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免疫抑制剂他克莫司ppt
多项临床试验证实，他克莫司在肾移植、肝移植和心脏移植中能有效降低排斥反应发生率 ，提高移植物存活率。此外，他克莫司在风湿性疾病、自身免疫性肝炎和系统性红斑狼疮 等治疗中也有一定疗效。
安全性评估
长期使用他克莫司可能导致肾功能损害、高血压、糖尿病和感染等不良反应。近年来，随 着药物剂量的个体化和监测手段的改进，他克莫司的安全性得到一定程度的提高。
孕妇和哺乳期妇女
孕妇和哺乳期妇女在使用他克莫司时应权衡治疗利弊，并咨询医生的 建议。
05
他克莫司的研究进展与未来展 望
研究进展
药理作用机制研究
他克莫司通过抑制T细胞活化、细胞因子产生和细胞增殖发挥免疫抑制作用。近年来，研 究发现他克莫司对某些自身免疫性疾病和移植排斥反应具有较好的疗效。
临床试验进展
肾功能损害
他克莫司可能导致肾功能损害 ，表现为肌酐升高、蛋白尿等
。
高血压和糖尿病
一部分患者在使用他克莫司后 可能出现高血压和糖尿病的症
状。
神经系统副作用
少数患者可能出现神经系统副 作用，如震颤、抽搐等。
药物相互作用与注意事项
避免同时使用增强免疫抑制的药 物
他克莫司与某些药物同时使用可能会产生 相互作用，增强免疫抑制作用，增加感染 的风险。
用于多种疾病治疗
他克莫司在临床上广泛应用于肾脏移植、肝脏移 植和某些自身免疫性疾病的治疗。
改善患者预后
在移植手术后使用他克莫司，有助于降低排斥反 应的发生率，提高患者的生存率和生活质量。
不良反应与副作用
01
02
03
04
感染风险增加
由于免疫抑制作用，使用他克 莫司的患者感染的风险增加， 特别是肺部感染和尿路感染。
02 他克莫司在免疫抑制中的作用
安全性评估
长期使用他克莫司可能导致肾功能损害、高血压、糖尿病和感染等不良反应。近年来，随 着药物剂量的个体化和监测手段的改进，他克莫司的安全性得到一定程度的提高。
孕妇和哺乳期妇女
孕妇和哺乳期妇女在使用他克莫司时应权衡治疗利弊，并咨询医生的 建议。
05
他克莫司的研究进展与未来展 望
研究进展
药理作用机制研究
他克莫司通过抑制T细胞活化、细胞因子产生和细胞增殖发挥免疫抑制作用。近年来，研 究发现他克莫司对某些自身免疫性疾病和移植排斥反应具有较好的疗效。
临床试验进展
肾功能损害
他克莫司可能导致肾功能损害 ，表现为肌酐升高、蛋白尿等
。
高血压和糖尿病
一部分患者在使用他克莫司后 可能出现高血压和糖尿病的症
状。
神经系统副作用
少数患者可能出现神经系统副 作用，如震颤、抽搐等。
药物相互作用与注意事项
避免同时使用增强免疫抑制的药 物
他克莫司与某些药物同时使用可能会产生 相互作用，增强免疫抑制作用，增加感染 的风险。
用于多种疾病治疗
他克莫司在临床上广泛应用于肾脏移植、肝脏移 植和某些自身免疫性疾病的治疗。
改善患者预后
在移植手术后使用他克莫司，有助于降低排斥反 应的发生率，提高患者的生存率和生活质量。
不良反应与副作用
01
02
03
04
感染风险增加
由于免疫抑制作用，使用他克 莫司的患者感染的风险增加， 特别是肺部感染和尿路感染。
02 他克莫司在免疫抑制中的作用
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理ppt课件
美国临床肿瘤学会（ASCO）召集多个领域的专家，主要对 2000~2017年发表的指南、系统综述以及荟萃分析、随机对 照试验和病例系列进行系统评估，制定临床实践指南。由于 缺乏免疫相关不良事件管理的高质量证据，因此所有推荐均 基于专家共识：
▪ 虽然不良事件管理因器官系统而异，但ICPi治疗应密切监测1级毒性 （神经学、血液学和心脏毒性除外）。
▪ 大多数2级毒性患者可能需要暂停ICPi治疗，直至症状恢复至1级毒 性或更低。
剂量调整和免疫抑制治疗
一般中至重度irAE需要中断检查点抑制剂治疗并给予激素免疫抑制剂治 疗，同时密切监测患者，以获取1级不良事件得初步证据。根据观察到 的毒性严重程度进行治疗：
▪ 2级（中度）免疫介导毒性患者应禁止使用检查点抑制剂治疗，直至症 状或毒性等级为1级或更低。如果一周内症状未消退，应开始进行皮质 类固醇治疗（泼尼松0.5mg/kg/d或同等剂量甲强龙）。
外分泌胰腺疾病
▪ 除非临床疑似胰腺炎，否则不建议监测无症状患者的血清淀粉酶和 脂肪酶。只有在无症状或胰腺炎症症状情况下，血清淀粉酶和脂肪 酶升高的无症状患者才可以使用皮质类固醇治疗。
▪ CTLA-4和PD-1抑制剂试验（3/4级发生率约10-15%）中，许多患 者血清淀粉酶和脂肪酶水平升高，但是实验室检查结果不符合急性 胰腺炎的标准，并且大多数患者无症状。在无相关症状情况下，淀 粉酶/脂肪酶升高的临床意义仍属未知。
背景介绍
随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs） 从临床研究走向临床实践，在关注免疫治疗疗效的同时，临床医 生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反应(irAE)。 根据 一项研究量非小细胞肺癌（NSCLC）患者的“真实世界数据”， 这些患者2015年1月1日至2017年12月31日期间接受了PD-1/L1 单抗治疗。研究发现大多数irAE发生率高于之前报道的发生率， 例如垂体炎的发生率比之前报道的高了4倍。这也提示我们应该
