雷迪帕韦的合成及其主要中间体的研究进展

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药物雷迪帕韦(Ledipasvir)合成检索总结报告

药物雷迪帕韦（Ledipasvir）合成检索总结报告
一、雷迪帕韦（Ledipasvir）简介
雷迪帕韦（Ledipasvir）于2014年10月10日在美国上市。

雷迪帕韦（Ledipasvir）是一种病毒复制所需的HCV NS5A蛋白酶抑制剂，适应于基因1型慢性丙肝感染。

雷迪帕韦（Ledipasvir）不良反应：疲乏和头痛。

雷迪帕韦（Ledipasvir）分子结构式如下:
英文名称：Ledipasvir
中文名称：雷迪帕韦
本文主要对雷迪帕韦（Ledipasvir）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。

二、雷迪帕韦（Ledipasvir）合成路线一
三、雷迪帕韦（Ledipasvir）合成路线二
四、雷迪帕韦（Ledipasvir）合成路线一检索总结报告(一) 雷迪帕韦（Ledipasvir）中间体2的合成（路线一）
(二) 雷迪帕韦（Ledipasvir ）中间体3的合成（路线一）。

雷迪帕韦的合成及其主要中间体的研究进展

雷迪帕韦的合成及其主要中间体的研究进展摘要：雷迪帕韦（Ledipasvir），前身为GS-5885，是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂[1]。

雷迪替韦完成III期临床试验后，用于治疗基因型1丙型肝炎的雷迪帕韦/索非布韦的固定剂量组合的片剂，于2014年2月10日被美国药典收录。

2014年10月10日组合产品雷迪替韦/索非布韦获得美国FDA批准，商品名Harvoni[2]。

雷迪帕韦通过对NS5A 蛋白的抑制作用，从而阻断了病毒RNA的复制[3]。

雷迪替韦拥有六个手性中心，其中处于桥杂环化合物1，3,4位与螺杂环6位上，这将是其合成工作中的重点｡本文通过参考大量文献综述了雷迪替韦的合成研究进展及其最新的合成路线，并对其关键步骤——主要的中间体做出了深入的研究｡关键词：雷迪帕韦（Ledipasvir），NS5A抑制剂，丙肝,手性，中间体，制备。

1.简介:丙型病毒性肝炎，简称为丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播。

丙肝的的潜伏期往往是1.5-2个月，经过一段的潜伏期之后，便出现肝炎的常见症状有疲乏、身体无力、食欲减退、部分出现黄疸等症状。

丙肝患者右下腹部感觉不舒服，恶心呕吐，食欲减退。

丙型肝炎发病机理仍未十分清楚，当HCV在肝细胞内复制引起肝细胞结构和功能改变或干扰肝细胞蛋白合成，可造成肝细胞变性坏死，表明HCV直接损害肝脏，导致发病起一定作用。

但多数学者认为细胞免疫病理反应可能起重要作用，发现丙型肝炎与乙型肝炎一样，其组织浸润细胞以CD3+为主，细胞毒T细胞（TC）特异攻击HCV感染的靶细胞，可引起肝细胞损伤。

[4]雷迪帕韦(Ledipasvir),化学名称：GS-5885,英文化学名: Methyl N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-Difluoro-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(methoxyc arbonylamino)-3-methylbutanoyl]-3-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-3H-benzimidazol -5-yl]fluoren-2-yl]-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-3-methyl-1-ox obutan-2-yl]carbamate,CAS NO.：1256388-51-8,分子式C49H54F2N8O6,分子量为：889.00，其商品名为：Harvoni (与索非布韦组合)。

雷迪帕韦

Chiral separation N Boc O OEt
Me-THF,H2O,50 ℃ N LiOH Boc O
OH
US 20130324496
中间体的合成及手性拆分
手性拆分分类：
方法一:手性柱色谱拆分
方法二：化学试剂拆分
方法三：微生物酶拆分
中间体的合成及手性拆分
化学试剂拆分：
收率32%
OH LiOH N Boc O 1 OEt Boc 2 N O 3 OH NH2 2-MeTHF N Boc O OH
雷迪帕韦的合成
F Boc N N N H H Br + F O B O H N H N N Boc
F Pd(OAc)2 ,PPh 3,NaHCO3 ,DME/H2 O Boc N N N H H
F
H N
H N N Boc
HCl/dioxane/DCM; H N O O OH HATU,i-Pr2 NEt,DMF
中间体的合成及手性拆分
主要中间体
O H N H OH
（S）-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸
2-溴-7-碘芴
I Br
H HO O N H
（1R，3S，4S）-2-氮杂双环[2.2.1] 庚烷-3-羧酸
中间体的合成及手性拆分
（S）-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的合成
合成路线一：
HO O Et 2 Zn,ClCH2 I N Boc n-heptane/DCM,0℃ MeOC N + Boc MeO O N Boc
US 20130324496
中间体的合成及手性拆分
微生物酶拆分：
收率37.95%
Novozym435,ACN,ph7 N Boc O OEt Phosohate buffer,40 ℃ N Boc O OH + N Boc O 4

