缺氧条件下GDF—15对心肌微血管内皮细胞成管的影响

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Mito—KATP对缺氧复氧大鼠心肌微血管内皮细胞凋亡的影响及作用机制

ｗｒｅｅｔｄｂＴＰＲｅｕｔＣｍａｄｗｔｒｕ，ｉｅｏｔｉｒｔ（００）ｎｎｉｃｅｓｄｅｐｅ — ｅｅｄｔｃｙＲ — Ｃ．ＲｓｌｏｐｒｉＮｇｏｐａｈｇｒｐｐｓａＰ＜．１ａｄａｒａｅｘｒｓｅｓｅｈｈａｏｓｅｎ
ＨＤｇｏｐ．ＭＭＣｎＤｏｐａｄ５ＨＤｇｏｐｗｒｐｅｅｔｉ０￣ｏＺａｄ１０￣ｏ＿・＋１０ｕ）ｒＥｓｉＺｇｕｎ－ｒｕｅｅｒｔａｄｗｔ１０ｍＶＬＤｎ０ｍＶＩＨＤｒｒｅｈ５０
ＭＣ凋亡有重要意义。已有研究证实，ＭＥｓ开放线粒体ＡＰ敏感性钾通道（ｉ．ＡＰ具有心肌保护作ＴｍｔＫＴ）ｏ
生率及高死亡率的主要原因之一。在缺血初期，细胞可通过多种机制调节对低氧状态的适应，长时但
５ＲＡ转录水平。结果０３ｍＮ
与Ｎ组比较，／ＨＲ组可见大量细胞坏死、落，脱细胞凋亡率升高（００）Ｎ —Ｂ、Ｐ＜．１，ＦＫ
ｍｔＫＴｉ — ＡＰ开ｏ
ＦＮ和ｐ３ｍＮＫ５ＲＡ表达上调（Ｐ＜０Ｏ）与ＨＲ组比较，ｚ组可见部分细胞坏死脱落，胞凋亡率降低（．１；／Ｄ细Ｐ＜
ｖｄｄｉｏｆｒｒｕｓｃｎｏｇｕ（ｒｕ）ｍｄｌｒｕ（／ｒｕ）ｐｎｒｒｕ（Ｚｇｏｐ，ｌｃｅｒｕ（一ｉｅｔｏｏｐ：ｏｔｌｒｐＮｇｏｐ，ｏａｇｐＨＲｇｏｐ，ｏｅｅｏｐＤｕ）ｂｏｋｒｏｐ５ｎｕｇｒｏｏｇｒｇ