▪ 虽然不良事件管理因器官系统而异，但ICPi治疗应密切监测1级毒性 （神经学、血液学和心脏毒性除外）。
▪ 大多数2级毒性患者可能需要暂停ICPi治疗，直至症状恢复至1级毒 性或更低。
剂量调整和免疫抑制治疗
一般中至重度irAE需要中断检查点抑制剂治疗并给予激素免疫抑制剂治 疗，同时密切监测患者，以获取1级不良事件得初步证据。根据观察到 的毒性严重程度进行治疗：
▪ 2级（中度）免疫介导毒性患者应禁止使用检查点抑制剂治疗，直至症 状或毒性等级为1级或更低。如果一周内症状未消退，应开始进行皮质 类固醇治疗（泼尼松0.5mg/kg/d或同等剂量甲强龙）。
外分泌胰腺疾病
▪ 除非临床疑似胰腺炎，否则不建议监测无症状患者的血清淀粉酶和 脂肪酶。只有在无症状或胰腺炎症症状情况下，血清淀粉酶和脂肪 酶升高的无症状患者才可以使用皮质类固醇治疗。
▪ CTLA-4和PD-1抑制剂试验（3/4级发生率约10-15%）中，许多患 者血清淀粉酶和脂肪酶水平升高，但是实验室检查结果不符合急性 胰腺炎的标准，并且大多数患者无症状。在无相关症状情况下，淀 粉酶/脂肪酶升高的临床意义仍属未知。
背景介绍
随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs） 从临床研究走向临床实践，在关注免疫治疗疗效的同时，临床医 生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反应(irAE)。 根据 一项研究量非小细胞肺癌（NSCLC）患者的“真实世界数据”， 这些患者2015年1月1日至2017年12月31日期间接受了PD-1/L1 单抗治疗。研究发现大多数irAE发生率高于之前报道的发生率， 例如垂体炎的发生率比之前报道的高了4倍。这也提示我们应该
免疫抑制剂他克莫司ppt
——张世俊. 他克莫司的临床应用评
价. 中国医院用药评价与分析, 2012
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主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
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药代动力学—吸收
脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时吸收速率和 程度最大，高脂饮食降低其生物利用度，但 胆汁不会影响其吸收； 用药1-3小时血药浓度达峰值。
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总结
他克莫司临床应用广泛，但治疗窗窄、 个体差异大、药物浓度易受多种因素影响。
因此，明确其药理作用和疗效、药物相 互作用、不良反应，实行治疗药物监测及时 调整剂量，实现临床安全、有效、个体化用 药
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28
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不良反应临床分析
方法：检索 维普 中文科技期刊数据 、万方数据库及中国期 刊 全文数据库 (2000-2013年) 的他克莫司不良反应相关文献，对 患者性别年龄他克莫司血药浓度不良反应发生时间临床 表现处 置及转归进行汇总最后对引起不良反应的诱发因素进 行分析和 讨论
结果：共纳入中文文献37篇涉及病例59例主要包括：药物性肝 损伤、肾功能不全、认知障碍、高钾血症、高血糖、贫血等23 种不良反应类型,涉及的诱发因素主要有血药浓度偏高、药物相 互作用、机体病理生理状态、不同治疗阶段个体化差异等，其 中他克莫司血药浓度过高为不良反应发生的主要原因
血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板
减少、白细胞增多、红细胞分析异常；
神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉
异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、 神经系统失调 。
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药代动力学—代谢与排泄
他克莫司口服吸收无明显规律， 主要经由肝脏代谢，少量经由肠 肝循环代谢，经肠代谢途径可能 的吸收部位是空肠和回肠，其中 97%的代谢物随胆汁排出，其余 以药物原型从尿或粪中排泄。
常用的免疫抑制剂PPT课件
•
中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）免疫调节剂
[EL1a, RG B]
•
•
频繁复发者，皮质激素＋免疫调节剂的方案
抗-TNF制剂或免疫调节剂治疗前，部分病人可考虑
手术治疗 [EL5, RG D]
小肠广泛性活动性克罗恩病
• 全身应用皮质激素加巯基嘌呤或MTX [EL5, RG D]
•
•
中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）AZA [EL5, RG D]
Early
Infliximab
5-ASAs
AZA/6-MP
Oral steroids
Late
Data currently available for Crohn’s disease only
?
