2016IDSA侵袭性念珠菌病临床实践指南解读

卡泊芬净对真菌生物被膜的活性强
• 传统药物(FLC and AMB) 与新型药物 (Casp and ABLC)抗生物被 膜活性存在较大差异。
氟康唑
XTT Activity
两性霉素B
L-AMB
L-AMB
两性霉素B脂质体 卡泊芬净
不同浓度的FLC, AMB, Casp, and ABLC对 C. albicans (strain M61) 生物被膜的抑菌活性(用 XTT 标记) 。
菌株数 300 250 200 150 100 50 0
白念 近平滑
非白念株菌感染占半数以上
34.6%
21.1% 15.5% 11.3% 7.7% 2.2%
热带 光ห้องสมุดไป่ตู้ 克柔
4.7% 1.5%
葡萄牙 其他念珠 隐球菌
1.7%
非念珠酵母菌
J. Clin. Microbiol. doi:10.1128/JCM.01130-12
I
治疗疗程
首次血培养阴性治疗 两周A-III
1. 隔天或每天血培养明确念珠菌血症转阴的 2. 念珠菌清除后治疗两周 强烈推荐，中等质量证据
卡泊芬净是IDSA侵袭性念珠病一线推荐
抗菌谱广，耐药少
杀菌剂
生物被膜活性高 安全性好 药物相互作用少
卡泊芬净对念珠菌敏感性高
1997-2007年全球91个医疗中心，5346株念珠菌，检测其对棘白菌素的MIC值。
经验性治疗：疑似念珠菌血症
IDSA 2009 IDSA 2016
对于病情好转的疑似侵袭性念珠菌病患者，推荐经验
治疗疗程
/
性治疗的疗程为 2 周，与念珠菌血症的疗程相同。
弱推荐，低质量证据
1. 经验治疗4-5天
2. 临床无改善
何时停止
/
3. 侵袭性念珠菌诊断证据不足 4. 具有基于较高阴性预测值的非培养诊断的患者 强烈推荐，低质量证据
氟康唑
静脉或口服氟康唑，首剂 800mg (12mg/kg)，继以 400mg/d (6mg/kg )可以作为棘白菌素类初始治疗 的替代方案，但仅限于非危重症及考虑不可能为氟康唑 耐药念珠菌感染的患者 强烈推荐，高质量证据
伏立康唑可以治疗念珠菌血症，但作为初始治疗方案
伏立康唑
对念珠菌有效(A-1），但对氟康唑优势有 与氟康唑比较无明显优势。 限，作为克柔或伏立康唑敏感光滑菌株的 强烈推荐，中等质量证据 口服序贯治疗 B-III 口服伏立康唑作为克柔念珠菌感染菌血症的降阶梯治疗方 案。强烈推荐，低质量证据
IDSA 2016
临床症状稳定，对氟康唑敏感（如白念），复查血培
（通常在 5-7 天内）强烈推荐，中等质量证据
棘白菌素换药 氟康唑
患者，且病情稳定 A- 养结果转阴的患者，推荐将棘白菌素类更换为氟康唑
AMB换药 氟康唑
病情稳定，抗真菌治疗后反复培养阴性，可在AMB 用药5-7天后换用氟康唑。强烈推荐，高质量证据
真菌生物膜的形成过程
生物膜形成可使真菌耐药性增加1000倍!!!
生物被膜内残存的 细(真)菌不断外逸， 形成新的感染灶， 感染持续存在，导 致感染被彻底治愈 机会减少，临床治 疗失败
细胞附着在表面
附着更牢固 并不可逆转
生物膜早期 结构形成
生物膜结构 的成熟
生物膜不断
扩散出单个
细胞
1. Fox EP, Nobile CJ. Transcription. 2012 Nov-Dec;3(6):315-22 2. Stoodley P, Sauer K, et al. Annu Rev Microbiol. 2002;56:187-209. Epub 2002 Jan 30.
2200 2000 1800 1600 1400
卡泊芬净
1200
1000 800 600 400 200 0 <=0.007 0.015 0.03 白念 光滑 0.06 热带 0.12 克柔 0.25 近平滑 0.5 高里念珠菌 1 其他 2 >2
Pfaller et al. JCM 2008;46:150.