微小RNA-210在缺氧致心血管系统疾病中的研究进展

㊃综述㊃微小RNA-210在缺氧致心血管系统疾病中的研究进展马明仁㊀蔡晓庆㊀张鹏㊀焦丕奇㊀赵瑞㊀王菲㊀马凌730050兰州,中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院心血管内科注:马明仁和蔡晓庆为共同第一作者通信作者:王菲,电子信箱:22785439@;马凌,电子信箱:1764535920@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.05.016㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀微小RNA-210(miR-210)是缺氧高度相关的微小RNA之一,其通过抑制细胞凋亡㊁促进血管生成㊁调控红系分化以及参与炎症反应发挥关键调节作用㊂miR-210启动子区域具有缺氧诱导因子1和核转录因子κB结合位点,该结构使其具有作为缺氧致心血管系统疾病生物标记物的临床应用前景㊂基于此,本文系统总结miR-210当前研究取得的成果以及存在的局限和挑战,以期为缺氧致心血管系统疾病的防治提供新思路㊂ʌ关键词ɔ㊀微小RNA-210;㊀缺氧;㊀心血管系统;㊀凋亡;㊀血管生成;㊀红系分化;㊀炎症基金项目:甘肃省自然科学基金资助项目(21JR1RA181㊁GSWSKY2020-01);联勤保障部队第940医院院内项目(2021yxky080)Research progress of microRNA-210in hypoxia induced cardiovascular diseases㊀Ma Mingren,CaiXiaoqing,Zhang Peng,Jiao Piqi,Zhao Rui,Wang Fei,Ma LingDepartment of Cardiology,the940th Hospital of Joint Logistics Support Force of Chinese PLA,Lanzhou730050,ChinaMa Mingren and Cai Xiaoqing are co-first authorsCorresponding author:Wang Fei,Email:22785439@;Ma Ling,Email:1764535920@ʌAbstractɔ㊀MicroRNA-210(miR-210)is one of the microRNAs highly related to hypoxia,whichplays a key regulatory role by inhibiting apoptosis,promoting angiogenesis,regulating erythroid differentiation,and participating in inflammatory responses.The miR-210promoter region has the bindingsite for hypoxia-inducing factor1and nuclear transcription factorκB,which makes it promising for clinical application as a biomarker for cardiovascular diseases caused by hypoxia.Based on this,this paper systematically summarizes the achievements of current research on miR-210as well as the existing limitationsand challenges,in order to provide new ideas for the prevention and treatment of cardiovascular diseasescaused by hypoxia.ʌKey wordsɔ㊀MicroRNA-210;㊀Hypoxia;㊀Cardiovascular system;㊀Apoptosis;㊀Angiogenesis;Erythroid differentiation;㊀InflammationFund program:Natural Science Foundation of Gansu Province(21JR1RA181,GSWSKY2020-01);Key Project of940th Hospital of Joint Logistics Support Force of Chinese PLA(2021yxky080)㊀㊀迄今为止心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)仍是导致全球人类死亡的主要原因之一,在我国CVD的患病率呈逐年攀升趋势[1]㊂心血管系统作为体内运输㊁传递氧的重要通道对缺氧十分敏感,缺氧已成为CVD独立危险因素,通常会导致不可逆的组织损伤[2]㊂当前临床应用广泛的CVD指标以反映心肌损伤㊁心脏功能及心血管炎症为主,而缺氧致CVD诊疗缺乏稳定性㊁特异性及敏感性高的标志物㊂微小RNA(microRNA,miRNA)是长度为20~26个核苷酸大小的单链小分子,通过结合靶mRNA的3 非编码区来调节转录后水平上蛋白质编码基因表达[3]㊂大量基础与临床研究佐证了miRNA参与心血管系统的病理生理进程[4],其中miR-210可谓缺氧相关疾病研究领域的明星分子,在缺氧致CVD中miR-210显著上调,通过调节缺氧细胞增殖㊁分化㊁迁移以及线粒体代谢发挥心血管系统保护作用,然而持续高表达的miR-210在特定环境下也会对机体产生损害[5]㊂基于此,本文聚焦miR-210在缺氧致CVD中的关键调控作用,以细胞凋亡㊁血管生成㊁红系分化以及炎症反应为切入点总结该研究领域当前最新进展,以期为缺氧致CVD的防治提供新策略㊂1㊀miR-210概述人类miR-210位于第11号染色体短臂末端(11p15.5),是由20~24个核苷酸组成的高度保守miRNA,包括miR-210-3p和miR-210-5p两个转录本,miR-210-3p整合到RNA诱导的沉默复合体中的引导链,而miR-210-5p降解失活的随从链[6],通过与靶mRNA序列互补抑制蛋白质翻译,在转录水平发挥调控作用㊂miR-210启动子区域含有一个大约40bp的功能性缺氧反应原件能被缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)识别,从而在缺氧条件下诱导miR-210转录,调节细胞缺氧应答反应使机体适应缺氧环境㊂miR-210是主要的缺氧诱导性miRNA,已证实它在缺氧条件下的多种细胞类型中显著上调,参与机体生物学进程以及疾病的发生发展[7]㊂miR-210结构稳定㊁耐高温及耐降解的特性使其具备作为缺氧致CVD稳定可靠生物标记物的潜质㊂2㊀miR-210抑制细胞凋亡细胞凋亡的发生由与细胞表面受体相关的外在途径和通过线粒体和内质网发生作用的内在途径介导,内质网应激在缺氧心肌细胞凋亡中发挥关键作用㊂Marwarha等[8]最新研究表明,miR-210减弱了缺氧诱导的内在凋亡途径激活,并首次揭示在AC-16心肌细胞中抑制丝氨酸/苏氨酸激酶糖原合酶激酶3β活性是miR-210减弱缺氧诱导心肌细胞凋亡的基础㊂在受到缺氧/复氧应激的AC-16心肌细胞中,该研究团队还证实了miR-210减弱缺氧驱动的内在凋亡途径,同时显著增强复氧诱导的csapase-8介导的外在凋亡途径[9]㊂心肌随年龄增长再生能力逐渐降低乃至消失的生理特性使研究者对干细胞治疗CVD产生了浓厚兴趣,缺氧诱导能增强间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)及其分泌的外泌体中miR-210和中性鞘磷脂酶2的活性,增加对心脏的获益[10]㊂Cheng等[11]揭示,缺氧刺激MSCs来源的外泌体miR-210通过靶向AIFM3调节PI3K/AKT和p53信号通路,从而减少心肌梗死后的心肌细胞凋亡,内源性外泌体miR-210在此过程中发挥关键调控作用㊂铁-硫簇支架蛋白1/2 (iron-sulfur cluster scaffold protein,ISCU1/2)作为线粒体代谢的关键组成部分在肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)发病机制中起重要作用,且ISCU1/2受到miR-210调控㊂缺氧是人肺动脉平滑肌细胞(human pulmonary artery smooth muscle cell,HPASMC)增殖和PAH的重要刺激因素,Gou等[12]发现,miR-210是HPASMC缺氧诱导的主要miRNA,在慢性缺氧诱导的PAH小鼠肺组织中miR-210通过抑制E2F3表达减少缺氧诱导的HPASMC凋亡㊂血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)凋亡在血管重构和动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)斑块不稳定中起重要作用,缺氧诱导的VSMC模型中发现miR-210通过靶向MEF2C抑制细胞凋亡[13]㊂缺氧诱导的细胞凋亡是多因素参与的复杂过程,miR-210在其中发挥的关键调控作用已得到大量研究证实,然而据当前研究可知miR-210下游靶点较多且调控网络复杂,以miR-210为节点展开miRNA-miRNA交互网络研究对阐明缺氧条件下miR-210在细胞凋亡中发挥的调控作用机制至关重要㊂3㊀miR-210促进血管生成缺氧条件下心血管系统会出现代偿性的血管新生以改善血流供应,这对维持机体内环境稳态尤为重要㊂HIF-1α是缺氧条件下细胞内稳态恢复的关键调节因子,研究证实HIF-1α/miR-210/miR-424/sFLT1轴通过血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信号通路调节缺氧条件下人脐静脉内皮细胞和人真皮微血管内皮细胞的血管生成[14]㊂Mirzaei等[15]探讨饥饿素对缺氧相关心脏血管新生的影响发现,在Wistar大鼠缺氧模型中HIF-1α㊁VEGF和miR-210参与缺氧诱导的血管生成,缺氧增加心肌血管生成和心脏miR-210㊁VEGF和HIF-1α表达,而饥饿素可通过反向调节miR-210信号通路抑制这些缺氧诱导的变化㊂MSC 衍生的细胞外囊泡(mesenchymal stem cell-derived small extracellular vesicles,MSC-sEVs)作为细胞间通讯和维持细胞内环境稳态的重要介质已被证实在缺氧条件下参与血管生成,缺氧预处理MSC-sEVs中的miR-210-3p通过HIF-1α诱导表达上调,过表达的miR-210-3p负调节EFNA3表达并增强PI3K/AKT通路的磷酸化而促进血管生成[16]㊂侧支循环的早期建立可有效降低急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)后心肌细胞死亡的风险并促进心肌重构诱导心肌血管再生,在AMI小鼠模型中发现miR-210控制线粒体代谢,通过靶向特定基因诱导血管生成并抑制心肌细胞凋亡而发挥保护心脏的功能[17]㊂Fan等[18]在Sprague-Dawley 大鼠AMI模型中也证实,AMI+miR-210激动剂组的miR-210㊁肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)表达水平显著高于其他亚组,miR-210通过靶向调节HGF促进梗死心肌血管生成改善左心室重构㊂miR-210通过调控HIF㊁VEGF及HGF等在缺氧条件下促进血管生成,对缺氧致CVD的发生㊁发展及预后产生重要影响,事实上驱动miR-210在缺氧条件下促进血管生成可能涉及多种细胞和分子机制,目前的研究证据以缺氧经典通路为主而忽略了相关信号通路和因子在其中发挥的协同调控作用㊂4㊀miR-210调控红系分化红系分化作为产生红细胞的重要通路由多种转录因子及信号通路综合调控协同进行㊂脯氨酸羟化酶结构域蛋白(prolyl hydroxylase domain protein,PHD):HIF途径是氧依赖调控红细胞数量的关键途径,PHD位点特异性地使HIF-1α脯氨酸羟基化,然而在缺氧条件下这种修饰会被减弱,从而使稳定的HIF-1α激活包括促红细胞生成素在内的下游靶基因㊂Sarakul等[19]在K562细胞和β-地中海贫血/HbE红系祖细胞研究氧分压对红细胞生成的影响发现,缺氧诱导的K562细胞和β-地中海贫血/HbE红系祖细胞中miR-210表达上调,抑制miR-210表达导致细胞中珠蛋白基因表达减少和红细胞成熟延迟,表明缺氧条件下高表达的miR-210有利于红系分化㊂低压缺氧是高海拔地区独有的地理特征,不同海拔人群外周血细胞和血浆中miR-210-3p水平的研究证实,高原低氧环境下外周血miR-210-3p表达升高,血浆miR-210-3p浓度与血细胞中miR-210-3p水平呈正相关,且血细胞和血浆中的miR-210-3p水平与红细胞计数㊁血红蛋白和血细胞比容值高度相关[20]㊂GATA结合蛋白1(GATA binding protein1,GATA-1)是血细胞生成中核心造血转录因子之一,大多数已知的红系分化相关调控因子启动子区域均发现GATA结合位点㊂Hu等[21]在缺氧诱导的K562细胞中发现miR-210-3p以GATA-1依赖性方式上调,并发现SMAD2可能是miR-210-3p下游靶基因,有趣的是双荧光素酶报告基因分析发现miR-210-3p并没有直接与SMAD2的3 UTR结合,推测miR-210-3p通过抑制TGF信号通路的活性间接抑制SMAD2表达从而促进红系分化㊂缺氧条件下miR-210-3p对红系分化的正向调节作用可降低CVD风险,然而红系过度增殖㊁分化也会增加血液黏滞度,影响血液循环导致心㊁肺㊁脑等脏器功能受损,引发诸如高原红细胞增多症㊁AMI㊁急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes, ACS)等CVD的发生㊂低氧条件下miR-210调控红系分化的研究尚处起步阶段且临床研究证据有限,理清缺氧条件下miR-210调控红系分化的作用机制或许会为高原特殊环境下CVD的诊疗提供机会㊂5㊀miR-210参与炎症反应炎症是机体应对内外刺激的重要反应,由多种细胞因子介导产生,缺氧条件下促炎细胞因子增加㊁炎症反应增强[22]㊂HIF在缺氧时可激活一系列炎症因子导致炎性损伤,在所有炎症反应中核转录因子κB(nuclear factor-κB, NF-κB)转录调控蛋白家族发挥关键作用㊂van Uden等[23]和Fitzpatrick等[24]研究表明,组织与细胞缺氧时HIF-1和NF-κB通路启动了复杂且相互关联的炎症信号级联放大效应,且在心血管损伤㊁癌症等疾病的发生发展中发挥着双刃剑的作用㊂NF-κB亚单位p50(NF-κB1)是一种与炎症和DNA修复相关的蛋白,该蛋白定位于miR-210茎环上游的200bp核心启动子区域,在缺氧条件下NF-κB诱导miR-210表达发生变化[25]㊂miR-210通过调控TGF-β信号通路抑制胆固醇脂水解酶,进而促进AS形成㊂引起AS的系统性炎症㊁氧化应激和内皮功能障碍与缺氧密切相关,且缺氧影响脂质代谢促进AS斑块进展㊂Qiao等[26]探讨AS中miR-210-3p及其靶基因在巨噬细胞脂质沉积和炎症反应中的作用机制,发现miR-210-3p通过抑制IGF2/IGF2R来抑制CD36和NF-κB的表达,从而减轻氧化低密度脂蛋白诱导的巨噬细胞脂质积累和炎症反应㊂miR-210通过抑制三羧酸循环途径中的关键蛋白质来阻止能量生成,减少氧气消耗引起乳酸堆积改变线粒体膜电位最终破坏线粒体结构,也可通过调控细胞色素氧化酶COX10和琥珀酸脱氢酶的D亚基抑制线粒体呼吸作用,炎症激活将巨噬细胞的线粒体功能从氧化磷酸化转变为活性氧生成,这或许会促进AS中坏死核心的形成㊂Karshovska等[27]证实HIF-1α诱导的miR-210降低炎症巨噬细胞的线粒体呼吸,增加活性氧产生和坏死性细胞死亡, HIF-1α通过调节miR-210和miR-383促进巨噬细胞坏死㊂ATG7是一类泛素化激活酶,有证据表明ATG7的缺失导致白细胞介素1β表达及NLRP3通路激活,在LPS诱导的人冠状动脉内皮细胞炎症模型中miR-210通过靶向ATG7抑制细胞自噬及炎症发挥细胞保护作用[28]㊂ACS发生的直接原因是斑块破裂,而炎症细胞及其产物的形成和释放是不稳定斑块破裂的关键因素,ACS患者血清miR-210与炎症水平相关,miR-210可能通过促进炎症反应也可能作为炎症反应的下游信号参与ACS的发生发展[29]㊂炎症反应伴随大多数CVD发生发展,miR-210作为缺氧标志性miRNA在缺氧致CVD与炎症反应中所起的中枢纽带作用已被证实,然而缺氧条件下miR-210在炎症反应中扮演的双重角色以及如何转变多种调控方式的机制有待阐明㊂6㊀miR-210应用转化miR-210作为与缺氧高度相关的miRNAs之一,在肿瘤㊁心血管系统(表1)及深静脉血栓等伴随缺氧机制的疾病中表达显著上调㊂miR-210在缺氧致CVD中涉及细胞凋亡㊁血管生成㊁红系分化以及炎症反应方面已有大量基础研究佐证,但基础研究到临床转化尚需大量临床研究数据提供支撑㊂Karakas等[41]对1112例冠心病患者进行了为期4年的随访,其中包括430例ACS患者和682例稳定性心绞痛患者,确定了血浆中8种miRNAs(miR-19a㊁miR-19b㊁miR-132㊁miR-140-3p㊁miR-142-5p㊁miR-150㊁miR-186和miR-210)有助于ACS的诊断,这是迄今为止评估循环miRNAs在CVD中预后价值的最大规模临床研究,除此之外miR-210涉及临床研究甚少,迫切需要多中心㊁更大规模队列研究以推进临床转化应用㊂7㊀展望miR-210在缺氧致CVD中发挥关键调控作用无可非议,但是将miR-210应用临床仍存在不足和挑战,如:(1)缺氧条件下miR-210在多种细胞类型中表达发生变化[7],以此为靶点研发诊断试剂和治疗药物可能会存在特异性差㊁副作用强等诸多问题;(2)miR-210在高原缺氧环境久居人群中表达量普遍升高[20],在该类人群中miR-210的表达变化是否具有诊疗价值目前无相关研究报道;(3)临床治疗老年慢性阻塞性肺疾病合并Ⅱ型呼吸衰竭患者往往采取保持适度缺氧以刺激呼吸中枢兴奋,缺氧诱导miR-210在此类患者中持续高表达对心脏发挥保护作用还是产生损害仍然未知;(4)EVs可大幅增强miR-210对RNase降解的抵抗力,缺氧条件下EVs中的miR-210发挥保护心血管系统功能,然而EVs的提取㊁鉴定㊁储存㊁给药方式及剂量仍未标准化,其临床应用还有待探究[42];(5)铜死亡㊁胞葬㊁细胞焦亡及mRNA m6A甲基化修饰等是当前生命科学领域研究热点,但miR-210在缺氧条件下是否参与其中未见文献报道,随着单细胞测序㊁代谢组学等前沿技术的发展应用,它们之间的相关性表1㊀miR-210参与缺氧致CVD 的生理病理过程miR-210AIFM3PI3K /AKT 减少心肌细胞凋亡,保护心功能[11]miR-210E2F3miR-210/E2F3抑制肺血管平滑肌细胞凋亡[12]miR-210MEF2C miR-210/MEF2C 抑制平滑肌细胞凋亡[13]miR-210-3pNfkb1PI3K /AKT促进心肌细胞凋亡[30]miR-210CXCR4SMAD /mTOR加重缺氧诱导的H9C2细胞损伤[31]miR-210PDK1P13K /Akt /mTOR 诱导内皮细胞凋亡[32]miR-210E2F3miR-210/E2F3抑制OGD /R 诱导的心肌细胞凋亡[13]miR-210BNIP3miR-210/BNIP3在H 2O 2诱导的心肌细胞凋亡中发挥保护作用[33]血管生成miR-210-3pEFNA3PI3K /AKT 增强PI3K /AKT 磷酸化,促进血管生成[16]miR-210APCVEGF促进心肌细胞增殖,增加新生血管生成,改善心脏功能[34]miR-210Efna3miR-210/Efna3促进血管生成,改善心脏功能[35]miR-210MKP-1miR-210/MKP-1促进HPASMC 增殖及血管新生[36]红系分化miR-210α㊁β和γ珠蛋白miR-210/α㊁β和γ珠蛋白有助于缺氧诱导的红系分化[19]miR-210-3pSMAD2miR-210/SMAD2通过抑制TGF 信号通路的活性间接抑制SMAD2表达从而促进红系分化[21]miR-210PLCβ1miR-210/PLCβ1促进红系分化[37]miR-210BCL11A miR-210/BCL11A 参与红系分化[38]炎症反应miR-210-3pIGF2NF-κB减轻脂质蓄积和炎症反应[26]miR-210HIF-1αmiR-210/HIF-1α促进巨噬细胞坏死[27]miR-210ATG7miR-210/ATG7抑制细胞自噬及炎症发挥细胞保护作用[28]miR-210RIPK2NF-κB 细菌诱导的炎症反应中发挥调节作用[39]miR-210CEH TGF-β调节炎症反应,促进AS 形成[40]㊀㊀注:miR-210:微小RNA-210;CVD:心血管疾病;nSMase2:中性鞘磷脂酶2;HIF-1α:缺氧诱导因子1α;AIFM3:线粒体凋亡诱导因子2;PI3K /AKT:磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶;E2F3:E2F 转录因子3;MEF2C:肌细胞增强因子2C;Nfkb1:核转录因子κB1;CXCR4:CXC 趋化因子受体4;SMAD /mTOR:母亲DPP 同源物/雷帕霉素靶蛋白;PDK1:磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1;BNIP3:腺病毒E1B 相互作用蛋白3;EFNA3:肝配蛋白A3;APC:活化蛋白;VEGF:血管内皮生长因子;Efna3:酪氨酸蛋白激酶A3受体;MKP-1:丝裂原激活蛋白激酶磷酸酶-1;HPASMC:人肺动脉平滑肌细胞;SMAD2:母亲DPP 同源物2;TGF:转化生长因子;PLCβ1:磷脂酶Cβ1;BCL11A:淋巴瘤基因11A;IGF2:胰岛素样生长因子2;NF-κB:核转录因子κB;ATG7:自噬相关基因7;RIPK2:丝氨酸苏氨酸激酶2;CEH:胆固醇脂水解酶;TGF-β:转化生长因子β;AS:动脉粥样硬化或许是高原CVD 研究的又一个热点;(6)miR-210是缺氧高度相关的miRNAs 之一,HIF-1α已被证实在缺氧条件下激活,且两者之间存在结合位点,但它们在缺氧致CVD 中发挥的调控机制仍未阐明,如何构建以HIF-1α/miR-210为中心的调控网络对于理解缺氧致CVD 的发生至关重要㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]吴超群,李希,路甲鹏,等.中国居民心血管疾病危险因素分布报告[J].中国循环杂志,2021,36(1):4-13.DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2021.01.002.㊀Wu CQ,Li X,Lu JP,et al.Report on Geographical Disparity of Cardiovascular Risk Factors in China[J].Chin Circu J,2021,36(1):4-13.DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2021.01.002.[2]Mallet RT,Burtscher J,Richalet JP,et al.Impact of HighAltitude on 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藏红花素与缺氧的关系