Therapeutic Pyramid for Active UC
Severe Surgery Cyclosporine Infliximab Infliximab Systemic Corticosteriods Oral Steroids Topical Steroids AZA/6-MP
• 硫唑嘌呤(Azathioprine, AZA)
• 甲氨喋呤（Methotrexate, MTX）
• 新型
• 环孢素（cycloporine，CsA） • 他可莫司(Tacrolimus)
• 吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil，MMF)
硫代嘌呤
• 6-巯嘌呤（6-MP） • 硫唑嘌呤(AZA) • 起效缓慢，多需2-3个月以上 • 往往合用激素和生物制剂 • 诱导T细胞凋亡，抑制过强的T细胞免疫反应
• 对肿瘤发生的影响：长期服用有潜在的导致继发性肿瘤的危险
免疫抑制剂的应用及作用机理 ppt课件
在LN方面做研究
• 副作用： 多见钠水潴留、血糖升高、骨质疏松、感染、眼压升高 等
1·3 地塞米松(dexamethasone)
• 地塞米松 抗炎、抗过敏效应更强,但HPA抑制作用强
• 临床主要短期应用于ITP、自身免疫性溶血性贫血、过 敏性紫癜等,待疾病控制后改为口服泼尼松
• 作为化疗药之一治疗淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤 等
3 细胞毒类药物
• 细胞毒性药物 既可用来抑制免疫，又用于治疗 癌症 。可用于骨髓移植抗排斥反应和治疗自身 免疫性疾病。常用药物如下：
环磷酰胺 甲氨喋呤 硫唑嘌呤(azathioprine,AZP) 麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)
3·1 环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)
1 肾上腺皮质激素
• 肾上腺皮质激素 对免疫反应的多个环节有抑制作用
• 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和提呈 • 抑制介质如花生四烯酸的产生,抑制T淋巴细胞增殖,抑制T
细胞依赖的免疫活性,抑制移植物抗宿主反应 • 抑制编码IL-1、IL-2、IL-6、α-干扰素和TNF-α等细胞因
子基因的表达 • 抑制B细胞增殖及其转化为浆细胞,使抗体产生减少 • 对细胞免疫及体液免疫均有抑制作用,其非特异性抗炎作用
免疫抑制剂的临床应用及其作用机 理
前言
• “免疫”是人体极其重要的自卫功能。人体依靠自身的免疫力，能 抵御种类庞大的的各种疾病。免疫力由两大部分组成，一是细胞免 疫，一是体液免疫。前者由T细胞组成，后者由免疫球蛋白组成
• 当异体物质入侵，如细菌和各种异性蛋白侵入机体和危害机体健康 时，免疫细胞就会将它们包围、分解、吞噬予以消灭和清除，免疫 球蛋白大量制造变成抗体加强对入侵者对抗。这就是正常人的免疫 力和免疫的表现方式
• 副作用： 多见钠水潴留、血糖升高、骨质疏松、感染、眼压升高 等
1·3 地塞米松(dexamethasone)
• 地塞米松 抗炎、抗过敏效应更强,但HPA抑制作用强
• 临床主要短期应用于ITP、自身免疫性溶血性贫血、过 敏性紫癜等,待疾病控制后改为口服泼尼松
• 作为化疗药之一治疗淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤 等
3 细胞毒类药物
• 细胞毒性药物 既可用来抑制免疫，又用于治疗 癌症 。可用于骨髓移植抗排斥反应和治疗自身 免疫性疾病。常用药物如下：
环磷酰胺 甲氨喋呤 硫唑嘌呤(azathioprine,AZP) 麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)
3·1 环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)
1 肾上腺皮质激素
• 肾上腺皮质激素 对免疫反应的多个环节有抑制作用
• 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和提呈 • 抑制介质如花生四烯酸的产生,抑制T淋巴细胞增殖,抑制T
细胞依赖的免疫活性,抑制移植物抗宿主反应 • 抑制编码IL-1、IL-2、IL-6、α-干扰素和TNF-α等细胞因
子基因的表达 • 抑制B细胞增殖及其转化为浆细胞,使抗体产生减少 • 对细胞免疫及体液免疫均有抑制作用,其非特异性抗炎作用
免疫抑制剂的临床应用及其作用机 理
前言
• “免疫”是人体极其重要的自卫功能。人体依靠自身的免疫力，能 抵御种类庞大的的各种疾病。免疫力由两大部分组成，一是细胞免 疫，一是体液免疫。前者由T细胞组成，后者由免疫球蛋白组成
• 当异体物质入侵，如细菌和各种异性蛋白侵入机体和危害机体健康 时，免疫细胞就会将它们包围、分解、吞噬予以消灭和清除，免疫 球蛋白大量制造变成抗体加强对入侵者对抗。这就是正常人的免疫 力和免疫的表现方式
常用免疫抑制剂 PPT
0、0.5、 2、4（h） 35-70
（mg·h/L） 0、1.5、 4、6（h）
霉酚酸类药物：活性成分为麦考酚酸（MPA），是一种选择性、非竞争性、可逆的 次黄嘌呤单磷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，能抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。 T、B淋巴细胞只能依靠经典途径合成嘌呤（其他细胞可通过补救合成途径合成）。 霉酚酸酯用药相关基因： 1. 85IMPDH2(7766A＞G)：与免疫抑制效果相关，AA型、GA型、GG型。 2. 98UGT1A8*2(518C＞G)：与腹泻风险相关，CC型、CG型、GG型。
S → G2/M S → G2/M
G0 → G1
G1→ S
3
免疫抑制剂
