内分泌科药物相互作用

易被人忽略；
❖合并用药物越多，不良反应的几率越高； ❖病人自行添用药物或同时接受几位互不
联系的医生的治疗，不良反应更可能随 着药物相互作用机会的增加而增加
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合用药物的数量与药物不良反应的 发生率呈正相关
1 合用1~5种药物时，不良反应发生率为 3.3％ ~18.6％；
2 合用6种以上药物时，不良反应增至 19.8％~81.4％。
注意
香豆素类抗凝剂(97-99%)：凝血酶原降低 和出血
降血糖药(甲苯磺丁脲，98%)：血糖降低
治疗剂量接近中毒剂量的药物(抗代谢药甲 氨喋呤，50%)：极易发生中毒
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3. 药物代谢的相互作用
• 首过作用
• 酶促作用 • 酶抑作用
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影响药物代谢的相互作用
药基物本排规泄律
相互作用对药物排泄的影响
肾小管分泌为主动转运过程，需要 特殊的转运载体，即酸性药物载体和 碱性药物载体
当两种酸性药物或两种碱性药物合
用时，可相互竞争载体——竞争性抑
制，使其中一药由肾小管分泌减少，
影响从肾排泄
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肾小管的重吸收作用
药基物本排规律泄
为被动吸收过程，受药物解离度的影响
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血浆蛋白结合率大于85%的不良反应 后果严重
血浆蛋白结合率小于85%的不良反应 后果相对较轻
分布容积小，引起严重不良反应的几 率高，如华法林
分布容积大，引起严重不良反应的几
202率0/11/1相4 对较小，如苯妥英钠
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2. 改变组织分布量
药物分布
1) 组织结合位点的竞争置换
酰胺)破坏肠黏膜
肠道内菌群的改变：肠道内菌群(可分解
代谢某些药物)被抗生素(红霉素)抑制
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药物吸收
例 长期应用二甲双胍者, 使小肠吸收B 族维生素和叶酸的功能受损, 导致血浆 半胱氨酸水平增加, 进而通过影响血小 板、凝血因子和内皮功能而加速血管病 变的进程。
对长期用二甲双胍者主张间断口服复 合维生素B和叶酸以增加吸收量。
B
靶
位
受体
游离药物
游离药物
血
白蛋白
浆
药物竞争蛋白结合部位
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单独给甲药
B 甲药+乙药
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病例分析
一糖尿病患者服用格列吡嗪治疗6 个月,病情稳 定,后因心肌梗死入院治疗,静脉输注肝素钠,2 日后患 者发生低血糖昏迷。
分析：两药合用时,肝素可激活脂蛋白脂酶,增 加脂肪的水解,使游离脂肪酸浓度升高,从而置 换与血浆蛋白结合的格列吡嗪,使后者游离血药 浓度升高,降糖作用增强,引起低血糖。
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二 药物相互作用的基本理论
1. 药代学的相互作用
2. 药效学的相互作用
3. 药剂学的相互作用
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一 药物代谢 动力学的 相互作用
吸收
转化
分布
排泄
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1. 影响药物的吸收
1. 胃肠道pH值的影响
2. 螯合作用
3. 离子交换树脂的影响
组织对药物的感受性或药物的理化性质，
而产生单种药物所没有的药理作用或不 良反应(药物相互作用，或药物交互作用)
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药物相互作用的研究对象
❖ 包括药物在体外的相互作用和药物在体内的相
互作用
❖ 药物在体外的相互作用属药剂学
(Pharmaceutics)或药物化学(Medicinal chemistry)的研究范畴
药物代谢(生物转化)——机体对药物的 化学处理过程，主要在肝脏进行
药物在肝细胞微粒体药物代谢酶影响下， 通过一系列代谢途径，常转变为无活性的代 谢产物，排泄至尿或胆汁中
一些药物即通过改变酶活性而增加或 降低另一些药物的药效和毒性
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相互作用对药物代谢的影响
1. 诱导肝微粒体酶的活性增加
奎尼丁将地高辛从骨骼肌的结合位点上置换 下来，使地高辛的血药浓度增高
2) 改变组织血流量
去甲肾上腺素减少肝脏血流量，使利多卡因 的代谢速度下降，血药浓度增加
作用的后果取决于
蛋白结合率；被置换出的药物分布容积
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若两种药物同时进人体内，由于它们 结合血浆蛋白的能力不同，一个药物可从血 浆白蛋白结合部位取代或置换另一药物，使 后一药物游离量增加
4. 吸附作用
5. 药物间的化学反应
6. 胃肠运动的影响
7. 改变肠粘膜转运功能
8. 2020/11/14 食物对药物吸收和影响
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影响药物吸收的相互作用