藏红花素与缺氧的关系张鸿飞，李嘉静，古峻羽，张婷，徐靖宇，谢睿遵义医科大学附属消化病医院遵义医科大学附属消化内科，贵州遵义563000【摘要】缺氧普遍存在于细胞和组织中，在许多代谢紊乱与器官衰竭的发生中扮演着重要角色，缺氧可诱导氧化应激的发生，而藏红花及其代谢产物已被证实有抗氧化、抗凋亡等活性。

本文将从缺氧、氧化应激与藏红花及其代谢产物的治疗机制及效果方面进行综述。

【关键词】藏红花素；缺氧；氧化应激；缺血再灌注【中图分类号】R364.4【文献标识码】A【文章编号】1003—6350（2023）10—1495—10Relationship between crocin and hypoxia.ZHANG Hong-fei,LI Jia-jing,GU Jun-yu,ZHANG Ting,XU Jing-yu,XIE Rui.Department of Gastroenterology,Affiliated Hospital of Zunyi Medical University,Zunyi 563000,Guizhou,CHINA【Abstract 】Hypoxia is widespread in cells and tissues,and plays an important role in the occurrence of many metabolic disorders and organ failure,which can induce the occurrence of oxidative stress.Crocin and its metabolites have been proved to have antioxidant and anti-apoptotic activities.This article will discuss the therapeutic mechanisms and effects of hypoxia,oxidative stress,and crocin and its metabolites.【Key words 】Crocin;Hypoxia;Oxidative stress;Ischemic and reperfusion·综述·doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2023.10.030基金项目：贵州省基础研究计划重点项目[编号：科合基础-ZK(2021)重点004]；贵州省遵义市科技局项目[编号：遵优青科合(2020)1号]；贵州省遵义市优秀青年科技人才院内配套经费项目[编号：遵优青科合(2020)1号]。

