长效胰岛素类似物
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胰岛素，门冬胰岛素作为餐时胰岛素，比较长 期安全性和有效性
Vague et al. Diabetes Care 2003;26:590-6. De Leeuw et al. Diab Obes Metab 2004; in press
研究设计
诺和平 (am + bed) + 餐时门冬胰岛素
n = 301
• 速效胰岛素的优势只有依赖很好的基础胰岛素
才能发挥出来
基础胰岛素时间－活性曲线变异性NPH
GIR (mg/kg/min)
7 6 5 4 3 2 1 0
68%
NPH
0
4
Elapsed time (hours)
8
12 16 20 24
Heise et al., Diabetes (in press)
1961
1972
单组分胰岛素
Schlichtkrull et al.
1990’s 短效胰岛素类似物上市 2000~ 长效胰岛素类似物上市
Adapted from Brange, Diabetes Care 1990;13:923-954.
• 胰岛素的发展历史
• 长效胰岛素类似物的机理 • 分类及临床试验：
在循环中
在组织间隙
白蛋白结合缓冲了吸收速率的变化
140
120
相对变化 (%) 100 80 60 组织间液的人胰岛素 吸收速率
40
20 0 0 60 120 180
组织间液的诺和平
240
300
360
Duration
120分钟后人胰岛素在组织间液的吸收速率是诺和平的两倍
1型糖尿病中诺和平胰岛素的作用时间
在循环中 • 白蛋白结合 在组织间液 • 白蛋白结合
注射位点的事件发生序列
1. 在皮下组织形成六聚体储存库 2. 溶液的交换导致六聚体交连 3. 大分子缓慢穿过毛细血管壁后与白蛋白结合 4. 白蛋白结合的去锌的六聚体分解 5. 吸收缓慢但稳定 6. 对重复性的贡献
可能的延长作用时间位点
在皮下位点
n = 216
NPH (am + bed) + meal IAsp n = 146 筛选 随机分组 6 个月 n = 99 6 个月 延长期
0–3 weeks
Insulin detemir
NPH
p
3.4 2.8
1.3 2.6 2.9 2.6 2.9
3.8 3.6
1.4 3.0 3.5 3.1 3.5
< 0.001
< 0.001 < 0.05 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001
诺和平: III 期临床试验
Standl et al. Vague et al. De Leeuw et al. Pieber et al. Home et al. Robertson et al. Kø lendorf et al. Diabetes Tech Ther 2004; in press Diabetes Care 2003 26:590-6 Diab Obes Metab 2004 in press Diabetes 2003;52(1):A130 Diabetes Care 2004;27:1081–7 Diabetes 2004;53(Suppl. 2):A144 Diabetes 2004;53(Suppl. 2):A130
Co-efficient of variation (%)
80
–60% –44%
p < 0.001
• 24-hour clamp study • 54 patients • 0.4 U/kg
70
60
0-24h
GIR-AUC
50
40
30
20 10 0
68% 48% 27%
Insulin detemir Insulin glargine NPH
3期临床实验个体内早餐前血糖变异性
**p<0.001; *p<0.05, insulin detemir vs. NPH Insulin detemir NPH insulin
SD of self-measured FBG/FPG
5
**
4 (mmol/l) 3 2 1 0
**
**
**
**
**
**
*
诺和平, 0.4 U/kg
皮下注射时间 (hours)
Pieber, T.R. et al., Diabetes, 2002; 51 (Suppl. 2): A53
长效胰岛素类似物作用机制
• 诺和平吸收后立即分解为单体
• 98%与白蛋白结合
• 白蛋白结合导致…
• 肝脏摄取减少 • 进入组织间液减少
诺和平 vs galrgine vs NPH
GIR (mg/kg/min)
7 6 5 4 3 2 1 0
68%
48%
27%
NPH glargine detemir
0
4
Elapsed time (hours)
8
12 16 20 24
Heise et al., Diabetes (in press)
诺和平变异性降低
LysB29(N-tetradecanoyl十四烷酰)des(B30)human insulin
Tyr Thr Pro Lys Thr Lys A1 Gly Ile B29 A21
Phe
Phe
Gly
Arg
Glu
Gly Cys Val
Asn
Cys Tyr Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly Cys
长效胰岛素类似物
• 胰岛素的发展历史
• 长效胰岛素类似物的机理 • 分类及临床试验：
detemir (Levemir®) 胰岛素
glargine胰岛素
• 安全性
胰岛素发展的重要里程
1922 1934 1936 1946 1952 胰岛素的分离 锌结晶胰岛素 鱼精蛋白胰岛素 低精蛋白胰岛素, NPH Lente series长效系列 中性普通胰岛素 Banting & Best Scott et al. Hagedorn et al. Scott & Fisher Krayenbü & Rosenberg hl Hallas-Mø ller et al. Schlichtkrull et al.