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本文部分内容来自网络，本司不为其真实性负责，如有异议请及时联系，本司将予以删除== 本文为word格式，下载后可编辑修改，推荐下载使用！==雷迪帕韦及其关键中间体的合成研究摘要乙醛酸甲酯与R（+）-α-甲基苄胺缩合、与环戊二烯通过aza-DielsCAlder 反应，产物经氢化、上Boc保护、水解、缩合得到苯并咪唑衍生物，继续与联硼酸频哪醇酯反应得到雷迪帕韦关键中间体：（1R，3S，4S）-3-[6-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，总收率40.6%（以乙醛酸甲酯计），关键中间体经过三步反应得到雷迪帕韦丙酮合物，纯度99.7%，ee值达100%。

关键词雷迪帕韦丙型肝炎治疗药物关键中间体合成中图分类号：TQ463.55；R978.7 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（201X）09-0065-06An improved synthesis of ledipasvir and its key intermediateZHAO Yuqiu*，SUN Guangxiang（Changzhou Pharmaceutical factory，Changzhou pharmaceutical company，Shanghai Pharmaceuticals Holding Co. Ltd，Changzhou 213018，China）ABSTRACT After the condensation of methyl aldehyde and D（+）-alpha-methylbenzylamine，followed by an aza-DielsAlder reaction with cyclopentadiene，a benzimidazole derivative compound was prepared via hydrogenation，Boc protection，hydrolysis and condensation，followed by reacting with coupling boric acid ester to obtain the key intermediate of （1R，3S，4S）-3-[6-（4，4，5，5-Tetra-methyl-1，3，2-dioxaborolan-2-yl）-1H-benzimidazol-2-yl]-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid 1，1-dimethylethyl ester. Ledipasvir could be prepared by using this key intermediate via three steps and its HPLC purity and ee value could reach to 99.9% and 100%，respectively.KEY WORDS ledipasvir；anti-hepatitis C drugs；key intermediate；synthesis雷迪帕韦（ledipasvir）化学名：N-[（2S）-1-[（6S）-6-[5-[9，9-二氟-7-[2-[（1S，2S，4R）-3-[（2S）-2-（甲氧基羰基氨基）-3-甲基丁酰基] -3-氮杂双环[2.2.1]-2-庚基] -3H-苯并咪唑-5基] -2-芴基] -1H -2-咪唑基] -5-氮杂螺烷[2.4]-5-庚基] -3-甲基-1-氧代-2-丁基]氨基甲酸甲酯，是由吉利德科学公司开发，与该公司另一抗丙肝重磅产品Sovaldi（通用名：索非布韦）复方组合，商品名：Harvoni（复方索非布韦/雷迪帕韦），美国FDA于201X年10月10日批准其上市，同年11月21日获欧盟上市许可，是一种全口服，一天一次的片剂，用于治疗基因1型的丙型肝炎感染。

一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法[发明专利]

专利名称：一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法专利类型：发明专利
发明人：石常青
申请号：CN201610440207.X
申请日：20160617
公开号：CN106008316A
公开日：
20161012
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法，具体合成方法包括以下步骤：由1,1‑双卤甲基环丙烷和N‑Boc‑甘氨酸乙酯在碱性环境下关环制得螺环化合物；螺环化合物经皂化水解，脱BOC保护，得到5‑氮杂螺环[2,4]庚烷‑6‑羧酸消旋体；5‑氮杂螺环[2,4]庚烷‑6‑羧酸消旋体经不对称拆分制得‑5‑氮杂螺环[2,4]庚烷‑6‑羧酸。

本发明提供的一种合成雷迪帕韦手性中间体的新方法，该方法提高了原子经济性，降低生产成本，合成简单、制备方便、有利于工业化大规模生产。

申请人：成都百事兴科技实业有限公司
地址：610000 四川省成都市蒲江县鹤山镇工业北路217号
国籍：CN
代理机构：成都金英专利代理事务所(普通合伙)
代理人：袁英
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一种雷迪帕韦中间体的合成方法及其产品[发明专利]