内皮细胞成管实验意义

内皮细胞成管实验意义
内皮细胞成管实验是一种常用的实验技术，主要用于研究血管内皮的形成、功能以及相关疾病的发生机制。

其意义如下：
1. 研究血管新生: 内皮细胞成管实验可以模拟体外环境，使得
细胞在实验条件下形成管道结构，从而研究血管新生的机制。

这对于研究血管生成与修复、肿瘤血管生成等生理和病理过程具有重要意义。

2. 研究血管内皮功能: 血管内皮细胞是血管壁的重要组成部分，也是调控血液循环、维持血管功能的关键细胞。

通过内皮细胞成管实验可以研究血管内皮细胞的迁移、增殖、黏附和血管通透性等功能，有助于深入了解血管内皮的生理功能和疾病的发生机制。

3. 研究血管疾病: 内皮细胞成管实验可用于研究多种血管疾病，包括动脉粥样硬化、高血压、糖尿病微血管并发症等。

通过模拟疾病条件，如高脂饮食、高糖环境，可以观察和评估内皮细胞功能的异常变化，以及研究潜在的治疗策略。

4. 药物筛选和评估: 内皮细胞成管实验可以用于药物的筛选和
评估。

通过观察药物对内皮细胞形成管道的影响，可以初步评估其对血管内皮的作用，并为开发新的血管相关药物提供重要依据。

总之，内皮细胞成管实验的意义在于帮助我们更好地了解血管
内皮的形成和功能，揭示血管疾病的机制，并为研究和治疗血管相关疾病提供实验基础和指导。

经皮血氧监测及远端灌注管在静脉-_动脉体外膜肺氧合急性肢体缺血并发症中的应用价值

[收稿日期]2023-10-11　[修回日期]2023-12-09[基金项目]蚌埠医学院自然科学重点项目(2021byzd154);安徽省临床重点专科建设项目(卫科教秘〔2017〕27号⁃10)[作者简介]路　坤(1988-),男,硕士,主治医师.[通信作者]汪华学,硕士研究生导师,主任医师,教授.E⁃mail:huaxuew2010@[文章编号]1000⁃2200(2024)02⁃0162⁃06㊃临床医学㊃经皮血氧监测及远端灌注管在静脉-动脉体外膜肺氧合急性肢体缺血并发症中的应用价值路　坤,朱森燚,陈真真,吴　强,汪华学(蚌埠医科大学第一附属医院重症医学科,安徽蚌埠233004)[摘要]目的:探讨经皮血氧监测及远端灌注管(DPC)在静脉-动脉体外膜肺氧合(VA⁃ECMO)急性肢体缺血(ALI)并发症中的应用价值㊂方法:选择接受VA⁃ECMO 治疗的50例病人作为研究对象,所有病人均采用超声引导下外周股动静脉置管,并留置DPC㊂根据有无发生ALI,分为缺血组(n =15)和未缺血组(n =35)㊂使用经皮血氧仪监测动脉插管侧下肢经皮氧分压(PtcO 2)和经皮二氧化碳分压(PtcCO 2),并进行氧负荷试验(OCT)㊂比较2组病人一般临床资料㊁OCT 前后PtcO 2和PtcCO 2㊁10min⁃OCT㊁DPC 接入前后PtcO 2和PtcCO 2的差异,并利用受试者工作曲线(ROC 曲线)评估其对ALI 发生的预测价值㊂结果:未缺血组病人在OCT 后PtcO 2明显升高,2组病人在OCT 后PtcO 2㊁10min⁃OCT 比较差异均有统计学意义(P <0.01),缺血组病人在OCT 后PtcO 2㊁PtcCO 2无明显变化(P >0.05);2组病人在DPC 接入前PtcO 2和PtcCO 2比较差异均有统计学意义(P <0.01),但缺血组病人在DPC 接入后PtcO 2明显升高㊁PtcCO 2明显降低,2组病人在DPC 接入后PtcO 2和PtcCO 2比较差异均无统计学意义(P >0.05);ROC 曲线分析显示,10min⁃OCT㊁OCT 后PtcO 2㊁DPC 接入前PtcO 2和PtcCO 2对ALI 的发生具有较好的预测价值,ROC 曲线下面积分别为0.945(95%CI :0.934~1.000)㊁0.904(95%CI :0.821~0.987)㊁0.939(95%CI :0.870~1.000)㊁0.874(95%CI :0.766~0.983),且两两比较差异均无统计学意义(P >0.05)㊂结论:经皮血氧监测可以作为VA⁃ECMO 病人并发ALI 的有效监测手段,通过OCT 可以更早地识别出ALI 的发生㊂DPC 可以明显改善VA⁃ECMO 病人的下肢血供,建议在VA⁃ECMO 置管时常规放置㊂[关键词]体外膜肺氧合;急性肢体缺血;经皮氧分压;经皮二氧化碳分压;氧负荷试验;远端灌注管[中图法分类号]R 544.2 [文献标志码]A DOI :10.13898/ki.issn.1000⁃2200.2024.02.005Application value of transcutaneous oximeter and distal perfusion catheterin acute limb ischemia in patients with venoarterial extracorporeal membrane oxygenationLU Kun,ZHU Senyi,CHEN Zhenzhen,WU Qiang,WANG Huaxue(Department of Intensive Care Unit ,The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical University ,Bengbu Anhui 233004,China )[Abstract ]Objective :To investigate the application value of transcutaneous oximeter and distal perfusion catheter (DPC)in acute limb ischemia (ALI)complications of venoarterial extracorporeal membrane oxygenation (VA⁃ECMO).Methods :A total of 50patients who received VA⁃ECMO treatment were selected as the study subjects.All patients were treated with ultrasound⁃guided peripheralfemoral arteriovenous catheter and indwelling DPC.The patients were divided into ischemia group (n =15)and non⁃ischemia group (n =35)according to the occurrence of ALI.Transcutaneous oxygen pressure (PtcO 2)and transcutaneous carbon dioxide pressure(PtcCO 2)of lower extremity on the side of arterial catheterization were monitored,and oxygen challenge test (OCT)was performed.The general clinical data,PtcO 2and PtcCO 2before and after OCT,10min⁃OCT,and PtcO 2and PtcCO 2before and after DPC access were compared between the two groups.The predictive value of PtcO 2and PtcCO 2was evaluated by receiver operating characteristic(ROC)curve.Results :PtcO 2was significantly increased after OCT in patients without ischemia,resulting in statistically significant differences in PtcO2and 10min⁃OCT between the two groups (P <0.01),while there were no significant changes in PtcO 2and PtcCO 2after OCT in patients with ischemia (P >0.05).There were statistically significant differences in PtcO 2and PtcCO 2between the two groups before DPC access (P <0.01),but PtcO 2was significantly increased and PtcCO 2was significantly decreased in the ischemic group after DPC access,resulting in no statistically significant difference between PtcO 2and PtcCO 2between the two groups after DPC access (P >0.05).ROC curve analysis showed that 10min⁃OCT,PtcO 2after OCT,PtcO 2and PtcCO 2before DPC access had goodpredictive value on the occurrence of ALI,and the area under ROC curve was0.945(95%CI:0.934-1.000),0.904(95%CI:0. 821-0.987),0.939(95%CI:0.870-1.000),0.874(95%CI:0.766-0.983),and pairwise comparison of the ROC curves of the above four indicators showed no statistical significance(P>0.05).Conclusions:Transcutaneous oximeter can be used as an effective means to monitor ALI in VA⁃ECMO patients,and the occurrence of ALI can be identified earlier by OCT.DPC can significantly improve the lower extremity blood supply of VA⁃ECMO patients,and it is recommended to be routinely placed during VA⁃ECMO catheter placement.[Key words]extracorporeal membrane oxygenation;acute limb ischemia;transcutaneous oxygen pressure;transcutaneous carbon dioxide pressure;oxygen challenge test;distal perfusion catheter 静脉-动脉体外膜肺氧合(venoarterial extracorporeal membrane oxygenation,VA⁃ECMO)主要用于各种原因导致的难治性心源性休克病人[1]㊂随着经皮穿刺技术的进步及超声引导的使用,股动静脉经皮置管已成为VA⁃ECMO最常用的置管方式㊂但由于循环衰竭及股动脉插管的闭塞作用,病人存在下肢灌注不良甚至缺血的风险㊂有研究[2-4]显示,急性肢体缺血(acute limb ischemia,ALI)是VA⁃ECMO常见的血管并发症,且与死亡率增加相关㊂即使进行了积极的筋膜切开减压术,其仍然与高住院死亡率相关[5]㊂近年来研究[6-8]显示远端灌注管(distal perfusion catheter,DPC)的缺失是ALI的独立危险因素,预防性放置DPC可以减少ALI的发生,但并不能完全避免㊂但也有研究[9-10]认为预防性放置DPC并不能减少ALI的发生,反而可能会导致或加重相关并发症,建议DPC仅用于治疗ALI㊂ALI轻者可能遗留有肢体功能障碍,重者将会导致截肢,甚至死亡,因此,如何早期发现肢体灌注不足并及时干预,防止产生不可逆的肢体损伤是值得研究的重要内容㊂经皮血氧监测可以无创㊁快速㊁持续监测皮肤组织的经皮氧分压(transcutaneous oxygen pressure,PtcO2)和经皮二氧化碳分压(transcutaneous carbon dioxide pressure,PtcCO2)可以用来反映局部组织灌注水平[11]㊂但目前该技术在VA⁃ECMO肢体缺血并发症中的应用研究极少㊂因此,本研究通过对VA⁃ECMO病人实施下肢经皮血氧监测,发现PtcO2㊁PtcCO2在ALI方面的预测价值,以及进一步明确DPC在ALI中的应用价值,现作报道㊂1　资料与方法1.1　研究对象　选择2021年1月至2023年10月接受蚌埠医科大学第一附属医院重症医学科VA⁃ECMO治疗的50例病人作为研究对象㊂其中男31例,女19例,平均年龄(55.80±15.15)岁㊂原发疾病:急性心肌梗死19例,暴发性心肌炎13例,心脏术后低心排综合征9例;其他9例;ECMO运行时间(128.40±37.86)h㊂根据有无发生ALI,分为缺血组(n=15)和未缺血组(n=35)㊂ALI的诊断主要依靠临床表现和血清生化标志物(肌酸激酶㊁肌红蛋白)[12],具体包括动脉置管侧肢体较对侧肢体是否出现苍白㊁皮温发凉㊁花斑㊁肢体肿胀㊁关节活动度下降㊁足背动脉搏动减弱或消失㊁毛细血管再充盈时间明显延长(>4.5s)等㊂本研究遵循赫尔辛基宣言和中国有关临床试验研究的法规,经蚌埠医科大学第一附属医院伦理委员会审查通过(伦科批字〔2022〕第153号),取得病人或近亲属知情同意并签署知情同意书㊂1.2　纳入及排除标准　纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)接受股动静脉置管的VA⁃ECMO治疗;(3)早期置入DPC㊂排除标准:(1)置管时即出现严重血管并发症,如大出血㊁动脉夹层㊁动脉撕裂等;(2)其他ECMO模式及血管入路;(3)既往有下肢动脉闭塞症及缺血表现;(4)存在经皮血氧监测禁忌,如皮肤溃烂㊁过敏㊁瘢痕或重度水肿等;(5)临床资料缺失;(6)经皮血氧监测未完成,放弃治疗㊂1.3　研究方法　1.3.1　VA⁃ECMO置管方式　所有病人在接受VA⁃ECMO治疗时,血管入路均选择股动静脉㊂在置管前常规进行超声检查,明确血管有变异㊁钙化㊁狭窄等病变,以及测量血管直径㊂根据血管条件选择合适的插管,静脉插管直径为20F或21F,动脉插管直径为15F㊁16F㊁17F,DPC使用直径为6F动脉鞘管㊂ECMO静脉引流管首选从右侧股静脉进入,动脉回输管从左侧股动脉置入,动静脉插管置于病人两侧肢体,但必要时动静脉插管也可置于病人一侧肢体㊂所有置管方式均在床旁超声引导直视下采用改良Seldinger法置入,置管顺序为静脉引流管㊁DPC㊁动脉回输管㊂在体外心肺复苏时,因需要尽快恢复组织灌注,可以先置入动脉回输管再及时置入DPC㊂DPC置入后予以肝素盐水封管,暂时不接入ECMO环路㊂1.3.2　经皮血氧监测　VA⁃ECMO转机成功后,使用丹麦雷度公司经皮血氧监测仪(TCM4),选择动脉插管侧小腿内侧为探测器测定部位,局部加热平衡10~15min,待读数逐步稳定后,记录基础PtcO2㊁PtcCO2,然后立即行氧负荷试验(oxygen challenge test,OCT),ECMO氧体积分数由50%增加至100%,记录增氧10min后PtcO2㊁PtcCO2,10min⁃OCT值=OCT后PtcO2-基础PtcO2㊂然后密切监测病人ALI临床表现,考虑到病人安全,需每小时至少观察1次病人下肢情况,并详细记录,最长观察时间为3h,根据观察期间有无肢体缺血表现分为缺血组和未缺血组㊂记录病人有缺血表现时PtcO2㊁PtcCO2,未缺血组记录第3小时PtcO2㊁PtcCO2㊂当观察到有肢体缺血表现时,及时接入DPC增加下肢血供,未缺血组为预防晚期肢体缺血的发生,在第3小时将DPC接入至ECMO环路㊂在DPC开始供血1h后,再次记录PtcO2㊁PtcCO2及肢体缺血情况㊂1.4　观察指标　除记录PtcO2㊁PtcCO2外,同时记录病人性别㊁年龄㊁体质量指数㊁病因㊁基础疾病㊁ECMO持续时间㊁置管部位㊁插管型号㊁乳酸水平㊁APACHEⅡ评分㊁SOFA评分等基线资料,以及2组病人的撤机成功率及撤机后28d存活率㊂1.5　统计学方法　采用t检验㊁χ2检验及受试者工作特征曲线(ROC曲线)㊂2　结果2.1　一般资料　2组病人在年龄㊁性别㊁体质量指数㊁原发病㊁基础疾病㊁置管部位㊁ECMO持续时间㊁插管型号㊁乳酸水平㊁APACHEⅡ评分㊁SOFA评分㊁撤机成功率㊁28d存活率方面差异均无统计学意义(P>0.05) (见表1)㊂2.2　OCT前后2组病人PtcO2㊁PtcCO2及10min⁃OCT比较　2组病人在OCT前基础PtcO2㊁PtcCO2比较差异均无统计学意义(P>0.05);2组病人在OCT后PtcO2和10min⁃OCT比较差异均有统计学意义(P <0.01),但PtcCO2比较差异无统计学意义(P> 0.05);缺血组病人在OCT前后PtcO2㊁PtcCO2比较差异均无统计学意义(P>0.05);未缺血组病人在OCT前后PtcO2比较差异有统计学意义(P<0.01),PtcCO2比较差异无统计学意义(P>0.05) (见表2)㊂2.3　DPC接入前后2组病人PtcO2㊁PtcCO2比较　2组病人在DPC接入前PtcO2㊁PtcCO2比较差异均有统计学意义(P<0.01);2组病人在DPC接入后PtcO2㊁PtcCO2比较差异均无统计学意义(P> 0.05);缺血组病人在DPC接入前后PtcO2㊁PtcCO2比较差异均有统计学意义(P<0.01);未缺血组病人在DPC接入前后PtcO2㊁PtcCO2比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表3)㊂表1　研究对象的一般资料比较(x±s)分组缺血组(n=15)未缺血组(n=35)χ2P 年龄/岁61.60±10.3853.31±16.29 1.81*>0.05男10210.20>0.05体质量指数/(kg/m2)24.98±3.4524.39±3.480.56*>0.05原发病　急性心肌梗死514　暴发性心肌炎　心脏术后低心排综合征43960.47#>0.05　其他36基础疾病　高血压7120.68>0.05　糖尿病290.36▲>0.05置管部位　同侧股动静脉350.03>0.05　双侧股动静脉12300.01▲>0.05动脉插管型号　15F518　16F610 1.51#>0.05　17F47ECMO持续时间/h140.93±37.78123.03±37.141.55*>0.05 APACCHEⅡ评分/分28.47±6.5328.77±5.100.18*>0.05 SOFA评分/分13.93±4.3013.23±4.240.54*>0.05乳酸水平/(mmol/L)10.13±5.029.62±4.820.34*>0.05撤机成功13280.03▲>0.05 28d存活8230.68>0.05 *示t值;▲示校正χ2值;#示Fisher确切概率　表2　OCT前后2组病人PtcO2㊁PtcCO2及10min⁃OCT比较(x±s;mmHg)分组nOCT前　PtcO2 PtCO2　OCT后　PtcO2 PtcCO2　10min⁃OCT 缺血组1548.93±15.73　37.73±6.34　50.40±16.34 39.27±6.61 1.47±8.31未缺血组3558.43±13.3635.80±7.0788.17±23.44**37.03±4.7329.74±15.67 t 2.180.91 5.66 1.368.30P >0.05>0.05<0.01>0.05<0.01 注:与OCT前比较**P<0.012.4　不同指标对VA⁃ECMO 病人ALI 的预测价值通过ROC 曲线分析显示,10min⁃OCT㊁OCT 后PtcO 2㊁DPC 接入前PtcO 2和PtcCO 2的ROC 曲线下面积(AUC)分别为0.945(95%CI :0.934~1.000)㊁0.904(95%CI :0.821~0.987)㊁0.939(95%CI :0.870~1.000)㊁0.874(95%CI :0.766~0.983)(见表4),均具有较好的预测价值,并对上述4个指标ROC 曲线进行两两比较差异均无统计学意义(P >0.05)(见图1)㊂　表3　DPC 接入前后2组病人PtcO 2㊁PtcCO 2比较(x ±s ;mmHg )分组n DPC 接入前 PtcO 2 PtcCO 2　DPC 接入后 PtcO 2 PtcCO 2 缺血组1553.33±16.0866.00±13.8595.27±12.62**41.67±5.25**未缺血组3589.94±17.9445.94±8.3294.46±11.9744.20±4.54t 6.81 5.220.22 1.73P<0.01<0.01>0.05>0.05 与DPC 接入前比较**P <0.01表4　不同指标对VA⁃ECMO 病人ALI 发生的预测价值指标AUC 截断值95%CIP敏感度/%特异度/%约登指数10min⁃OCT0.94514.50.887~1.000<0.0182.9100.00.829OCT 前PtcO 20.67758.50.508~0.846<0.0554.380.00.343OCT 后PtcO 20.90475.50.821~0.987<0.0162.9100.00.629DPC 接入前PtcO 20.93962.50.870~1.000<0.01100.073.30.733DPC 接入后PtcO 20.51179.00.332~0.691>0.05100.011.40.114OCT 前PtcCO 20.57633.50.411~0.742>0.0580.045.70.257OCT 后PtcCO 20.59938.50.416~0.782>0.0560.062.90.229DPC 接入前PtcCO 20.87455.50.766~0.983<0.0180.085.70.657DPC 接入后PtcCO 20.63445.50.460~0.809>0.0545.780.00.2573　讨论近年来VA⁃ECMO 在临床中的应用越来越多[13],但相关血管并发症的发生率仍然较高[2,14]㊂BLAKESLEE⁃CARTER 等[2]研究显示在所有类型的ECMO 中,有23.6%(54/229)病人的血管并发症需要接受血管外科手术治疗,其中ALI 是最常见的并发症,整体发生率为16.5%(38/229),但在外周VA⁃ECMO 中ALI 发生率高达22.8%(26/114),并与住院生存率降低相关㊂本研究中ALI 的发生率为30.0%(15/50),较该研究结果略高㊂想要避免ALI并发症造成的严重不良后果,需要早期发现㊁诊断及干预㊂6P 综合征是ALI 的典型临床表现,主要包括疼痛㊁苍白㊁无脉㊁感觉异常㊁肢体发凉和运动障碍,临床上常采用卢瑟福分级系统从感觉㊁运动㊁血流多普勒信号三个方面对ALI 进行分级[15]㊂但对于VA⁃ECMO 病人,这些指标具有一定的局限性,不利于ALI 早期诊断㊂如VA⁃ECMO 的非搏动性血流可能会导致远端动脉搏动减弱或消失,难以进行脉搏检查,也影响血流多普勒检查的准确性;VA⁃ECMO 病人早期常需较深的镇痛镇静,导致对疼痛㊁感觉及运动的检查受限;此类病人因严重的心源性休克及血管活性药物的使用,外周肢体往往变得更冷,导致皮温检查受限,且这些指标存在一定的滞后性和主观性影响㊂在这些情况下,需要一种更灵敏的工具来检测早期ALI,因此,在中国成人经股动脉VA⁃ECMO 治疗期间下肢缺血防治专家共识中推荐流程化监测下肢血供,建议使用经皮血氧监测仪持续监测下肢灌注情况[16],但并未给出监测方案的具体步骤及判断ALI 的具体标准㊂PtcO 2㊁PtcCO 2监测在临床中的应用已有几十年,其原理是通过特殊电极对皮肤加热,皮肤毛细血管床血供增加,氧和二氧化碳进而从毛细血管中弥散出来,扩散到皮下组织㊁皮肤,被电极监测到㊂研究[17-18]表明PtcO 2和PtcCO 2的变化呈血流依赖性,可用于反映脓毒症休克时微循环障碍㊁监测液体复苏疗效及判断预后㊂潘飞艳等[19]回顾性研究发现经皮氧分压用于预测病人发生下肢缺血的截断值为67.5mmHg,AUC 为0.937,具有较高诊断效能,但该研究没有对ALI 的诊断标准及PtcO 2㊁PtcCO 2监测数据采集时间点进行描述,导致其临床应用受限㊂本研究详细描述了经皮血氧监测方案同时进行了OCT,研究结果表明缺血组病人由于血流受限,在OCT 前后PtcO 2㊁PtcCO 2比较差异无统计学意义,而未缺血组病人在OCT后PtcO2升高明显,间接说明未缺血组病人下肢存在足够的血流,导致2组病人在OCT后PtcO2㊁10min⁃OCT比较差异有统计学意义㊂通过ROC曲线判别分析发现OCT后PtcO2㊁10min⁃OCT㊁DPC接入前PtcO2和PtcCO2对ALI的发生具有重要预测价值,且预测效能接近,但由于DPC接入前PtcO2和PtcCO2指标的延迟性,早期OCT可以将ALI发现时间提前,有利于ALI的早期诊断㊂同时经皮血氧监测的无创性和持续性,可作为ALI临床症状和体征的补充,在一定程度上可以减少医护工作量㊂研究[20]显示急性筋膜室综合征引起的缺血可在创伤后3h内引起肌肉坏死㊂本研究对ALI的观察时间窗设为3h,研究期间一旦发现病人存在肢体灌注不足的症状及体征,立即予以DPC接入环路,增加下肢血供㊂通过比较DPC接入前后PtcO2㊁PtcCO2的变化,可以发现缺血组病人PtcO2明显下降㊁PtcCO2明显增高㊂当开通DPC增加下肢血流后,PtcO2㊁PtcCO2可逐渐恢复正常,缺血的临床表现好转㊂研究中所有病人均未因ALI进行筋膜切开减压术或截肢手术,且2组病人ECMO撤机成功率及28d存活率相似㊂说明DPC对VA⁃ECMO病人下肢血供恢复起到重要作用,可用于预防和治疗ALI㊂尽管仍有研究[9-10]表明DPC的预防放置会增加血流感染和出血,其被用于ALI的治疗而不是预防,但更多的研究[6-8,21-22]表明DPC是预防ALI的保护因素,近年DPC已作为ALI的标准预防手段写入国内外VA⁃ECMO指南[1,16]㊂结合本研究ALI的高发病率及DPC改善灌注的明确作用,同时考虑到ALI 的严重后果及DPC后期放置的技术难度,建议在VA⁃ECMO置管期间常规放置DPC㊂本研究不足之处:首先,研究时间较短,未对病人晚期ALI的发病原因进行统计分析;其次,由于仪器原因,未同时监测病人双侧下肢PtcO2㊁PtcCO2水平,以进一步发现双侧肢体的差异;再则,未同时采集病人动脉血行血气分析,探讨血气指标和PtcO2㊁PtcCO2比值对ALI的预测价值;最后,本研究为单中心研究,纳入样本量有限,需要进一步的研究来验证截断值的准确性㊂综上所述,经皮血氧监测可以作为VA⁃ECMO 病人并发ALI的有效监测手段,通过OCT可以更早地识别出ALI的发生㊂DPC可以明显改善VA⁃ECMO病人的下肢血供,建议在ECMO置管时常规放置㊂[参考文献][1]　LORUSSO R,SHEKAR K,MACLAREN G,et al.ELSO interimguidelines for venoarterial extracorporeal membrane oxygenationin adult cardiac patients[J].ASAIO J,2021,67(8):827. 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血府逐瘀汤促急性心肌缺血大鼠心肌血管新生及对血管内皮细胞生长因子的影响