胰岛素的聚合和皮下吸收
皮下组织
Mol/l 扩散
10–3
10–4
10–5
10–8
毛细血管
Adapted from Brange, Diabetes Care 1990;13:923-954.
生产长效胰岛素的策略
• 修饰等电点: 沉淀在 pH 7.4
• NovoSol Basal (A21Gly,B27Arg,B30ThrNH2) • Insulin glargine (A21Gly, B31B32diArg)
0.5%
7.5%
15.5%
在大于两倍平均最大效应剂量时 (低血糖危险)
0.1%
2.7%
6.5%
Heise et al., Diabetes (in press)
诺和平稳定降低空腹血糖的变异性
Standard deviation in fasting glucose
Trial
Vague et al
Russell-Jones et al Haak et al Hermansen et al Raslova et al Pieber et al Home et al
Russell-Jones et al. Clinical Therapeutics 2004;26:724-36 Hermansen et al. Diabetologia 2004;47:622-9 Rašlová et al. Haak et al. Diab Res Clin Pract 2004 in press Diab Obes Metab 2004 in press
*
Studies in type 2 diabetes
病人惧怕低血糖
• DAWN study, 50% 病人非常恐惧低血糖
• 对低血糖的恐惧将:
• 限制血糖达标 • 加餐增多，导致体重增加 • 生活质量下降
诺和平 (Levemir®) 同 NPH 比较联合 门冬胰岛素对餐后血糖的控制
• 在1型糖尿病病人中应用诺和平或NPH作为基础
哪个好些？ A or B?
Plasma insulin Plasma insulin
A
B
Time
Time
Mean profile Individual data
为什么我们需要一种可以变异性小的胰岛素?
• 变异性大
• 将降低依从性 • 将减弱心理安宁感
• 不可预测的活性将导致:
• 低血糖 • 体重增加
基础胰岛素的时间－活性曲线变异性
NPHvsGlargine
GIR (mg/kg/min)
7 6 5 4 3 2 1 0
68%
48%
NPH glargine
0
4
Elapsed time (hours)
8
12 16 20 24
Heise et al., Diabetes (in press)
基础胰岛素时间－活性变异性曲线
• 加强六聚体的聚合
• Co(III)-hexamer
• 结合内源性转运蛋白
• Insulin detemir (Levemir®)
• 胰岛素的发展历史
• 长效胰岛素类似物的机理 • 分类及临床试验：
detemir (Levemir®) 胰岛素
glargine胰岛素
• 安全性
甘精胰岛素glargine(Lantus)结构
诺和平 and NPH药效学参数
n=12Fra Baidu bibliotek
0.2 U/kg 作用时间 (hr) 最大葡萄糖输注率 (mg/kg/min)
葡萄糖输注率 (mg/kg/min)
诺和平 0.4 U/kg 20 1.7 12 1.1
NPH 0.3 IU/kg 13 1.6
5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Asn
Glu Leu Gln Tyr Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Cys
Val
Glu Gln
• 可溶性 • 自聚合 • 白蛋白结合
B1
Phe
Val
Asn
Gln
His
Leu
六聚体的3D结构
人胰岛素 诺和平
长效胰岛素类似物的机理
在皮下注射点 • 六聚体的稳定性 • 白蛋白结合 • 六聚体间相互作用
Co-efficient of variation (CV) = (Standard deviation / Mean) x 100 expressed as percentage
Heise et al., Diabetes (in press)
个体内变异性降低
诺和平 glargine NPH
在低于平均有效剂量一半时 (高血糖危险)
detemir (Levemir®) 胰岛素
glargine胰岛素
• 安全性
胰岛素的修饰位点
s A1 s s B1 s A-chain A21 s s B-chain B30
: 自身分泌胰岛素的保留氨基酸 : 胰岛素受体结合位点位点
Kaarsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.
