme for catalyzing the biosynthesis of arbutin and the superior product were β-arbutin.Key words:arbutin; microorganism; biosynthesis熊果苷是国际公认的高效祛斑美白剂[1]。

熊果苷增白的机理

熊果植株
1.1 α-熊果苷
• • • • 中文名称：α-熊果苷中文别名：对-羟基苯-α-D-吡喃葡萄糖苷英文名称：α-Arbutin 英文别名：4-Hydroquinone-alpha-Dglucopyranoside;4-hydroxyphenyl alpha-Dglucopyranoside • 来自天然植物熊果树的叶子、沙梨树的叶子和虎耳草等。 • 分子式：C12H16O7 • 分子量：272.25
熊果苷能迅速渗入肌肤，在不影响细胞增殖浓度的同时，能有效地抑制皮肤中的酪氨酸酶的活性，阻断黑色素的形成，通过自身与酪氨酶直接结合，加速黑色素的分解与排泄，从而减少皮肤色素沉积，祛除色斑和雀斑，而且对黑色素细胞不产生毒害性、刺激性、致敏性等副作用，同时还有杀菌、消炎的作用。
2.2图解
–
熊果苷具有使肌肤明亮的功效，能迅速的渗入肌肤而不影响肌肤细胞，与造成黑色素产生的酪胺酸结合，能有效的阻断酪胺酸(tyrosinase) 的活动以及麦拉宁(melanin) 的生成，加速麦拉宁的分解与排除。此外，熊果素还能保护肌肤免於自由基的侵害，亲水性佳，因此常添加於市售的美白产品中，尤其在亚洲国家中格外受到欢迎(资深堂的当家美白成分)，为近年来十分流行的美白成分之一。
3.4问题
近来常有白天不宜使用添加熊果素产品的说法，并且曾有医学报告指出，熊果素浓度在 0.5-8Nm时，黑色素细胞内的黑色素含量反而会增加，不过，那仅是实验室所得出的针对试验细胞的数据，在人体上是否会有一样的情况，尚没有定论，针对熊果素可能带来的副作用，台湾卫生署在 89 年公布有关熊果素的浓度限制，所有美白化妆品内添加的熊果素浓度，最高不能超过 7 %，只要在卫生署所规范的安全剂量内，并且确实做好日间的防晒工作，以保护熊果素的活性，基本上不至於会有黑色素含量增加的情况产生，除非是本身对於熊果素过敏，使用过后易产生发红、发炎等不适现象，否则，白天也可以安心使用相关产品。不过，真正要小心的反而是医学所使用外擦的淡斑药物 --- 对苯二酚，因为其会破坏黑色素细胞，淡斑效果明显，但它对肌肤刺激性很强，可能造成刺激性或接触性皮肤炎，更甚者，若用量不当，甚至可能的产生蓝灰色的网状色素沉淀，或是过度脱色，导致局部反白的现象，因此，对苯二酚禁用于化妆品中。

化妆品——熊果苷的有机合成工艺与应用

化妆品——熊果苷的有机合成工艺与应用姓名：*** 班级：**级化工*班学号：************摘要：改进熊果苷合成工艺，以五乙酰葡萄糖、对苯二酚为起始原料，通过乙酰化保护，在路易氏酸条件下缩合，在饱和甲醇氨溶液中脱保护基，得到最终产物熊果苷。

该方法原料易得，工艺简单，产品纯度高，适合工业化生产。

关键词：熊果苷合成应用前言：熊果苷(Arbutin)化学名为对羟基苯基-β-D-吡喃葡糖甙，分子式为C12H16O7，分子量为272．25，是白色带苦味针状晶体，是从熊果、越橘、草莓、虎耳草等植物中提出的天然美白活性物质。

90年代初日本资生堂公司率先购买了熊果苷专利，并将其最先应用于化妆品中。

此后有关熊果苷的专利文献相继出现，世界上使用熊果苷美白剂的化妆品公司日益增多，特别是近几年来有关掭加熊果苷的护肤霜配方不断出现。

最近国外临床实验证明，熊果苷对紫外线照射色素，而且还具有良好的配伍性、能协助其它护肤成分更好的完成美白、保湿、去皱、消炎等作用，因此发达国家的美白护肤品市场已被熊果苷所垄断。