药物 硫唑嘌呤
MMF
环孢素
他克莫司 西罗莫司
通用名称 硫唑嘌呤片 吗替麦考酚酯胶囊 吗替麦考酚酯分散片 麦考酚钠肠溶片
环孢素软胶囊
他克莫司胶囊 西罗莫司片 西罗莫司胶囊
商品名 无（上海信谊）
骁悉 赛可平 米芙 新山地明 新赛斯平 田可 普乐可复 无（中美华东） 雷帕鸣
禁止与瑞舒伐他汀、辛伐他汀合用。
相互作用类别
所涉及药物/食物
可增加肾毒性 速尿、甘露醇、阿昔洛韦、万古霉素、两性霉素B、非甾体类抗炎药、环丙沙星、
的药物
氨基甙类抗生素、苯丙氨酸氮芥、甲氧苄氨嘧啶( +磺氨甲基异嗯唑 )
可降低 环孢素血浓度 的药物
利福平、奥曲肽、普罗布考、巴比妥酸盐、苯妥英钠、卡马西平、噻氯匹定、奥 利司他、新青霉素Ⅲ、酰氨咪嗪。圣约翰草。
可提高 环孢素血浓度 的药物/食物
氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、尼卡地平、甲泼尼龙( 高剂量 )、兰索拉唑、雷贝 拉唑、别嘌醇、秋水仙碱、甲氧氯普胺、胺碘酮、氯喹、大环内酯类抗生素、口 服避孕药、地尔硫卓、维拉帕米、胆酸及其衍生物、强力霉素、普罗帕酮。 西柚汁可升高环孢素的浓度。
免疫抑制剂ppt课件
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资金是运动的价值，资金的价值是随 时间变 化而变 化的， 是时间 的函数 ，随时 间的推 移而增 值，其 增值的 这部分 资金就 是原有 资金的 时间价 值
药理作用：抗炎、抗休克、抗过敏、抗免疫
5
资金是运动的价值，资金的价值是随 时间变 化而变 化的， 是时间 的函数 ，随时 间的推 移而增 值，其 增值的 这部分 资金就 是原有 资金的 时间价 值
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资金是运动的价值，资金的价值是随 时间变 化而变 化的， 是时间 的函数 ，随时 间的推 移而增 值，其 增值的 这部分 资金就 是原有 资金的 时间价 值
禁忌 ❖ 1、对环孢素过敏者。 ❖ 2、严重肝、肾损害、未控制的高血压、
感染及恶性肿瘤者忌用或慎用。 ❖ 3、孕妇和哺乳期妇女禁用。
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资金是运动的价值，资金的价值是随 时间变 化而变 化的， 是时间 的函数 ，随时 间的推 移而增 值，其 增值的 这部分 资金就 是原有 资金的 时间价 值
感强烈、血尿，甚至排尿困难。应多饮水，增加尿量以减轻
症状。
❖ 3 消化系统症状有恶心、呕吐及厌食，静注或口服均可发生，
静注大量后3～4小时即可出现。
❖ 4 常见的皮肤症状有脱发，但停药后可再生细小新发。
❖ 5 长期应用，男性可致睾丸萎缩及精子缺乏；妇女可致闭 经、
卵巢纤维化或致畸胎。孕妇慎用。
❖ 6 偶可影响肝功能，出现黄疸及凝血酶原减少。肝功能不良者
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资金是运动的价值，资金的价值是随 时间变 化而变 化的， 是时间 的函数 ，随时 间的推 移而增 值，其 增值的 这部分 资金就 是原有 资金的 时间价 值
护理要点：
❖ 遵医嘱正确给药：免疫抑制剂治疗一定要在 医生的指导下使用，并且要正确掌握剂量和 疗程，不能自行减药量或停药，保证足量、 定时、不间断服药，保证有效血药浓度，如 果有腹泻、呕吐等情况应遵医嘱适当补服。
免疫抑制剂 ppt课件
• 受进食和昼夜节律的影响较小，所以服药 时间不必将用餐考虑在内。
CSA：副作用
• 1、肾毒性：个体差异大，临床表现不典型，与 其他原因引起的移植肾损害很难鉴别。且发生肾 损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。
• 2、接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率 与用药量密切相关。
• 3、其他并发症的发生率高血压41%～82%，高 胆固醇血症37%，高尿酸血症35%～52%，高钾 血症55%，震颤12%～39%，牙龈增生7%～43%， 糖尿病2%～13%，多毛症29%～44%。
免疫抑制剂
• • •
。
• 中文名称：免疫抑制剂
• 英文名称：immunosuppressant
• 定义： • 一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减
轻的化学或生物物质。 • 具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应 • 广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗
肾移植常用免疫移植剂
影响血药浓度的药物
• 升高血药浓度的药物：雌激素、雄激素、 西咪替丁、异搏定、尼卡地平、尼莫地平、 红霉素、交沙霉素、强力霉素、酮康唑、 氟康唑、依曲康唑、诺氟沙星、环丙沙星、 灭吐灵、泰能、秋水仙碱。
• 降低血药浓度的药物：苯巴比妥、苯妥英、 安乃近、利福平、异烟肼、酰胺咪嗪、二 氧萘青霉素、甲氧苄氨嘧啶。
FK506：药物的吸收和代谢
• 当进食中等程度的脂肪 餐后再给药，本品的口服 生物利用度下降。当与食 物一起服用时，本品的吸 收率及程度均有所下降。 因本药物广泛被肝脏代谢， 肝功能不全的患者较肝功 能正常的患者有较高的血 药浓度，肝功能不全患者 需仔细监测全血浓度，并 需调整使用剂量。
副作用
• 1、对肝毒性远小于CsA；肾脏功能损害发生率 35%～42% ；
CSA：副作用
• 1、肾毒性：个体差异大，临床表现不典型，与 其他原因引起的移植肾损害很难鉴别。且发生肾 损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。
• 2、接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率 与用药量密切相关。