保留结构－功能的关系
A1 s s s s A21 s s 诺和平
K
B1
B30
赖脯胰岛素 K P
AspB10
D
Glargine
门冬胰岛素 D
R R
胰岛素的自我聚合: 单体 -> 二聚体 ->六聚体
Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:11516-11523.
胰岛素Glargine 在1型糖尿病中的作用
胰岛素Glargine每天一次注射联合短效胰岛素方案， 与NPH每天1或2次注射联合短效胰岛素方案相比， 降糖效果相似
胰岛素Glargine在2型糖尿病中的作用
此两项研究显示，胰岛素Glargine可取得 与NPH相似的降糖作用
诺和平（detemir）
• 白蛋白结合可以缓冲皮下注射位点吸收的变异
诺和平 (Levemir®)
• 特异的与白蛋白结合
• 白蛋白结合延长了:
• 从皮下注射点的吸收 • 循环中诺和平的时间
• 白蛋白结合缓冲了诺和平胰岛素活性的变异 • 在安全性上无论诺和平分子结构的改变还是与白蛋白结合都
不会产生顾虑
作为基础胰岛素，什么样的药代动力学 是我们要寻找的?
NH2端增加2个精氨酸((arg), 致等电点由5.4提高到6.7
在A链A21位置电荷中性的甘 氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn)， 致六聚体更加稳定
少量锌(30mg/L)加入配方，致 在皮下形成结晶，延缓吸收
结果
在微酸环境内(pH4.0)可溶， 但在电中性的皮下组织内沉 淀，从而延缓吸收 由于此 2位置不参与与胰岛 素受体的结合，因而不影响 胰岛素的生物活性
Vague et al. Diabetes Care 2003;26:590-6. De Leeuw et al. Diab Obes Metab 2004; in press
研究设计
诺和平 (am + bed) + 餐时门冬胰岛素
n = 301
• 速效胰岛素的优势只有依赖很好的基础胰岛素
才能发挥出来
基础胰岛素时间－活性曲线变异性NPH
GIR (mg/kg/min)
7 6 5 4 3 2 1 0
68%
NPH
0
4
Elapsed time (hours)
8
12 16 20 24
Heise et al., Diabetes (in press)
1961
1972
单组分胰岛素
Schlichtkrull et al.
1990’s 短效胰岛素类似物上市 2000~ 长效胰岛素类似物上市
Adapted from Brange, Diabetes Care 1990;13:923-954.