目前熊果苷不仅用于美白护肤品，而且广泛用于洗发、护发和染发化妆品中。

现代化妆品学认为熊果苷具有良好的减少皮肤色素沉着和皮肤增白的作用。

可抑制酪氨酸酶活性，并显著的减少黑色素的合成。

其抑制黑色素合成的效果强于曲酸和抗坏血酸。

主要用于黄褐斑和增白皮肤，疗效良好。

外用无毒、无副作用、安全性好。

在化妆品中的常用量为1％~3％。

熊果苷的来源包括植物提取、植物组织培养、酶法及有机合成。

其中合成品由于其纯度高、色泽浅、活性高，而在市场上占主导地位。

无论何种来源或途径获得熊果苷，其质量评价的关键是纯度。

没有质量这个前提，强调来源是无意义的。

生产中采用什么途径，关键是其工艺成本。

目前来看，有机合成乃是首选途径。

植物组织培养及酶法所用原料更简单，生产无污染，虽然还不是很成熟，但似乎很有发展前景。

熊果苷的有机合成有多种路线，其中采用五乙酰葡萄糖、对苯二酚为起始原料，通过乙酰化保护，在路易氏酸条件下缩合，在饱和甲醇氨溶液中脱保护基，得到最终产物熊果苷的合成路线以原料易得，工艺简单，产品纯度高，最终收率达到40.8%的优点，适合工业化生产。

一种熊果苷的合成工艺[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011115453.0(22)申请日 2020.10.19(71)申请人浙江拓普药业股份有限公司地址 313000 浙江省湖州市德清县钟管工业区(72)发明人谢再法　姚凤鸣　郭锋燕　(74)专利代理机构浙江千克知识产权代理有限公司 33246代理人沈涛(51)Int.Cl.C07H 15/203(2006.01)C07H 1/00(2006.01)C07H 1/06(2006.01)(54)发明名称一种熊果苷的合成工艺(57)摘要本发明属于精细化工技术领域，具体公开了一种熊果苷的合成工艺，所述的熊果苷采用以下合成路径：以单乙酰对苯二酚和五乙酰葡萄糖为原料，二氯甲烷为溶剂，三氟化硼乙酸为催化剂，进行缩合反应得到五乙酰熊果苷；五乙酰熊果苷经过甲醇和甲醇钠脱乙酰基得到熊果苷；具体工艺流程包括缩合工段和醇解工段，缩合工段包括缩合、洗涤和结晶步骤，得到的五乙酰熊果苷进入醇解工段使用，醇解工段包括醇解、中和脱色和重结晶步骤，得到熊果苷成品。

本发明能够有效解决现有Helferich合成方法对苯二酚残留的问题，且使用的催化剂安全、环保、高效；按本发明方法制备熊果苷得率高，产品纯度好。

权利要求书1页说明书5页CN 112358514 A 2021.02.12C N 112358514A1.一种熊果苷的合成工艺，其特征在于：熊果苷采用以下合成路径：以单乙酰对苯二酚和五乙酰葡萄糖为原料，二氯甲烷为溶剂，三氟化硼乙酸为催化剂，进行缩合反应得到五乙酰熊果苷；五乙酰熊果苷经过甲醇和甲醇钠脱乙酰基得到熊果苷。