➢ 药物从用药部位进入血液循环的过程 ➢ 口服药物由胃肠道吸收是一个复杂过程，既
取决于药物的理化特点，又取决于机体的生 理和生化因素
老年人胃酸缺乏
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影响药物排泄的相互作用
排泄是指血液循环内的药物及其代谢产 物被转运到体外的过程
药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外， 包括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分 泌等过程
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肾小管 肾小管管腔
上皮细胞
肾小管上 皮细胞
血
液
血 液
药物在肾脏的转运
肾小管过滤 肾小管分沘 2020/11肾/14小管主动再吸收 肾小管被动再吸收 尿中排泻 44
弱酸性药物在酸性尿液中，非离解型， 易被肾小管现吸收，排出较少
碱性尿液时，解离度增大，再吸收减少， 排出增多(弱酸性药物苯巴比妥中毒，碱化 尿液可加速排泄)
弱碱性药物相反
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奎尼丁与氢氯噻嗪合用
最近美国FDA证实，所有他汀类药物与华法 林联合应用时均有发生横纹肌溶解的报道。
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2. 抑制肝微粒体酶的活性
A. 占据酶的活性部位(酶含量不变) B. 抑制基因转录(酶含量减少)
药基物本代规谢律
1. 可逆性抑制 2. 准不可逆性抑制 3. 不可逆性抑制
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（现代中西医结合杂志2003 , 12 (10)）
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2. 药物分布的相互影响
❖ 竞争蛋白结合部位 ❖ 改变肝组织血流量
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影响药物分布的相互作用
❖ 药物吸收后随血液循环被转运到各组
织器官的过程称为分布
❖ 药物的分布受血浆蛋白结合的影响
பைடு நூலகம்
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药物吸收
多数药物在胃肠道以被动转运方式
吸收，遵循跨膜简单扩散规律，非 解离型药物易吸收，解离型药物则 不易吸收
酸碱度通过干扰药物的溶解也可影
响药物的吸收
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药物吸收
2.改变胃排空或肠蠕动速度
❖吗丁啉加速胃排空，使某些药物的吸收减少 ❖抗酸药、抗胆碱药和镇静催眠药
在胃液高酸度条件下，药物溶解完全，吸 收较好。主要以原形经肾小球过滤排出，故尿 液浓度较高，有利于治疗尿路感染;
大量四环素可造成肝损害，也可加剧肾功能不 全等
黄柏+四环素
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导致四环素肾局部浓度较高， 引起肾衰竭
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体内药物相互作用的特点
❖体内的药物相互作用远比体外隐蔽； ❖间隔一定时间用药引起的相互作用，更
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黄柏
黄柏为芸香科植物黄柏或黄皮树的树 皮，含有多种生物碱(小檗碱、棕榈碱、黄 柏碱等)，具有清热除湿、泻火解毒、清退 虚热等功效；
常与抗菌药物配伍，如治疗埃希大肠 杆菌所致细菌性腹泻等
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四环素
CH3 OH
N(CH3)2 OH
OH
OH O
OH O
CONH2
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药物吸收
3.药物互相结合后妨碍吸收
钙盐与四环素类形成难吸收的络合物 抗酸药可减少阿奇霉素、喹诺酮类、利福平
的吸收 硫糖铝减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素
的吸收
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药物吸收
4. 药物与吸收部位的接触
吸附与络合：四环素、药用炭 肠壁生理特性的改变：细胞毒药物(环磷
地高辛剂量减半并停用甲基红霉素，8天后出 院
地高辛生物利用度大约为70%，肠壁中P-糖蛋白
可使地高辛返回肠腔，从而减少药物的吸收量,
大环内酯抗生素可抑制P-糖蛋白的泵作用，使地
2020高/11/1辛4 吸收增加
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4. 排泄过程中的药物相互作用
1. 尿液pH值的改变 2. 肾小管主动分泌的改变 3. 肾血流改变
长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感 染而服用甲氧苄氨嘧啶／磺胺甲噁唑，结果导 致低血糖发生 。
磺脲类药物通过肝脏代谢，竞争性地 抑制了CYP2C9活性，导致磺脲类药物代谢 减弱，作用增强，产生低血糖
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药基物本代规谢律