２１年２月第１卷第２期０１８
中国中医药信息杂志
・５３
血府逐瘀汤促急性心肌缺血大鼠血管生心肌新
及对血管内皮细胞生长因子的影响
张秋雁王权礼苏剑峰邓冰湘，，，，蔡光先李雅。，
（．南中医药大学，南长沙４００；２湖南省中医药研究院，南长沙４００）１湖湖１０７．湖１０６
中图分类号：Ｒ８．１２９１
文献标识码：Ａ
文章编号：１０ —３４２１）２０５ —２０５５０（０Ｉ０ —０３０
ＡｎｇｏｇｎｅｉｆｅｔｅｕＺｈｕｙＤｅｏｔｏａｉｅｓｓＥｆｃｓｏｆＸｕｆｕｃｃｉｎｎｄＶＥＧＦｏｔｉｐｒｓｉｎｆＲａｓｗｉｈｕｔＰｒｅｎＥｘｅｓｏｏｔｔＡｃｅ
．
司生产；Ｈｌｒ医用微波炉，ａｅａｅＨｉｒ集团生产：ＭＡＩＳ医学图像
分析系统，航公司生产；Ｓ — ３自动双重纯水蒸馏器，海亚北２９上
４结果（表１见）
表１各组大鼠缺血心肌内皮细胞数、ＭＤＭＤ值比较Ｃ± Ｖ和ＯＩ
１１动物．
克景达实验动物有限公司，物许可证号：ＳＸ（）０９动ＣＫ湘２０—
０００４。
１２药物．
血府逐瘀汤处方组成：桃仁、红花、当归、生地黄、川１