专利名称：一种雷迪帕韦中间体的合成方法及其产品专利类型：发明专利
发明人：曾青峰,龙双喜,叶方国
申请号：CN201610672187.9
申请日：20160816
公开号：CN106279117A
公开日：
20170104
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种如式（I）所示的雷迪帕韦中间体的合成方法，其以化合物（II）为起始原料，先将羧基还原为醇羟基，再将醇羟基氧化为醛基，接着，与乙二醛、NH的醇溶液发生反应，再使用溴代剂或碘代剂发生卤代反应，最后经亚硫酸钠还原，制得所述雷迪帕韦中间体。

本发明所述的雷迪帕韦中间体的合成方法的反应条件温和，步骤简单，成本低廉，环境友好，有利于工业化生产，具有良好的应用前景与市场潜力。

申请人：上海同昌生物医药科技有限公司
地址：201500 上海市金山区金山卫镇秋实路688号4幢221室
国籍：CN
代理机构：上海申新律师事务所
代理人：竺路玲
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雷迪帕韦的合成及其主要中间体的研究进展摘要：雷迪帕韦（Ledipasvir），前身为GS-5885，是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂[1]。

雷迪替韦完成III期临床试验后，用于治疗基因型1丙型肝炎的雷迪帕韦/索非布韦的固定剂量组合的片剂，于2014年2月10日被美国药典收录。

2014年10月10日组合产品雷迪替韦/索非布韦获得美国FDA批准，商品名Harvoni[2]。

雷迪帕韦通过对NS5A 蛋白的抑制作用，从而阻断了病毒RNA的复制[3]。

1.简介:丙型病毒性肝炎，简称为丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播。

丙肝的的潜伏期往往是1.5-2个月，经过一段的潜伏期之后，便出现肝炎的常见症状有疲乏、身体无力、食欲减退、部分出现黄疸等症状。

丙肝患者右下腹部感觉不舒服，恶心呕吐，食欲减退。

化学结构为图1.1所示:装有着重要作用。

雷迪替韦属于作用于 NS5A 结构域Ⅰ的抑制剂，使得病毒的RNA复制受到影响[6]。

NS5A 可以诱导白细胞介素-8( IL-8) 的表达，从而使HCV 对α-干扰素的抗病毒作用产生抑制。

同时，NS5A 蛋白上的干扰素敏感性决定位点(ISDR) 可以通过与依赖RNA 的蛋白激酶( PKR) 结合抑制细胞对α-干扰素的应答。

雷迪替韦很好地解决了传统α-干扰素疗法成功率低的问题[7]。

3.雷迪替韦的合成途径雷迪替韦的合成方法相对比较单一，根据切分经验分析，切断碳原子与杂原子的键，雷迪替韦的合成路线可以分为两大部分，一部分为6-[5-(9H-芴-2基)-1H-咪唑基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷的衍生物；另一部分为2-｛2-双环[2.2.1]庚基-3-基｝-1H-苯并吡啶的衍生物。

分析全合成路线[8]。

如图3.1,3.2所示:M雷迪替韦作为刚刚上市的新药，药物结构比较复杂，合成路线相对比较单一，用于工业化生产，总收率相对较低，使得合成成本大大提高。

通过近年来一系列关于雷迪替韦的合成及相关研究看来,从催化剂等入手,以使得反应条件能够更加温和,同时提升原子经济性,需要原料更加廉价,反应更加快捷迅速,易操作,同时提高纯度,e.e.%,使产率更高,生产成本降到最低这是未来研究方向的重点｡作为新一代的丙肝治疗的药物，雷迪替韦可用于直接口服，减少了原有治疗方式上的干扰素的使用，并且具有药效稳定，副作用小的一系列优点。