2.根据权利要求1所述的熊果苷的合成工艺，其特征在于：具体包括以下步骤：S1.缩合：将二氯甲烷1200~1500kg打入反应釜中，投入单乙酰对苯二酚200~230 kg、五乙酰葡萄糖510~540kg，加盖密封，降温至5~10 ℃滴加三氟化硼乙酸溶液，滴加一小时，滴完之后停冷却液，夹套温度升至40~50℃进行加热回流反应，反应时间5~7小时；S2.洗涤：缩合反应结束温度降至20℃以下后，在反应产物中加入纯化水550~650kg进行水洗；分液，弃去水层，在有机层中加入350~450kg浓度1~3%的NaOH水溶液进行碱洗，控制水层pH在7~8；分液，弃去水层，有机层经过蒸馏回收二氯甲烷；S3.结晶：在有机层中加入无水乙醇800~1200kg，45~55℃下搅拌1.5~2.5小时，然后冷却结晶；温度降至5~10 ℃时离心，离心母液通过蒸馏回收乙醇，回收的乙醇套用至结晶，离心固体为五乙酰熊果苷，经双锥干燥后待用；S4.醇解：将甲醇1900~2200kg打入反应釜中，再投入五乙酰熊果苷560~600kg，然后升温，釜内温度达到45~55℃时加入甲醇钠2~5kg，升温至60~70℃进行加热回流反应，反应时间3~4小时；S5.中和脱色：将醇解反应产物降温至23~28℃，用乙酸调节pH值至6~7，加入活性炭0.5~1.5kg脱色，搅拌0.5~1.5小时；然后过滤，滤液经蒸馏脱除甲醇和乙酸甲酯；S6.重结晶：将乙酸甲酯800~1200 kg加入滤液中，加热至45~55℃打浆1.5~2.5小时，随后搅拌降温至5~10℃离心，得到的滤饼为熊果苷粗品；在熊果苷粗品中加入800~1200g纯化水，加热至60~70℃溶解，过滤，然后冷却结晶，结晶过程伴随搅拌；当温度降至5~10℃时离心，离心出的固体经干燥得熊果苷成品。

熊果苷介绍

熊果苷介绍
一、熊果苷简介
熊果苷（Arbutin ）俗称熊果甙、熊果素，是对苯二酚的单葡萄糖式，存在于蔷薇科梨树叶中和杜鹃花科熊果植物叶中。

熊果苷能抑制酪氨酸酶的活性，为植物体中生物活性较好的有效成分，因此也成为国内外各大美白系列化妆品中的主要原料之一。

根据糖苷键的在空间上的不同方向，熊果苷可分为β-熊果苷和α-
熊果苷，二者分子式完全一样，空间结构不同，糖苷键的方向正好相反。

二、熊果苷来源及制备方法
α-熊果苷的制备方法是通过微生物酶进行糖转化得来的，其稳定性、有效性和安全性均优于β-熊果苷，且美白效果是贝塔的10倍。

现已被世界众多化妆品品牌广泛使用。

五、主要用途及参考配方
β-熊果苷和α-熊果苷主要应用于化妆品行业中，可配制成膏体或乳液形态，添加到化妆水、精华、面霜、面膜等护肤产品中。

∙熊果苷的pH值应控制在5-7，控制其稳定性处于人体皮肤的适应范围内。

碱性会变色，酸性会少量分解。

∙为了加快熊果苷的吸收，可添加渗透剂氮酮0.8%~1%。

八、熊果苷安全性
中国食品药品监督管理总局2014年发布的《关于已使用化妆品原料名称目录的公告》、CTFA和中国香华协会2010年版《国际化妆品原料标准英文名称目录》都将β-熊果苷和α-熊果苷作为化妆品原料，未见其外用不安全的报道。

化妆品用合成熊果苷原料要求和编制说明

化妆品用合成熊果苷原料要求和编制说明附件6：化妆品用合成熊果苷原料要求为规范化妆品原料技术要求，提高化妆品卫生质量安全，根据《化妆品卫生规范》规定，编写《化妆品用合成熊果苷原料要求》（以下称《要求》），本《要求》针对性地规定了合成熊果苷的安全性要求及检验方法，其他相关要求及检验方法按相应规定执行。