• 3、其他并发症的发生率高血压41%～82%，高 胆固醇血症37%，高尿酸血症35%～52%，高钾 血症55%，震颤12%～39%，牙龈增生7%～43%， 糖尿病2%～13%，多毛症29%～44%。
免疫抑制剂
• • •
。
• 中文名称：免疫抑制剂
• 英文名称：immunosuppressant
• 定义： • 一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减
轻的化学或生物物质。 • 具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应 • 广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗
肾移植常用免疫移植剂
影响血药浓度的药物
• 升高血药浓度的药物：雌激素、雄激素、 西咪替丁、异搏定、尼卡地平、尼莫地平、 红霉素、交沙霉素、强力霉素、酮康唑、 氟康唑、依曲康唑、诺氟沙星、环丙沙星、 灭吐灵、泰能、秋水仙碱。
• 降低血药浓度的药物：苯巴比妥、苯妥英、 安乃近、利福平、异烟肼、酰胺咪嗪、二 氧萘青霉素、甲氧苄氨嘧啶。
FK506：药物的吸收和代谢
• 当进食中等程度的脂肪 餐后再给药，本品的口服 生物利用度下降。当与食 物一起服用时，本品的吸 收率及程度均有所下降。 因本药物广泛被肝脏代谢， 肝功能不全的患者较肝功 能正常的患者有较高的血 药浓度，肝功能不全患者 需仔细监测全血浓度，并 需调整使用剂量。
副作用
• 1、对肝毒性远小于CsA；肾脏功能损害发生率 35%～42% ；
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理 PPT
• 极少数情况下，结肠炎可导致肠穿孔，可能需要行结肠造口术。
肝脏毒性
• CTLA-4和PD-1抑制剂治疗的患者可见AST和ALT升高。大多数情况下是无症状的，但偶尔患者也 会出现相关的发热。罕见总胆红素水平升高，通常与延长期AST和ALT升高相关。出现肝脏相关毒 性的患者最常见的发作时间为开始治疗后8-12周。据报道CTLA-4抑制剂治疗相关AST和ALT升高 率在不同试验和研究人群中有所不同，但通常不足10%。3mg/kg ipilimumab单剂治疗的晚期黑 色素瘤患者关键III期研究中，AST/ALT升高率仅约为1%-2%，未发现3/4级事件。另一方面 nivolumab+ipilimumab联合用药患者更常见肝脏毒性，其中约20%的患者（3mg/kg ipilimumab+1mg/kg nivolumab组合）出现3级AST和ALT升高，1mg/kg ipilimumab+3mg/kg nivolumab 组合3级不良事件发生率＜5%。
皮肤毒性的管理：
大多数检查点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗。如果瘙痒为主要症状，口服 止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助。严重皮疹（3级）应口服皮质类固醇治 疗，并应按照既定管理方案进行检查点阻滞治疗。极少数患者会出现严重皮疹，如 Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。此类反应通常需要住院治疗，静 脉注射类固醇，进行皮肤学检查并监测，警惕体液和电解质状态异常。任何未及时用 皮质类固醇药膏处理或出现起泡迹象的皮疹应立即由皮肤科医生和活检进行评估。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理
背景介绍
随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）从临床研究走向临床实 践，在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反 应(irAE)。 根据一项研究发现，irAE可能比我们想象中的更加常见。该研究使用来自大量 非小细胞肺癌（NSCLC）患者的“真实世界数据”，这些患者2015年1月1日至2017年12 月31日期间接受了PD-1/L1单抗治疗。研究发现大多数irAE发生率高于之前报道的发生 率，例如垂体炎的发生率比之前报道的高了4倍。这也提示我们应该更加重视对irAE的管 理。
肝脏毒性
• CTLA-4和PD-1抑制剂治疗的患者可见AST和ALT升高。大多数情况下是无症状的，但偶尔患者也 会出现相关的发热。罕见总胆红素水平升高，通常与延长期AST和ALT升高相关。出现肝脏相关毒 性的患者最常见的发作时间为开始治疗后8-12周。据报道CTLA-4抑制剂治疗相关AST和ALT升高 率在不同试验和研究人群中有所不同，但通常不足10%。3mg/kg ipilimumab单剂治疗的晚期黑 色素瘤患者关键III期研究中，AST/ALT升高率仅约为1%-2%，未发现3/4级事件。另一方面 nivolumab+ipilimumab联合用药患者更常见肝脏毒性，其中约20%的患者（3mg/kg ipilimumab+1mg/kg nivolumab组合）出现3级AST和ALT升高，1mg/kg ipilimumab+3mg/kg nivolumab 组合3级不良事件发生率＜5%。
皮肤毒性的管理：
大多数检查点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗。如果瘙痒为主要症状，口服 止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助。严重皮疹（3级）应口服皮质类固醇治 疗，并应按照既定管理方案进行检查点阻滞治疗。极少数患者会出现严重皮疹，如 Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。此类反应通常需要住院治疗，静 脉注射类固醇，进行皮肤学检查并监测，警惕体液和电解质状态异常。任何未及时用 皮质类固醇药膏处理或出现起泡迹象的皮疹应立即由皮肤科医生和活检进行评估。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理