• 胰岛素的发展历史
• 长效胰岛素类似物的机理 • 分类及临床试验：
在循环中
在组织间隙
白蛋白结合缓冲了吸收速率的变化
140
120
相对变化 (%) 100 80 60 组织间液的人胰岛素 吸收速率
40
20 0 0 60 120 180
组织间液的诺和平
240
300
360
Duration
120分钟后人胰岛素在组织间液的吸收速率是诺和平的两倍
1型糖尿病中诺和平胰岛素的作用时间
在循环中 • 白蛋白结合 在组织间液 • 白蛋白结合
注射位点的事件发生序列
1. 在皮下组织形成六聚体储存库 2. 溶液的交换导致六聚体交连 3. 大分子缓慢穿过毛细血管壁后与白蛋白结合 4. 白蛋白结合的去锌的六聚体分解 5. 吸收缓慢但稳定 6. 对重复性的贡献
可能的延长作用时间位点
在皮下位点
n = 216
NPH (am + bed) + meal IAsp n = 146 筛选 随机分组 6 个月 n = 99 6 个月 延长期
0–3 weeks
Insulin detemir
NPH
p
3.4 2.8
1.3 2.6 2.9 2.6 2.9
3.8 3.6
1.4 3.0 3.5 3.1 3.5
< 0.001
< 0.001 < 0.05 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001
诺和平: III 期临床试验
Standl et al. Vague et al. De Leeuw et al. Pieber et al. Home et al. Robertson et al. Kø lendorf et al. Diabetes Tech Ther 2004; in press Diabetes Care 2003 26:590-6 Diab Obes Metab 2004 in press Diabetes 2003;52(1):A130 Diabetes Care 2004;27:1081–7 Diabetes 2004;53(Suppl. 2):A144 Diabetes 2004;53(Suppl. 2):A130
Co-efficient of variation (%)
80
–60% –44%
p < 0.001
• 24-hour clamp study • 54 patients • 0.4 U/kg
70
60
0-24h
GIR-AUC
50
40
30
20 10 0
68% 48% 27%
Insulin detemir Insulin glargine NPH
3期临床实验个体内早餐前血糖变异性
**p<0.001; *p<0.05, insulin detemir vs. NPH Insulin detemir NPH insulin
SD of self-measured FBG/FPG
5
**
4 (mmol/l) 3 2 1 0
**
**
**
**
**
**
*
诺和平, 0.4 U/kg
皮下注射时间 (hours)
Pieber, T.R. et al., Diabetes, 2002; 51 (Suppl. 2): A53
长效胰岛素类似物作用机制
• 诺和平吸收后立即分解为单体
• 98%与白蛋白结合
• 白蛋白结合导致…
• 肝脏摄取减少 • 进入组织间液减少
诺和平 vs galrgine vs NPH
GIR (mg/kg/min)
7 6 5 4 3 2 1 0
68%
48%
27%
NPH glargine detemir
0
4
Elapsed time (hours)
8
12 16 20 24
Heise et al., Diabetes (in press)
诺和平变异性降低
LysB29(N-tetradecanoyl十四烷酰)des(B30)human insulin
Tyr Thr Pro Lys Thr Lys A1 Gly Ile B29 A21
Phe
Phe
Gly
Arg
Glu
Gly Cys Val
Asn
Cys Tyr Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly Cys
长效胰岛素类似物
• 胰岛素的发展历史
• 长效胰岛素类似物的机理 • 分类及临床试验：
detemir (Levemir®) 胰岛素
glargine胰岛素
• 安全性
胰岛素发展的重要里程
1922 1934 1936 1946 1952 胰岛素的分离 锌结晶胰岛素 鱼精蛋白胰岛素 低精蛋白胰岛素, NPH Lente series长效系列 中性普通胰岛素 Banting & Best Scott et al. Hagedorn et al. Scott & Fisher Krayenbü & Rosenberg hl Hallas-Mø ller et al. Schlichtkrull et al.
胰岛素的聚合和皮下吸收
皮下组织
Mol/l 扩散
10–3
10–4
10–5
10–8
毛细血管
Adapted from Brange, Diabetes Care 1990;13:923-954.
生产长效胰岛素的策略
• 修饰等电点: 沉淀在 pH 7.4
• NovoSol Basal (A21Gly,B27Arg,B30ThrNH2) • Insulin glargine (A21Gly, B31B32diArg)
0.5%
7.5%
15.5%
在大于两倍平均最大效应剂量时 (低血糖危险)
0.1%
2.7%
6.5%
Heise et al., Diabetes (in press)
诺和平稳定降低空腹血糖的变异性
Standard deviation in fasting glucose
Trial
Vague et al
Russell-Jones et al Haak et al Hermansen et al Raslova et al Pieber et al Home et al
Russell-Jones et al. Clinical Therapeutics 2004;26:724-36 Hermansen et al. Diabetologia 2004;47:622-9 Rašlová et al. Haak et al. Diab Res Clin Pract 2004 in press Diab Obes Metab 2004 in press
*
Studies in type 2 diabetes
病人惧怕低血糖
• DAWN study, 50% 病人非常恐惧低血糖
• 对低血糖的恐惧将:
• 限制血糖达标 • 加餐增多，导致体重增加 • 生活质量下降
诺和平 (Levemir®) 同 NPH 比较联合 门冬胰岛素对餐后血糖的控制
• 在1型糖尿病病人中应用诺和平或NPH作为基础
哪个好些？ A or B?