Kuhn et al AAC 2002 46:1773
2012ESCMID念珠菌血症导管管理
• 念珠菌血症中，强烈推荐移除静脉导管。 • 当无法移除静脉导管，则优选棘白菌素或两性霉素B含脂制剂。
患者人群
中心静脉导管可移除
治疗干预
移除留置导管（勿用导丝） 棘白菌素类、脂质体两性霉素B或两性霉素B脂质 复合体 唑类、或两性霉素B去氧胆酸盐
2006年 阿尼芬净 泊沙康唑 2002年 卡泊芬净 伏立康唑 1992年 伊曲康唑
• IDSA 2016
自2009年IDSA指南发表以来，侵袭性念 珠菌病的流行病学、诊断技术、预防和 治疗均有新的研究数据发表，这是推动 指南修订的原动力。
中国念珠菌感染流行病学：ChinaScan
•
2009.11.1- 2011.4.30 ，18个月期间共收集ICU符合确诊的侵袭性念珠菌感染 306 例。 95%患者以念珠菌血症为唯一的诊断依据。
8
4 3 3 2 2 1
接合酵母菌
链状念珠菌 葡萄牙念珠菌 清酒念珠菌 乳酒念珠菌 埃切毕赤念珠菌 产朊念珠菌
1
1 1 1 1 1 1
单纯白念 40.2%
非白念 >50%
Data is publishing
中国念珠菌感染流行病学：CHIF-NET
• 2009年-2010年，中国12家医院，血液及无菌体液标本，分离到814 株酵母菌，其中念珠菌占90.5%，隐球菌7.7%，非念珠酵母菌1.7%
目标治疗：念珠菌血症药物选择
IDSA 2009 IDSA 2016
起始治疗
强烈推荐，高质量证据
棘白菌素
1. 起始治疗 A-I 2. 重症患者或近期唑类暴露史 A-III 3. 光滑念珠菌优选 B-III
1. 起始治疗 A-I 2. 轻症患者或无唑类暴露史 A-III 3. 近平滑念珠菌优选 B-III
真菌生物膜的定义
•
定义：指细(真)菌吸附于机体腔道或生物材料表面，分泌多糖基质、纤维蛋 白等多种细胞外基质成分，将自身包绕其中形成的膜样多细(真)菌复合体1
A：来自患者的导尿管的切面，显 示生物膜像蠕虫一样附着在腔内2
B：低倍扫描电镜显示被阻塞导管 的冷冻断裂截面2
1. Davey ME, O'toole GA. Microbiol Mol Biol Rev. 2000 Dec;64(4):847-67. 2. Donlan RM, Costerton JW, et al. Clin Microbiol Rev. 2002 Apr;15(2):167-93. .
特殊人群用药 –肝肾功能不全
药物 肾功能 不全 剂量调整 卡泊芬净 氟康唑 肌酐清除率 <50ml/min （未透析）， 减少 50%剂量 伏立康唑 静脉制剂需要调整剂量 原因：中度到重度肾功能损害者（肌酐 清除率<50ml/min），可发生赋形剂磺 丁倍他环糊精钠（SBECD）的蓄积 轻至中度肝硬化患者需调整剂量 原因：单剂口服伏立康唑200mg后，轻 度到中度肝硬化患者（Child-pugh A和B） 的AUC较肝功能正常者高233%
No data
No data ↓卡泊芬净稳态血药浓度
Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information. J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60
其他药物不耐受是或对其他抗真菌药物耐药，选用LAMB
AMB
若对其他药物不耐受或无法获得，可采用 AMB及LAMB作为替代治疗 A-I
每日 3-5mg/kg 作为替代治疗
强烈推荐，高质量证据
念珠菌血症降阶梯治疗及疗程
IDSA 2009
对氟康唑敏感株感染
II 对氟康唑敏感株感染 患者，且病情稳定 A-
非白念株菌感染占半数以上
非白念株菌的菌株数
致病菌株 近平滑念珠菌 热带念珠菌 光滑念珠菌 法式念珠菌 菌株数 48 45 41 15 致病菌株 红酵母菌 角膜念珠菌 酵母菌属 酵母样真菌 菌株数 1 1 1 1 其他不详 同时感染白念和非白念
克柔念珠菌
季也蒙念珠菌 其他念珠菌 希木龙念珠菌 假丝酵母菌属 解脂念珠菌 阿萨丝孢念珠菌
IDSA 2009
具有感染侵袭性念珠菌病风险和不
明原因发热的危重症患者，应结合 临床危险因素、侵袭性念珠菌病指 标物和（或）无菌部位的培养结果
IDSA 2016