背景介绍
随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）从临床研究走向临床实 践，在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反 应(irAE)。 根据一项研究发现，irAE可能比我们想象中的更加常见。该研究使用来自大量 非小细胞肺癌（NSCLC）患者的“真实世界数据”，这些患者2015年1月1日至2017年12 月31日期间接受了PD-1/L1单抗治疗。研究发现大多数irAE发生率高于之前报道的发生 率，例如垂体炎的发生率比之前报道的高了4倍。这也提示我们应该更加重视对irAE的管 理。
优质课件风湿科常用免疫抑制剂
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硫唑嘌呤(Azathioprine, Aza)
• 作用机理：嘌呤类似物，通过干扰嘌呤代谢作用 于S期细胞，阻碍对淋巴细胞有重要意义的嘌呤 补充合成途径，进而干扰DNA、RNA和蛋白质合 成。可同时抑制细胞免疫和体液免疫，对T细胞 抑制尤为明显。
• 给药方法：1-3mg/kg.d （50－150mg/d)起效时 间（2～3 个月）
• 给药方法：1-2克/天 • 临床应用：器官移植。自身免疫病 • 不良反应：无明显的肝肾毒性。常见不良反应有
胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等， 通过调整剂量即可减轻；贫血和白细胞减少，多 为轻度 ，机会感染轻度增加；可能诱发肿瘤。
8
环孢霉素A
• 作用机理：抑制IL-2活性，与其他免疫抑制 剂相比，Cs的主要优点为无骨髓抑制作用。
• 给药方法： 3~5mg/Kg/D 维持 2~3mg/Kg/D
• 临床应用：器官移植，自身免疫病 • 不良反应：肝肾毒性，神经损害，高血压
继发感染，肿瘤，胃肠道反应
9
环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)
• 作用机理：盐酸氮芥类烷化剂，与细胞内功能集团发生烷 化，与DNA交联影响其结构功能，致细胞凋亡。可影响 体液和细胞免疫，对B淋巴细胞介导的体液免疫抑制尤为 明显。
• 给药方法： 750-1000mg/m2 VD 1/月×6→ 1/ 3月× 6
•
400-500 mg/m2 VD 1/2周
• 临床应用：系统性红斑狼疮合并肾脏损害，血管炎，系 统性硬化伴肺部病变
• 不良反应：骨髓抑制、泌尿系统毒性、性腺毒性、胃肠道 反应、感染、肿瘤、脱发、皮肤色素沉着等
10
常用的DMARDs
甲氨蝶呤(MTX) 柳氮磺吡啶(SASP) 抗疟药(氯喹,羟氯喹) 来氟米特 青霉胺 硫唑嘌呤 霉酚酸酯 环磷酰胺
硫唑嘌呤(Azathioprine, Aza)
• 作用机理：嘌呤类似物，通过干扰嘌呤代谢作用 于S期细胞，阻碍对淋巴细胞有重要意义的嘌呤 补充合成途径，进而干扰DNA、RNA和蛋白质合 成。可同时抑制细胞免疫和体液免疫，对T细胞 抑制尤为明显。
• 给药方法：1-3mg/kg.d （50－150mg/d)起效时 间（2～3 个月）
• 给药方法：1-2克/天 • 临床应用：器官移植。自身免疫病 • 不良反应：无明显的肝肾毒性。常见不良反应有
胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等， 通过调整剂量即可减轻；贫血和白细胞减少，多 为轻度 ，机会感染轻度增加；可能诱发肿瘤。
8
环孢霉素A
• 作用机理：抑制IL-2活性，与其他免疫抑制 剂相比，Cs的主要优点为无骨髓抑制作用。
• 给药方法： 3~5mg/Kg/D 维持 2~3mg/Kg/D
• 临床应用：器官移植，自身免疫病 • 不良反应：肝肾毒性，神经损害，高血压
继发感染，肿瘤，胃肠道反应
9
环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)
• 作用机理：盐酸氮芥类烷化剂，与细胞内功能集团发生烷 化，与DNA交联影响其结构功能，致细胞凋亡。可影响 体液和细胞免疫，对B淋巴细胞介导的体液免疫抑制尤为 明显。
• 给药方法： 750-1000mg/m2 VD 1/月×6→ 1/ 3月× 6
•
400-500 mg/m2 VD 1/2周
• 临床应用：系统性红斑狼疮合并肾脏损害，血管炎，系 统性硬化伴肺部病变
• 不良反应：骨髓抑制、泌尿系统毒性、性腺毒性、胃肠道 反应、感染、肿瘤、脱发、皮肤色素沉着等
10
常用的DMARDs
甲氨蝶呤(MTX) 柳氮磺吡啶(SASP) 抗疟药(氯喹,羟氯喹) 来氟米特 青霉胺 硫唑嘌呤 霉酚酸酯 环磷酰胺
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免疫抑制剂的临床应用
董建华 1
目录
•免疫抑制剂概述 •糖皮质激素 •环磷酰胺 •来氟米特 •吗替麦考酚酸酯 •他克莫司和环孢素A
<第#页>
中国慢性肾脏病流行病学调查 • 中国慢性肾脏病发病率：10.8% • 中国慢性肾脏病患者约：1.2亿人
——Lancet 2012; 379: 815–822
• 中国需要透析患者：200-300万人 • 中国能够透析患者不足：25万人
<第#页>
免疫抑制剂在肾小球疾病的应用历史
1827年Rrichard、 Bright等报道肾脏疾病。 1917年Esherich 首次提出免疫反应参与肾脏疾病的发生与发展。 1949年纽约的Farnsworth 和Barnett率先使用促肾上腺皮质激素治 疗脂质性肾病； Chasis用氮芥治疗慢性肾小球肾炎并取得初步疗效； 开创了使用免疫抑制剂治疗肾病的先河。 1950年Luetscher和Denning将可的松用于肾病。