急性心肌梗死患者血生长分化因子15、心梗三项表达水平及其相关性研究

急性心肌梗死患者血生长分化因子15、心梗三项表达水平及其相关性研究武德梅;陈超;孙志华;刘袁颖;赵修振;李哲贤【摘要】目的：研究急性心肌梗死(AMI)患者血生长分化因子15(GDF 15)、心梗三项[肌酸磷酸激酶同工酶(CKMB)、肌钙蛋白 I(cTnI)、肌红蛋白(Mb)]表达水平及其之间的关系。

方法以急性心肌梗死组106例作为研究对象，其中 ST段抬高型心肌梗死(STEMI)54例，非 ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)52例，采用酶联免疫吸附试验(ELISA法)测定血 GDF 15水平，采用荧光免疫定量法(美国 Biosite公司Triage Meter快速检测仪)测定心梗三项。

并以106例健康自愿者作为对照组进行比较研究。

结果 AMI组血 GDF 15、CKMB、cTnI、Mb水平较对照组均显著增高(P<0.01)，其中 STEMI较 NSTEMI升高的更明显(P<0.05)。

相关分析显示GDF 15与 CKMB、cTnI、Mb均呈正相关性。

结论血 GDF 15、心梗三项水平在急性心肌梗死疾病过程中升高，且 STEMI升高得更高。

GDF 15与心梗三项水平呈正相关，联合 GDF 15、心梗三项可能更有助于急性心肌梗死的早期诊断和危险分层。

【期刊名称】《中西医结合心脑血管病杂志》【年(卷),期】2015(000)013【总页数】3页(P1567-1569)【关键词】急性心肌梗死;生长分化因子 15;心梗三项;肌酸磷酸激酶;肌钙蛋白Ⅰ;肌红蛋白【作者】武德梅;陈超;孙志华;刘袁颖;赵修振;李哲贤【作者单位】中国石油天然气集团公司中心医院河北廊坊 065000;中国石油天然气集团公司中心医院河北廊坊 065000;中国石油天然气集团公司中心医院河北廊坊 065000;中国石油天然气集团公司中心医院河北廊坊 065000;中国石油天然气集团公司中心医院河北廊坊 065000;中国石油天然气集团公司中心医院河北廊坊065000【正文语种】中文【中图分类】R542;R254急性心肌梗死(AMI )的诊断关键在早期，此时对于确定患者的治疗选择及预后有重要意义。

心肌耐缺氧实验报告

心肌耐缺氧实验报告实验目的探究心肌对缺氧的耐受能力，观察心肌在缺氧状态下的变化。

实验原理心肌是心脏中最重要的组织之一，对缺氧非常敏感。

缺氧会导致心肌细胞能量供应减少，从而影响其正常功能。

通过实验，我们可以观察心肌在缺氧条件下的细胞变化，为研究心脏病发生和预防提供一定的参考。

实验步骤1. 准备工作：实验材料包括新鲜心脏、滴定管、缺氧舱等。

2. 实验前准备：准备好滴定管，并将其放入缺氧舱中，确保密封性。

3. 实验操作：将新鲜心脏取出，迅速剪开心室，将心肌细胞取出。

将心肌细胞放入滴定管中，然后将滴定管放入缺氧舱中。

开启缺氧舱，使心肌细胞暴露在缺氧环境中。

记录开始缺氧的时间。

4. 观察实验：观察心肌细胞在缺氧环境下的颜色变化、细胞形态变化等。

实验结果经过观察和记录，我们得到了以下实验结果：1. 颜色变化：心肌细胞在缺氧状态下变得发白，颜色较为苍白。

2. 细胞形态变化：心肌细胞出现变形、肿胀等现象。

实验分析根据实验结果，我们可以进一步分析得到以下结论：1. 缺氧会导致心肌细胞发生明显的变化，包括颜色变白和形态变化。

2. 心肌细胞对缺氧非常敏感，缺氧时间越长，心肌细胞变化越明显。

3. 缺氧对心肌细胞的影响可能与心肌细胞的能量供应有关。

实验总结1. 心肌耐缺氧实验为心脏病研究提供了一种有效的方法，可以通过观察和记录心肌细胞的变化来了解心肌对缺氧的耐受能力。

2. 实验结果表明，心肌细胞在缺氧状态下会发生明显的变化，这为心脏病的研究提供了一定的参考依据。

3. 本实验的局限性在于未涉及其他因素对心肌细胞缺氧的影响，如温度、压力等因素。

参考文献[1] 王澄. 细胞生物学实验指导[M]. 高等教育出版社，2008: 82-85.以上为心肌耐缺氧实验报告，供参考。

体外培养大鼠心肌微血管内皮细胞缺氧模型的建立

ＴｈｅＣＭＥＣｓｗｅｒｅｃｕｌｔｕｒｅｄｂｙｔｈｅｍｅｔｈｏｄｏｆｐｌａｎｔｉｎｇｍｙｏｃａｒｄｉｕｍｔｉｓｓｕｅ．Ｉｔｓｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｇｅｎｗｅｒｅｏｂｓｅｒｖｅｄｂｙｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．
ｒａｔｉｏｎｏｆｌｏｗｏｘｙｇｅｎｄａｍａｇｅｍｏｄｅｌ（Ｉ），ｗｉｔｈｎｏｒｍａｌｓｅｒｕｍｆｒｅｅｏｘｙｇｅｎｔｒａｉｎｉｎｇａｓｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｎ）．Ｉｎｖｅｒｔｅｄｐｈａｓｅｃｏｎｔｒａｓｔｍｉ — ｃｒｏｓｃｏｐｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｏｆｃｅｌｌｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｎｇｅｓｂｅｆｏｒｅａｎｄａｆｔｅｒｈｙｐｏｘｉａ，ＭＴＴｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅｃｅｌｌｖｉｔａｌｉｔｙ，ＡｎｎｅｘｉｎＶ —ＦＩＴＣａｎｄＰＩｄｏｕｂｌｅｍａｒｋｉｎｇｍｅｔｈｏｄｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｒａｔｅ．ＲｅｓｕｌｔｓＣｕｌｔｕｒｅｄｒａｔＣＭＥＣｓｈａｓｔｈｅｔｙｐｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ

白藜芦醇抑制缺氧复氧诱导心肌微血管内皮细胞凋亡的研究

检测ＣＭＥＣ的凋亡；Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ法检测细胞蛋白激酶Ｂ（Ａｋｔ）、磷酸化Ａｋｔ、缺氧诱导因子１ｄ（ＨＩＦ１ａ）蛋白表达或磷酸化水平。结果与缺氧复氧１组比较，不同浓度白藜芦醇１组均可增加ＣＭＥＣ增殖能力，呈剂量依赖性，以
Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌｏｎｈｙｐｏｘｉａ／ｒｅｏｘｙｇｅｎ（Ｈ／Ｒ）一ｉｎ —
ＭｅｔｈｏｄｓＡｈｙｐｏｘｉａ／ｒｅｏｘｙｇｅｎｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌｗａｓｅｓｔａｂｌｉｓｈｂｙｃｕｌｔｕｒｉｎｇＣＭＥＣｉｎｖｉｔｒｏ．ＴｈｅＣＭＥＣｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ１，Ｈ／Ｒｇｒｏｕｐ１，ａｎｄＨ／Ｒ＋ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ（ａｔｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆ５，１０，２０，３０ｏｒ４０￣ｍｏｌ／Ｌ）ｇｒｏｕｐ１．ＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆＣＭＥＣｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙ

动物病兽医基础----动物病理部分的复习题和答案理学答案

兽医基础----动物病理部分的复习题和答案一、判断题（请在正确的括号内划√，不正确的划×）1、损伤与抗损伤的斗争贯穿于疾病发展的始终。

( )2、结核病导致的干酪样坏死属于液化性坏死的一种类型。

( )3、凡是使动脉血流中断、血管阻塞的因素都可造成梗死。

( )4、增生是细胞体积增大，而肥大是细胞数量增多。

( )5、发生炎性水肿时，有大量的白细胞渗出。

( )6、良性肿瘤组织学特点，分化良好，无明显的异型性，可见核分裂相。

（）7、体温升高就是发热。

（）8、肺气肿是指肺组织含量异常减少而致体积过度膨大。

（）9、休克是生命重要器官循环灌流量危急性锐减，使机体发生严重的机能代谢障碍和细胞损害的病理过程。

( )10、急性肾小球性肾炎通常以增生为主。

眼观肾体积肿大，被膜紧张，易剥离。

表面与切面光滑潮红，俗称“大红肾”。

( )答：1、√2、×3、√4、×5、√6、×7、×8、×9、√ 10、√1、蜡样坏死是特指心肌的坏死。

( )2、动脉性充血是指组织或器官因静脉回流受阻，血液在小静脉和毛细血管内淤积，使局部组织血量增多。

（）3、营养不良性钙化是指钙盐沉着在变性、坏死组织或病理性产物中的过程。

4、脓细胞是从血液中渗出的中性粒细胞。

（）5、肿瘤的实质就是肿瘤细胞，它决定肿瘤的性质。

6、代谢性酸中毒是由于机体内固定酸生成过多或NaHCO3原发性减少，致血液pH值趋向低于正常。

（）7、心脏在缺氧时出现的心率加快，心收缩力和输出量增加提高全身供氧量，对急性缺氧有一定代偿意义。

（）8、浮膜性纤维素性肠炎时，肠粘膜表面形成凝固性假膜，例如猪瘟。

( )9、疣性心内膜炎时，其疣状物是由纤维素、红细胞、白细胞和血小板构成。

（）10、慢性出血性贫血时间久了，可引起缺铁性贫血，血液中有核RBC和小RBC增多。

（）答：1、×2、×3、√4、×5、√6、√7、√8×、9√、10√1、生物性致病因素的致病特点是有一定的潜伏期。

低氧诱导因子-1在低氧性肺动脉高压中的研究进展

基金项目：辽宁省自然科学基金（２０２２ＭＳ３２５）通信作者：丁彦春，Ｅｍａｉｌ：ｙａｎｃｈｕｎｄｉｎｇ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ·综述·低氧诱导因子１在低氧性肺动脉高压中的研究进展金鸿锦　卢义　丁彦春（大连医科大学附属第二医院，辽宁大连１１６０２１）【摘要】低氧性肺动脉高压（ＨＰＨ）是由缺氧引起的肺动脉压力进行性升高的肺血管疾病。

低氧诱导因子１（ＨＩＦ１）是维持细胞氧稳态的核心转录因子，可促进细胞糖代谢模式的转变、调节细胞膜表面离子通道活性、调节肺血管收缩及舒张因子活性等，在ＨＰＨ的发生和发展中具有重要作用。

现对ＨＩＦ１及其下游信号分子在ＨＰＨ发生和发展中的作用机制进行综述，有助于为ＨＰＨ的治疗提供新的理论依据和治疗靶点。

【关键词】低氧性肺动脉高压；低氧诱导因子１；低氧性肺血管重塑【ＤＯＩ】１０１６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４３９３４２０２４０１０１０ＨｙｐｏｘｉａＩｎｄｕｃｉｂｌｅＦａｃｔｏｒ１ｉｎＨｙｐｏｘｉｃＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＪＩＮＨｏｎｇｊｉｎ，ＬＵＹｉ，ＤＩＮＧＹａｎｃｈｕｎ（ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ１１６０２１，Ｌｉａｏｎｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（ＨＰＨ）ｉｓａｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｒｅｓｕｌｔｅｄｆｒｏｍｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｐｒｅｓｓｕｒｅｃａｕｓｅｄｂｙｈｙｐｏｘｉａ．Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１（ＨＩＦ１）ｉｓａｃｏｒｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｗｈｉｃｈｍａｉｎｔａｉｎｓｃｅｌｌｏｘｙｇｅｎｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｐａｔｔｅｒｎｓ，ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｏｎｔｈｅｍｅｍｂｒａｎｅｓｕｒｆａｃｅａｎｄｔｈｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｌａｘａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ，ｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨＰＨ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗａｉｍｓｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＩＦ１ａｎｄｉｔｓｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨＰＨ，ｗｈｉｃｈｗｉｌｌｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＰＨ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１；Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ低氧性肺动脉高压（ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＨＰＨ）是由缺氧引起的肺动脉压力进行性升高的肺血管疾病。

丹参注射液对小鼠体外心肌细胞的影响

丹参注射液对小鼠体外心肌细胞的影响余洪松;凌琳;谢峻;姜宏;施广飞【摘要】目的研究丹参注射液对体外小鼠心肌细胞的影响.方法将分离的新生小鼠心肌细胞分为3组:丹参注射液低剂量组(75 μg·mL-1)、丹参注射液高剂量组(300 μg·mL-1)、对照组(不干预).采用CCK-8法检测细胞活力,5%二氧化碳及95%氮气环境下缺氧培养12 h后分别用Annexin V-PI流式法和Caspase-3酶活力法检测细胞凋亡情况.通过Real-Time PCR检测Akt、BAD、FGF基因表达情况.结果丹参注射液高剂量组细胞活力较低剂量组和对照组显著增加,差异有统计学意义(均P＜0.05);Annexin V-PI流式检测结果显示,缺氧12 h后,丹参注射液高剂量组细胞凋亡较低剂量组及对照组明显降低,差异有统计学意义(均P＜0.05);丹参注射液高、低剂量组细胞Caspase-3酶活性均较对照组显著降低;丹参注射液不同剂量组与对照组比较,Akt基因表达上调(P＜0.05);高剂量组BAD基因表达降低,与对照组比较,差异有统计学意义(P＜0.05);高剂量组FGF基因表达增加,与对照组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).结论丹参注射液能提高小鼠心肌细胞活力,减少体外缺氧培养条件下的细胞凋亡,其机制可能是通过上调Akt、FGF基因表达及降低BAD基因表达实现.%Objective To investigate the effect of salviae miltiorrhizae on hypoxic mouse cardiomyorates. Methods Mouse cardiomyocytes were isolated from neonatal mouse heart and the cells were divided into 3 groups: high dose salviae miltiorrhizae (300 μg · mL-1 ) group, low dose salviae miltiorrhizae (75 μg · mL-1 ) group and control group, respectively. Cell viability was assessed was also evaluated using CCK-8 assay. After the cells were cultured under hypoxic condition (5% CO2 and 95% N2) for 12 h, cell apoptosis was assessed by Annexin V-PI and Caspase-3 assay. Geneexpression of Akt, Bad and FCF after cell harvest using real-time PCR. Results High dose salviae miltiorrhizae significantly increased the cell viability as compared with the other two groups (both P<0. 05). Low dose also increased cell viability significantly as compared with the control group (P<0.05). High dose salviae miltiorrhizae significantly reduced cell apoptosis detected by Annexin V-PI as compared with the low dose group and the control group ( both P<0. 05 ) . The Caspase-3 activities in both salviae miltiorrhizae groups were significantly decreased as compared with the control group ( both P<0. 05 ). There was no significant difference between high dose group and low dose group in Caspase-3 activity. Real-time PCR showed that high dose salviae miltiorrhizae treatment significantly upregulated the expression of Akt and FCF (P<0.05) and reduced the expression of BAD (P<0.05) as compared with the control group. The gene expression was significantly higer for FCF (P<0.05) and lower for BAD (P<0.05) in the high dose salviae miltiorrhizae group as compared with the low dose group. Conclusion Salviae miltiorrhizae treatment increases cardiomyocyte viability and decreases cell apoptosis, mainly through the elevated gene expression of Akt, FCF and decreased gene expression of BAD.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2013(032)002【总页数】3页(P168-170)【关键词】丹参注射液;心肌细胞;细胞凋亡;细胞活力【作者】余洪松;凌琳;谢峻;姜宏;施广飞【作者单位】南京大学医学院附属鼓楼医院心内科,210008【正文语种】中文【中图分类】R286;R965冠心病患者一旦发生急性心肌梗死，最重要的治疗措施之一是挽救濒死心肌，一方面要尽快开通梗死相关的冠状动脉(冠脉)，包括急诊冠脉介入手术、心肌梗死溶栓治疗;另一方面要尽量减少心肌所遭受的损害，提高心肌耐受能力，改善濒死心肌的存活程度，包括β受体阻断药和血管紧张肽转化酶抑制药的应用。

低温等离子体活化液对血管内皮细胞增殖和血管生成能力的影响

低温等离子体活化液对血管内皮细胞增殖和血管生成能力的影响袁网;王香妮;刘进仁;王曦迎;鹿佳佳;何芷柔;许玉琳;石兴民【期刊名称】《西安交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2024(45)3【摘要】目的探索低温等离子体(low temperature plasma,LTP)产生的活化液(plasma-activated medium,PAM)对人脐静脉血管内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)增殖和血管生成的影响,为未来利用PAM促进创伤愈合和抑制肿瘤血管生成提供理论基础。