1. 基本信息1.1 名称熊果苷1.1.1 INCI名称及其ID号ARBUTINID：96811.1.2 INCI标准中文译名熊果苷1.1.3 IUPAC名称系统命名法：4-羟基苯-β-D-葡萄糖苷1.1.4 常见别名β-熊果苷1.2 登记号1.2.1 CAS登记号497-76-71.2.2 EINECS 登记号207-850-31.3 分子式、结构式及分子量分子式：C 12H 16O 7结构式：分子量：272.251.4 性状及理化常数本品为白色至浅灰色粉末，易溶于水和乙醇，熔点199.0～201.0℃，比旋光度2. 技术要求2.1 使用目的及适用范围常作为美白剂使用，也可作为抗氧化剂、皮肤调理剂等使用。

广泛应用于护肤类化妆品中，特别是美白化妆品。

2.2 限量要求应根据产品实际使用情况，对以下指标进行必要的安全性风险评估分析，以保证产品在正常以及合理的、可预见的使用条件下，不会对人体健康产生安全危害。

2.2.1使用限量要求应对熊果苷在化妆品中最大允许使用浓度进行必要的安全性风险评估分析。

H O O OH HH OH H OH OHCH 2OHH2.2.2 熊果苷纯度要求应对熊果苷纯度进行必要的安全性风险评估分析。

2.2.3 熊果苷中相关组分限量要求应对熊果苷中氢醌含量进行必要的安全性风险评估分析。

3. 检验方法3.1鉴别试验方法3.1.1 取0.1g供试品至100ml水①中，溶解摇匀，作为供试品溶液。

取1ml供试品溶液加入2ml蒽酮测试溶液②，再加入少量水使溶液冷却后，呈蓝绿色。

3.1.2 对供试品进行红外光谱分析，使用溴化钾压片法处理供试品，红外吸收图谱在3384 cm-1，3290cm-1，1514 cm-1，1222cm-1和1080cm-1出现吸收峰。

生产β-熊果苷的工程菌及其构建方法和应用[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910968220.6(22)申请日 2019.10.12(71)申请人北京化工大学地址 100013 北京市朝阳区北三环东路15号(72)发明人袁其朋　申晓林　陈昕　程瑶　王佳　孙新晓　(74)专利代理机构郑州德勤知识产权代理有限公司 41128代理人王莉(51)Int.Cl.C12N 1/21(2006.01)C12N 15/70(2006.01)C12P 19/44(2006.01)C12R 1/19(2006.01)(54)发明名称生产β-熊果苷的工程菌及其构建方法和应用(57)摘要本发明提供了一种生产β-熊果苷的工程菌，包括在宿主内共表达编码异分支酸合成酶、异分支酸丙酮酸裂解酶、邻氨基苯甲酸5-羟化酶、龙胆酸脱羧酶和葡糖基转移酶的基因。

上述工程菌还包括在所述宿主内过表达编码莽草酸激酶、丙酮酸激酶、转酮酶、3-脱氧-7-磷酸庚酸合酶、葡萄糖磷酸变位酶和UTP -葡萄糖-1-磷酸尿苷酰基转移酶的基因来实现β-熊果苷的增产。

本发明还提供一种上述生产β-熊果苷的工程菌的构建方法和应用。

利用上述生产β-熊果苷的工程菌，以葡萄糖和/或甘油等碳源来生产β-熊果苷，实现了β-熊果苷的从头合成。

权利要求书1页说明书6页附图3页CN 112646761 A 2021.04.13C N 112646761A1. 一种生产β-熊果苷的工程菌，其特征在于：包括在宿主内共表达编码异分支酸合成酶、异分支酸丙酮酸裂解酶、邻氨基苯甲酸 5-羟化酶、龙胆酸脱羧酶和葡糖基转移酶的基因。

2.根据权利要求1所述的生产β-熊果苷的工程菌，其特征在于：还包括在所述宿主内同时敲除了编码pykA 和pykF 的基因。

3.根据权利要求1或2所述的生产β-熊果苷的工程菌，其特征在于：还包括在所述宿主内过表达编码莽草酸激酶、丙酮酸激酶、转酮酶、3-脱氧-7-磷酸庚酸合酶的基因。

贝塔熊果苷的简单工艺流程

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