1、具有侵袭性念珠菌病风险和不明原因发热的危重症患者， 应结合临床危险因素、侵袭性念珠菌病指标物和（或）
无菌部位的培养结果等情形，考虑经验性抗真菌治疗。
IDSA2016 vs IDSA2009
侵袭性念珠菌病临床实践指南解读
2016IDSA侵袭性念珠菌病诊治指南发表
为什么要修订指南
• IDSA 2009
棘白菌素及广谱三唑类抗真菌药物的上 市，以及相关临床研究的陆续发表是 IDSA2009年指南修订的主要原因。
IDSA2016
2015年 艾沙康唑 IDSA2009 2005年 米卡芬净 1995-1997 年两性霉素 B脂质体剂 型 1990年 氟康唑
目前抗真菌治疗的诊断
高危因素 真菌检验证据
• • • 入ICU>3天 广谱类抗生素 使用>3天 仍不明原因发热 • • • • • • 入住ICU的时间 中央静脉插管 全肠外营养 腹部手术 肾脏替代治疗 严重疾病
+
+/-
• 多部位定植 • G实验 • GM实验
怀疑念珠菌血症，启动抗真菌治疗
经验性治疗：疑似念珠菌血症
减低CD20单抗的肿瘤杀伤作用 延长QT间期风险，尖端扭转型室速（TdP）风险 抑制苯二氮卓类代谢，导致过度镇静。需降低镇定剂用量，伊曲康唑禁止与咪唑安定和 三唑仑合用 极大降低唑类药物的血中暴露
#：Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information. Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842 –854 *Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243
唑类药物与其他药物的药物相互作用
免疫抑制剂 糖皮质激素 化疗药 心血管药物 胃肠药 增加所有免疫抑制剂血中暴露，需严密监测免疫抑制剂的毒副反应并减量或避免合用 增加糖皮质激素血中暴露，与库欣综合症或肾上腺皮质功能不全发生有关
增加化疗药血中暴露，避免长春新碱和伊曲康唑同时给药，蒽环类抗肿瘤药化疗结束 24h后，才开始唑类治疗
卡泊芬净的药物相互作用最少
卡泊芬净独特的抗真菌作用机制，不是细胞色素P450酶可评估的底物、 抑制剂或诱导剂，药物相互作用最少
药物 环孢霉素 他克莫司 西罗莫司 硝苯地平 利福平 卡泊芬净 ↑ 卡泊芬净AUC (35%) ↓他克莫司AUC0-12 (20%), Cmax (16%), C12hr (26%);
增加心血管药物血中暴露，伊曲康唑禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用，奎尼丁禁止与伊 曲康唑, 伏立康唑合用 与H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂具有相互作用。避免抗酸剂和伊曲康唑胶囊同时给药， 奥美拉唑剂量减半
抗组胺药
单克隆抗体 氟喹诺酮抗生素 镇定剂 利福霉素
增加抗组胺药血中暴露，禁止与特非拉定，阿司咪唑等合用
卡泊芬净对念珠菌是杀菌剂
抗真菌药物
AmB 抗真菌效果 念珠菌 杀菌剂 曲霉 杀菌剂
氟康唑
伏立康唑
抑菌剂
抑菌剂
不覆盖
杀菌剂 抑菌剂
棘白菌素
杀菌剂
1.Expert Opin. Pharmacother. (2008) 9(6): 927-935. 2.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004; 23: 805–812.
SoR
A B D
QoE
Ⅱr Ⅱr Ⅱr
中心静脉导管无法移除
干预治疗旨在清除念珠菌血症并改善生存率。 r: 随机对照研究的Meta分析或系统回顾
Cornely et al. Clin Microb Infect 2012; DOI: 10.1111/1469-0691.12039
唑类的药物相互作用多
强烈推荐，中等质量证据 2. 感染性休克: 具有上述危险因素和存在感染性休克临床症 状的患者，应尽早启用经验性抗真菌治疗。 强烈推荐，中等质量证据 1、棘白菌素药物：强烈推荐，中等质量证据
经验性治疗
等情形，考虑经验性抗真菌治疗。
B-III
药物选择
与确诊念珠菌治疗相似 B-III
2、氟康唑：800mg 首日 ,400mg/天 ；没有唑类暴露和唑 类耐药的患者的替代治疗。强烈推荐，中等质量证据 3、LAMB：对其他抗真菌治疗无效。强烈推荐，低质量证据