非生物制剂
1.免疫亲合素结合类 a) Calcineurin 抑制剂: CsA, FK506 b) TOR抑制剂: 雷帕霉素及类似药物
2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物: Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF, Mizoribine, leflunomide
3.Natural Substance a)糖皮质激素类 b)雷公藤内酯醇(Triptolide)
<第#页>
生物制剂
1.抗体类（针对B细胞、T细胞） a)多克隆抗淋巴细胞: ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗CD20单抗（美罗华）,抗CD25单抗（巴利昔单抗） d)人源化: 抗- IL2R chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体 （阿仑单抗）
<第#页>
免疫抑制剂发展简史
环磷酰胺 硫唑嘌呤 糖皮质激素
咪唑立宾 普乐可复 霉酚酸酯 西罗莫司 来氟米特 抗-CD25单克隆抗体 抗-IFN 单克隆抗体
环孢素
1950
1960 1970
1980
1990
X线照射
抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗
<第#页>
2000
FK778 FTY720 CTLA-4-Ig
By Prof Wang Haiyan -China
肾小球疾病发病机制
肾脏组织
原位免疫 复合物形成
(In Situ)
循环免疫 复合物沉积
(CIC)
血液循环
抗原(Ag) +
抗体(Ab) ↑↓
Ag-Ab复合物 +
补体 ↓
Ag+Ab+C复合物
机体清除
Fc受体 C3受体
单核细胞 吞噬系统
免疫复合物动态变化及致病原理
原发性肾小球疾病 狼疮肾炎 过敏性紫癜肾炎 系统性血管炎肾损伤 乙肝相关性肾病 冷球蛋白血<症第#肾页损>害
免疫抑制剂在肾小球疾病的应用历史
20世纪60年代用于肾病的免疫抑制剂相继增多： 1963年小儿肾病综合征经环磷酰胺治疗获缓解； 1966年West等拓展了环磷酰胺在肾病中的使用；随后苯丁酸氮芥和 硫唑嘌呤相继用于肾病的治疗； 1971年Bell 静脉使用甲泼尼龙冲击治移植肾的急性排斥反应，为急 重症肾脏疾病的抢救奠定了基础； 1985年环孢霉素亦于用于各种肾小球疾病的治疗； 近年来一些新免疫抑制剂如霉酚酸酯、来氟米特等亦应用于临床并取 得一定的疗效。
——卫生部血液净化质控中心2011
<第#页> Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey.
肾小球疾病是中国ESRD的首要原因
<第#页> Epidemiology and Particular Features of Glomerular Diseases in China Presented
核苷酸合成抑制剂 嘌呤合成（IMPDH）抑制剂：MMF，肠衣霉酚酸，咪唑立宾 嘧啶合成（DHODH）抑制剂：来氟米特，FK778 抗代谢药物：硫唑嘌呤 鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂：FTY720
蛋白质药物 清除性抗体（针对B细胞、T细胞或者两者兼清除） 多克隆抗体：马、兔的抗胸腺球蛋白 鼠源性抗CD-3抗体（莫罗单抗—CD3） 人源化抗CD52抗体（阿仑单抗） B细胞耗竭性抗CD-20单克隆抗体(利妥昔单抗) 非清除性抗体和嵌合蛋白 人源化/嵌合的单克隆抗CD25抗体（达珠单抗，巴利昔单抗） 自然粘合属性的嵌合蛋白：CTLA-4–Ig (LEA29Y<) 第#页> 静脉注射丙种球蛋白
2.融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 )-4 lg; 毒素类: IL2 toxin
3.细胞因子及其受体 IL10，IL4，TGF，IFN-，IFN-受体
<第#页>
糖皮质激素
（Glucocorticoid）
14
糖皮质激素
• 免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治 疗这些肾脏疾病的基础；
Mitosis
免 疫 抑 制 剂
糖皮质激素
CTLA-4-Fcγ 融合蛋白 紫外线
环孢素A
FK506 糖皮质激素
雷帕霉素
硫唑嘌呤 甲氨喋呤 咪唑立宾 霉酚酸酯
布喹那
环磷酰胺 X射线
免疫抑制剂在免疫抑制剂简要分类
糖皮质激素 小分子药物
免疫亲和素结合药物 神经钙蛋白抑制剂 环孢素亲免素结合药物：环孢素，ISA247 FKBP12结合药物：FK506，缓释剂FK506 雷帕霉素靶点抑制剂：西罗莫司，依维莫司
免疫反应的3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点
<第#页>
抗
抗体: TCR
体
CD3/
类
CD4/8
药
CD45RB
物
LFA-1
ICAM-1
抗IL-2R 细胞毒药物
Cytokine synthesis
T
IL-2R
IL-2R
细G
G0
胞
抗原活化
G1 IL-2
S
G2/M
DNA
G1/G0
response
synthase
• 1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床； • 糖皮质激素的种类较多，且不断增多； • 抗炎和免疫抑制作用确切而强大，在肾脏病临床治疗中应用甚广。
董建华 1
目录
•免疫抑制剂概述 •糖皮质激素 •环磷酰胺 •来氟米特 •吗替麦考酚酸酯 •他克莫司和环孢素A
<第#页>
中国慢性肾脏病流行病学调查 • 中国慢性肾脏病发病率：10.8% • 中国慢性肾脏病患者约：1.2亿人
——Lancet 2012; 379: 815–822
• 中国需要透析患者：200-300万人 • 中国能够透析患者不足：25万人
<第#页>
免疫抑制剂在肾小球疾病的应用历史