Plasma insulin Plasma insulin
A
B
Time
Time
Mean profile Individual data
为什么我们需要一种可以变异性小的胰岛素?
• 变异性大
• 将降低依从性 • 将减弱心理安宁感
• 不可预测的活性将导致:
• 低血糖 • 体重增加
基础胰岛素的时间－活性曲线变异性
NPHvsGlargine
GIR (mg/kg/min)
7 6 5 4 3 2 1 0
68%
48%
NPH glargine
0
4
Elapsed time (hours)
8
12 16 20 24
Heise et al., Diabetes (in press)
基础胰岛素时间－活性变异性曲线
• 加强六聚体的聚合
• Co(III)-hexamer
• 结合内源性转运蛋白
• Insulin detemir (Levemir®)
• 胰岛素的发展历史
• 长效胰岛素类似物的机理 • 分类及临床试验：
detemir (Levemir®) 胰岛素
glargine胰岛素
• 安全性
甘精胰岛素glargine(Lantus)结构
诺和平 and NPH药效学参数
n=12Fra Baidu bibliotek
0.2 U/kg 作用时间 (hr) 最大葡萄糖输注率 (mg/kg/min)
葡萄糖输注率 (mg/kg/min)
诺和平 0.4 U/kg 20 1.7 12 1.1
NPH 0.3 IU/kg 13 1.6
5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Asn
Glu Leu Gln Tyr Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Cys
Val
Glu Gln
• 可溶性 • 自聚合 • 白蛋白结合
B1
Phe
Val
Asn
Gln
His
Leu
六聚体的3D结构
人胰岛素 诺和平
长效胰岛素类似物的机理
在皮下注射点 • 六聚体的稳定性 • 白蛋白结合 • 六聚体间相互作用
Co-efficient of variation (CV) = (Standard deviation / Mean) x 100 expressed as percentage
Heise et al., Diabetes (in press)
个体内变异性降低
诺和平 glargine NPH
在低于平均有效剂量一半时 (高血糖危险)
detemir (Levemir®) 胰岛素
glargine胰岛素
• 安全性
胰岛素的修饰位点
s A1 s s B1 s A-chain A21 s s B-chain B30
: 自身分泌胰岛素的保留氨基酸 : 胰岛素受体结合位点位点
Kaarsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.
保留结构－功能的关系
A1 s s s s A21 s s 诺和平
K
B1
B30
赖脯胰岛素 K P
AspB10
D
Glargine
门冬胰岛素 D
R R
胰岛素的自我聚合: 单体 -> 二聚体 ->六聚体
Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:11516-11523.
胰岛素Glargine 在1型糖尿病中的作用
胰岛素Glargine每天一次注射联合短效胰岛素方案， 与NPH每天1或2次注射联合短效胰岛素方案相比， 降糖效果相似
胰岛素Glargine在2型糖尿病中的作用
此两项研究显示，胰岛素Glargine可取得 与NPH相似的降糖作用
诺和平（detemir）
• 白蛋白结合可以缓冲皮下注射位点吸收的变异
诺和平 (Levemir®)
• 特异的与白蛋白结合
• 白蛋白结合延长了:
• 从皮下注射点的吸收 • 循环中诺和平的时间
• 白蛋白结合缓冲了诺和平胰岛素活性的变异 • 在安全性上无论诺和平分子结构的改变还是与白蛋白结合都
不会产生顾虑
作为基础胰岛素，什么样的药代动力学 是我们要寻找的?
NH2端增加2个精氨酸((arg), 致等电点由5.4提高到6.7
在A链A21位置电荷中性的甘 氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn)， 致六聚体更加稳定
少量锌(30mg/L)加入配方，致 在皮下形成结晶，延缓吸收
结果
在微酸环境内(pH4.0)可溶， 但在电中性的皮下组织内沉 淀，从而延缓吸收 由于此 2位置不参与与胰岛 素受体的结合，因而不影响 胰岛素的生物活性