设计出一个完整的,高效绿色的雷迪替韦合成路线必将带来巨大的经济效益，具有广泛的前景｡参考文献：[1] 丙型肝炎病毒非结构 5A 蛋白 ( NS5A) 抑制剂研究进展.中国药物杂志,2012,22(6):5 33..[2] Introduction to Hepatitis C Virus (HCV) Therapies Special Thematic IssueNicholas A. M eanwell and William J. Watkins.J. Med. Chem., 2014, 57 (5), 1625–1626[3]. LEE C ．Discovery of hepatitis C virus NS5A inhibitors as a new class of anti-HCV therapy［J］．ArchPharm Res，2011 ，34(9) : 1403 －1407 .[4]. Smith, B. D.; Morgan, R. L.; Beckett, G. A.; FalckYtter, Y.; Holtzman, D.; Teo, C.; Jewe tt, A.; Baack, B.; Rein, D. B.; Patel,N.; Alter, M.; Yartel, A.; Ward, J. A. Recommendations for the identification of chronic hepatitis C virus infection among persons bornduring 1945 −1965. MMWR 2012, 61, 1 −18.[5] FRIDELL R A，QIU D，VALERA L，et al．Distinct functions of NS5A in hepatitisC virus RNA replication uncovered by studies with the NS5A inhibitor BMS-790052［J］．J Virol，2011 ，85(14) :7312 －7320．[6] POLYAK S J，KHABAR K S，PASCHAL D M ，etal．Hepatitis C virus nonstructural 5A protein induces interleukin-8，leading to partial inhibition of the interferon-induced antivir al response［J］．J Virol，2001 ，75(13) : 6095 －6106．[7] SHIM AKAM I T，HIJIKATA M ，LUO H，et al．Effect of interaction between hep atitis C virus NS5A and NS5B on hepatitis C virus RNA replication with the hepatitis C virus r eplicon［J］．J Virol，2004，78 (6) :2738 －2748．[8]Discovery of Ledipasvir (GS-5885): A Potent, Once-Daily Oral NS5A Inhibitor for the Tr eatment of Hepatitis C Virus Infection John O. Link, James G. Taylor, Lianhong Xu, Michael Mitchell, Hongyan Guo, Hongtao Liu, Darryl Kato, Thorsten Kirschberg, Jianyu Sun, Neil Squire s, Jay Parrish, Terry Keller, Zheng-Yu Yang, Chris Yang, Mike Matles, Yujin Wang, Kelly Wang, Guofeng Cheng, Yang Tian, Erik Mogalian, Elsa Mondou, Melanie Cornpropst, Jason Perry, and Manoj C. Desai J. Med. Chem., 2014, 57 (5), pp 2033–2046.[9] N-Fluorobenzenesulfonimide in the base-promoted difluorination of methylene groups activated by carbonyl groups has been demonstrated, see: Differding, D.; Poss, A. J.; Cahard, D.; Shibata, N. NFluoro-N-(phenylsulfonyl)benzenesulfonamide. e-ROS Encycl. ReagentsOrg. Synth. 2013, 1 −12.[10] Stella, L.; Abraham, H.; Feneau-Dupont, J.; Tinant, B.; Declercq, J. P. Asymmetric az a-Diels −Ald er reaction using the chiral 1-phenylethyl imine of methyl glyoxylate. Tetrahedron Lett. 1990, 31,2603 −2606.[11] Muller, S.; Liepold, B.; Roth, G. J.; Jurgen Bestmann, H. An improved one-pot proced ure for the synthesis of alkynes from aldehydes. Synlett 1996, 521 −522.[12] Faucher, A. M.; White, P. W.; Brochu, C.; Grand-Maitre, C.;Rancourt, J.; Fazal, G. Disc overy of small-molecule inhibitors of the ATPase activity of human papillomavirus E1 helicase. J. Med. Chem. 2004, 47, 18 −21.[13] L’Heureux, A.; B eaulieu, F.; Bennett, C.; Bill, D. R.; Clayton, S.;Laflamme, F.; Mirmehr abi, M.; Tadayon, S.; Tovell, D.; Couturier, M.Aminodifluorosulfinium salts: Selective fluorination reagents with enhanced thermal stability and ease of handling. J. Org. Chem. 2010,75, 3401−3411.[14]. Ikemoto, N.; Liu, J.; Brands, K. M. J.; McNamara, J. M.; Reider, P.J. Practical routes to the triarylsulfonyl chloride intermediate of a β3 adrenergic receptor agonist. Tetrahedron 2003, 59, 1317 −1325.[15] Anemian, R.; Mulatier, J. C.; Andraud, C.; Stephan, O.; Vial, J. C. Monodisperse fluor ene oligomers exhibiting strong dipolar coupling interactions. Chem. Commun. 2002, 15, 1608−1609.[16] 姚传义,张金红,俞耀庭. 酶法手性化合物的合成与拆分. 化工进展, 2000, (6) 36 - 38.[17].手性物质及其拆分方法.刘凤艳, 庞小琳, 郑轶群, 甘秀石. 辽宁化工,2007,36(11):44..[18] Robert William Scott; Fang wang. (Gilead Science,Inc). U.S. Patent 0324496,2013.[19] Justin Philip; Robert William Scott. (Gilead Science,Inc). U.S. Patent 0324740,2013.[20]Xiao Ding;; Philip S Fang. (Gilead Pharmassert LLC). U.S. Patent 0249101,2014.。