1827年Rrichard、 Bright等报道肾脏疾病。 1917年Esherich 首次提出免疫反应参与肾脏疾病的发生与发展。 1949年纽约的Farnsworth 和Barnett率先使用促肾上腺皮质激素治 疗脂质性肾病； Chasis用氮芥治疗慢性肾小球肾炎并取得初步疗效； 开创了使用免疫抑制剂治疗肾病的先河。 1950年Luetscher和Denning将可的松用于肾病。
非生物制剂
1.免疫亲合素结合类 a) Calcineurin 抑制剂: CsA, FK506 b) TOR抑制剂: 雷帕霉素及类似药物
2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物: Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF, Mizoribine, leflunomide
3.Natural Substance a)糖皮质激素类 b)雷公藤内酯醇(Triptolide)
<第#页>
生物制剂
1.抗体类（针对B细胞、T细胞） a)多克隆抗淋巴细胞: ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗CD20单抗（美罗华）,抗CD25单抗（巴利昔单抗） d)人源化: 抗- IL2R chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体 （阿仑单抗）
<第#页>
免疫抑制剂发展简史
环磷酰胺 硫唑嘌呤 糖皮质激素
咪唑立宾 普乐可复 霉酚酸酯 西罗莫司 来氟米特 抗-CD25单克隆抗体 抗-IFN 单克隆抗体
环孢素
1950
1960 1970
1980
1990
X线照射
抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗
<第#页>
2000
FK778 FTY720 CTLA-4-Ig
By Prof Wang Haiyan -China
肾小球疾病发病机制
肾脏组织
原位免疫 复合物形成
(In Situ)
循环免疫 复合物沉积
(CIC)
血液循环
抗原(Ag) +
抗体(Ab) ↑↓
Ag-Ab复合物 +
补体 ↓
Ag+Ab+C复合物
机体清除
Fc受体 C3受体
单核细胞 吞噬系统
免疫复合物动态变化及致病原理
原发性肾小球疾病 狼疮肾炎 过敏性紫癜肾炎 系统性血管炎肾损伤 乙肝相关性肾病 冷球蛋白血<症第#肾页损>害
免疫抑制剂在肾小球疾病的应用历史
20世纪60年代用于肾病的免疫抑制剂相继增多： 1963年小儿肾病综合征经环磷酰胺治疗获缓解； 1966年West等拓展了环磷酰胺在肾病中的使用；随后苯丁酸氮芥和 硫唑嘌呤相继用于肾病的治疗； 1971年Bell 静脉使用甲泼尼龙冲击治移植肾的急性排斥反应，为急 重症肾脏疾病的抢救奠定了基础； 1985年环孢霉素亦于用于各种肾小球疾病的治疗； 近年来一些新免疫抑制剂如霉酚酸酯、来氟米特等亦应用于临床并取 得一定的疗效。
——卫生部血液净化质控中心2011
<第#页> Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey.
肾小球疾病是中国ESRD的首要原因
<第#页> Epidemiology and Particular Features of Glomerular Diseases in China Presented
核苷酸合成抑制剂 嘌呤合成（IMPDH）抑制剂：MMF，肠衣霉酚酸，咪唑立宾 嘧啶合成（DHODH）抑制剂：来氟米特，FK778 抗代谢药物：硫唑嘌呤 鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂：FTY720
蛋白质药物 清除性抗体（针对B细胞、T细胞或者两者兼清除） 多克隆抗体：马、兔的抗胸腺球蛋白 鼠源性抗CD-3抗体（莫罗单抗—CD3） 人源化抗CD52抗体（阿仑单抗） B细胞耗竭性抗CD-20单克隆抗体(利妥昔单抗) 非清除性抗体和嵌合蛋白 人源化/嵌合的单克隆抗CD25抗体（达珠单抗，巴利昔单抗） 自然粘合属性的嵌合蛋白：CTLA-4–Ig (LEA29Y<) 第#页> 静脉注射丙种球蛋白
2.融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 )-4 lg; 毒素类: IL2 toxin
3.细胞因子及其受体 IL10，IL4，TGF，IFN-，IFN-受体
<第#页>
糖皮质激素
（Glucocorticoid）
14
糖皮质激素
• 免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治 疗这些肾脏疾病的基础；
Mitosis
免 疫 抑 制 剂
糖皮质激素
CTLA-4-Fcγ 融合蛋白 紫外线
环孢素A
FK506 糖皮质激素
雷帕霉素
硫唑嘌呤 甲氨喋呤 咪唑立宾 霉酚酸酯
布喹那
环磷酰胺 X射线
免疫抑制剂在免疫抑制剂简要分类
糖皮质激素 小分子药物
免疫亲和素结合药物 神经钙蛋白抑制剂 环孢素亲免素结合药物：环孢素，ISA247 FKBP12结合药物：FK506，缓释剂FK506 雷帕霉素靶点抑制剂：西罗莫司，依维莫司
免疫反应的3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点
<第#页>
抗
抗体: TCR
体
CD3/
类
CD4/8
药
CD45RB
物
LFA-1
ICAM-1
抗IL-2R 细胞毒药物
Cytokine synthesis
T
IL-2R
IL-2R
细G
G0
胞
抗原活化
G1 IL-2
S
G2/M
DNA
G1/G0
response
synthase
• 1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床； • 糖皮质激素的种类较多，且不断增多； • 抗炎和免疫抑制作用确切而强大，在肾脏病临床治疗中应用甚广。