3. P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)的影响
❖ 为多药耐药基因(MDR)的产物 ❖ 是外流性转运蛋白(efflux transporter) ❖ 可减少药物在细胞内的积累
4. 西柚汁(grapefruit juice)的影响
❖ 西柚汁可抑制CYP3A4，增加某些药物的AUC ❖ 可抑制P-gp介导的转运过程
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病例分析
1例75岁女性患者服用地高辛(250 g /d） 长达4年之久，在加服甲基红霉素(250mg, 2/d)后 的第3天，出现地高辛毒性反应(4.2 nmol/L)
内分泌科药物相互作 用
一 基本概念
❖ 联合用药
同时或间隔一定时间使用两种或两种以上的 药物
❖ 联合用药的目的
提高疗效 减轻副作用 减缓耐受性 延缓耐药性 治疗多种或复杂的病症
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一DR、U药G I物NT相ER互A作CT用ION的定义
由于药物之间或药物-机体-药物之 间的反应，改变了药物原来的体内过程、
❖ 药物在体内的相互作用属临床药理学(Clinical
pharmacology)和临床药学(Clinical pharmacy) 的研究范畴
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药物相互作用的结果
❖药效增强或减弱 ❖毒副作用增加或减轻 ❖药物理化性质变化 ❖出现始料不及的不良反应
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国家药监局下发紧急通知，要求立即停 用“黄柏胶囊”（“梅花K”）
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药物分布
药物分布
❖ 相互作用对药物分布的影响 1. 竞争蛋白结合部位
➢ 大部分药物以不同程度与血浆蛋白可逆 性结合，结合部位发生竞争性相互置换；
➢ 置换后，游离型药物增多，排泄和生物 转化作用增强
➢ 分布容积小、t1/2长、治疗窗狭窄的药 物被置换后具有明显的临床意义
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A
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甲氧氯普胺与地高辛合用
甲氧氯普胺可加速胃肠道蠕动，进而影响 某些药物的吸收
地高辛、维生素B2只能在十二指肠和小肠 某一部分才能吸收，与甲氧氯普胺合用时，因 甲氧氯普胺加速肠道蠕动，使药物迅速通过吸 收部位，减少吸收而降低疗效
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卡托普利与别嘌醇合用
卡托普利与别嘌醇合用可引起阿----斯综 合征，机理是卡托普利的存在，促进了别嘌 醇的吸收而产生，特别是长期应用卡托普利 的病人应避免与别嘌醇合用。
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药物吸收
药物配伍后，若相互作用发生在药物吸 收之前，就有可能影响
胃肠道的酸碱度/胃肠蠕动和排空/吸收部位
改变药物吸收量/改变药物吸收速度
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药物吸收
❖相互作用对药物吸收的影响 1. 改变胃肠道pH，影响药物的解离度
应用抗酸药后，影响弱酸性药物的吸收
抗酸药、H2受体阻断药、质子泵抑制剂 减少酮唑康、伊曲康唑的溶解 进而影响这些药物在小肠的吸收
可减慢胃排空，延迟药物的吸收
阿片类可减慢乙酰氨基酚的吸收 ❖抗胆碱药可减慢地西泮、左旋多巴的吸收 西沙必利促进环孢素、地西泮的吸收
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药物吸收
胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度、
影响肠道的药物吸收:胃排空慢，吸收亦 慢；胃排空快，吸收亦快
胃肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，
就会增加药物的吸收；反之，则能减少 药物的吸收
诱导的程度取决于
诱导剂的剂量、t1/2 诱导的结果
酶的底物浓度降低
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代谢产物浓度增高
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他汀类药物与华法林联合应用
口服抗凝剂华法林为混旋体，抗凝作用相对 较弱的R－华法林主要由CYP1A2酶代谢，抗凝作 用较强的S－华法林由CYP2C9酶代谢。氟伐他汀 经由CYP2C9酶代谢，因此与华法林同时应用时， 必须警惕使华法林的抗凝作用增强，需减少华法 林用量。
氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性
氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性,使其 他药物代谢减慢——“酶抑作用”，从而提高 血药浓度，增强药物的疗效，甚至引起中毒
氯丙嗪与普萘洛尔合用时，由于前者抑 制了后者药物代谢酶的活性，使普萘洛尔血 药浓度上升，引起心率缓慢，血压降低，甚 至休克
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病例分析