方法选择HUVECs作为体外研究模型,以LTP处理不同时间(0、15、30、45、60、75 s)后的PAM培养液进行分组干预。

采用MTT法和细胞周期法测定PAM对HUVECs活力的影响,通过血管生成实验检测PAM对血管生成的影响,采用荧光探针检测细胞内活性氧(ROS)水平;构建黑色素瘤小鼠模型,免疫组织化学法检测肿瘤组织中CD31的表达以评估血管生成情况。

结果LTP处理获得的PAM对HUVECs血管生成具有双向作用,表现为:与对照组(0 s)相比,低剂量(15 s和30 s)处理时,HUVEC细胞活力增加,而高剂量(45 s、60 s和75 s)处理时,细胞活力明显下降(P<0.05);PAM-15 s和PAM-30 s组处于S期的细胞比例明显增高,而PAM-45 s、PAM-60 s、PAM-75 s组处于S期细胞比例显著降低,差异具有统计学意义(P<0.05);PAM-15 s和PAM-30 s组HUVEC血管生成能力增强,而PAM-45 s、PAM-60 s、PAM-75 s组的细胞血管生成能力降低,血管节点、交叉点、网眼数和血管分支数都明显降低(P<0.05)。

此外,HUVECs内ROS 水平随着LTP处理时间的延长而升高。

PAM处理黑色素瘤小鼠后,对照组肿瘤组织中CD31棕黄色阳性信号大面积分布,各PAM处理组肿瘤组织中CD31棕黄色颗粒分布减少。

扩张性心肌病血清GDF-15水平与心室结构、BNP及预后的关系

实验与检验医学 !"!# 年 $! 月第 %$ 卷第 & 期 '()*+,-*./01 0.2 3045+0/5+6 7*2,8,.*9 :*8;!<!#9=51;%>9?5;&
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·检验与临床·
扩张性心肌病血清 GDF-15水平与心室结构、BNP 及预后的关系
王魁风，刘焯华，马爱芹
!周口骨科医院内科"河南周口 %&&<<<#
自然静置 $ @ 后 # <<< +A-,. 离心 >B -,.! 收集血清置于C!< 冰箱保存待检测" 血清 D:EF$B 水平采用 '3GHI 法测定! 试剂盒来自上海继绵化学科技有限公司! 使用美国全自动酶标仪进行检测" J?K 水平采用美国 J,5L,/* 公司提供的免疫荧光检测仪检测"
13 2806.87±1207.34 1990.31±364.13
9.276
85.970
<0.001
<0.001
表 4 不同分级的扩张性心肌病患者的预后情况[$(%）]
组别
$ 心力衰竭死亡
2
&
Ⅱ级
17 3（17.65） 1（5.88）
Ⅲ级
29 13（44.83） 5（17.24） 14.732 0.001
及 J?K 比较观察比较不同分级下的血清 D:EF>B 及 J?K 水平 !与级相比 !级 %级血清 D:EF >B 及 J?K 水平显著升高 (与级相比 !级血清 D:EF>B 及 J?K 水平显著升高!比较差异均有&0 <;<B$" 见表 #" !;% 不同分级的扩张性心肌病患者的预后情况观察比较不同分级下扩张性心肌病患者的预后差异! 级患者的心力衰竭和死亡率均高于级和级患者!比较差异有统计学意义&0<;<B$!见表%" !;B 血清 D:EF>B 水平与心室结构%J?K 及预后的关系将血清 D:EF>B%心室结构%J?K 水平及预后做 0&'(#)* 相关分析!0&'(#)* 相关分析表明! 患者血清 D:E F>B 水平与 %3I:%3=:%G=HO%3=KP% J?K 呈正相关&([<;%%<%<;#\&%<;#B\%<;B#%90Z<;<<>( ([<;B<\!0Z<;<<>$! 与预后呈负相关 &([F<;#!#!0[ <;<>#$" 见表 B" !;& 血清 D:EF>B 水平与 J?K 水平对扩张性心肌病的预测价值将 D:EF>B 与 J?K 指标纳入二元 1)23#$34 回归模型行统计分析! 得到两项指标回归的诊断概率!即两项联合指标!再建立各自受 5,曲线" 5,- 分析结果显示!D:EF>B%J?K 及两项联合指标预测扩张性心肌病 ./- 分别为 <;Y>!% <;WW&%<;Y\W" 可知!两项联合指标预测扩张性心肌病的价值明显更高!其敏感度%特异度分别为 Y#;!R% YW;#R" 见图 >%表 &"

丹参乙酸镁对缺氧／复氧条件下心肌微血管内皮细胞的保护及作用机制

Ｐｉｎｇ，ＨａｎＹｕｅｇａｎｇ，ＷａｎｇＬｉｘｉａ
ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＶａｓｃｕｌｏｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＰｅｏｐｌｅ’ＳＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５００００，Ｃｈｉｎａ（ＤｕＪＪ，ＬｕｏＰ，ＨａｎＹＧ，ＷａｎｇＬＸ）；ｔｈｅＮｉｎｔｈＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＺｈｅｎｇｚｈｏｕ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５００００，Ｃｈｉｎａ（ＬｉｕＨＱ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＷａｎｇＬｉｘｉａ，Ｅｍａｉｌ：ｄｕｊｕａｎｊ￣ａｎｌｚ＠１２６。ｃｏｒｎ
· ５２ ·
中国实用医刊２０１８年６月第４５卷第１１期ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊｕｎｅ２０１８，Ｖｏ１．４５，Ｎｏ．１１
丹参乙酸镁对缺氧／复氧条件下心肌微血管内皮细胞的保护及作用机制
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．Ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—４７５６．２０１８．１１．０１７
【摘要】目的探讨丹参乙酸镁（ＭＬＢ）在抑制缺复氧（Ｉ－Ｉ／Ｒ）诱导心肌微血管内皮细胞凋亡中的作用及机制。方法体外培养及建立大鼠心肌微血管内皮细胞Ｈ／Ｒ模型，ＭＬＢ浓度分别为１２．５、２５、５０、６２．５ｔ￣ｍｏｌ／Ｌ，通过ＴＵＮＥＬ法检测心肌微血管内皮细胞的凋亡率及ＭＬ８的最适浓度。确定ＭＬＢ最适浓度后分为正常对照组、Ｈ／Ｒ组、Ｈ／Ｒ＋ＭＬＢ组及Ｈ／Ｒ＋ＭＬＢ＋锌原卟啉ＩＸ（ＺｎＰＰＩＸ）组。采用Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ法检测细胞迁移能力，流式细胞仪检测细胞凋亡率。结果与Ｈ／Ｒ组比较，不同浓度的ＭＬＢ均可抑制细胞凋亡，并呈剂量依赖性，５０ｐ，ｍｏｌ／ＬＭＬＢ组出现明显保护作用（Ｐ＜ｎＯ１）。ＺｎＰＰＩｘ干预后，细胞迁移能力明显减弱（Ｐ＜０．０５），细胞凋亡率明显升高（Ｐ＜Ｑ０１）。结论丹参乙酸镁能够减少缺氧／复氧诱导的心肌微血管内皮细胞凋亡，其机制可能与上调血红素加氧酶（ＨＯ一１）水平有关。

硝苯地平通过调控COX-2拮抗心脏微血管内皮细胞缺氧复氧损伤

网络出版时间：２０２０－６－５１４：０８　网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．ｒ．２０２００６０４．１０２６．０２４．ｈｔｍｌ硝苯地平通过调控ＣＯＸ２拮抗心脏微血管内皮细胞缺氧／复氧损伤陈润济，柳　满，汪　彬，李海燕，蔡文锋，石刚刚（汕头大学医学院药理学教研室，广东汕头　５１５０４１）收稿日期：２０２０－０３－１９，修回日期：２０２０－０４－２５基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１８７０２７６）作者简介：陈润济（１９９４－），男，硕士生，研究方向：心血管药理学，Ｅｍａｉｌ：８９７２０１６３＠ｑｑ．ｃｏｍ；石刚刚（１９５６－），男，博士，教授，博士生导师，研究方向：心血管药理，通讯作者，Ｅｍａｉｌ：ｇｇｓｈｉ＠ｓｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０２０．０７．０１２文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２０）０７－０９４６－０７中国图书分类号：Ｒ３３２；Ｒ３２２１１；Ｒ３２２１２；Ｒ３２９２５；Ｒ３９２１２；Ｒ８４５２２；Ｒ９７２３摘要：目的　研究硝苯地平（Ｎｉｆ）对心脏微血管内皮细胞（ＣＭＥＣｓ）缺氧／复氧（ｈｙｐｏｘｉａ／ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ，Ｈ／Ｒ）损伤的作用与机制。

方法　通过建立心脏微血管内皮细胞Ｈ／Ｒ模型；在Ｈ／Ｒ模型基础上，分别用不同浓度的硝苯地平（Ｎｉｆ）处理内皮细胞，采用比色法测定细胞培养上清液中乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）的漏出情况；采用ＡｎｎｅｘｉｎＶＦＩＴＣ／ＰＩ凋亡检测试剂盒检测细胞的早期凋亡；ＴＵＮＥＬ法观察细胞晚期凋亡水平；酶联免疫吸附法（ＥＬＩＳＡ）测定白介素１β（ＩＬ１β）的含量、内皮细胞黏附分子（ＩＣＡＭ１）的含量和ＣＯＸ２产物（ＰＧＥ２）的含量；Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测ＣＯＸ２蛋白的表达；结果　与Ｃｏｎｔｒｏｌ组相比，ＣＯＸ２蛋白表达上调、乳酸脱氢酶ＬＤＨ的漏出增加，产物ＰＧＥ２的量上升。

晚期糖基化终产物对缺氧条件下内皮细胞血管生成能力的影响

较，抑制剂组内皮细胞的增殖、迁移、管样结构形成能力增强，ＥＲＫ５磷酸化水平明显降低，ＶＥＧＦ分泌水平增加。结论ＡＧＥ可抑制缺氧条件下内皮细胞的血管生成能力，其机制可能与ＥＲＫ５的磷酸化抑制ＶＥＧＦ的表达有关。
制剂组。ＭＴＴ法测定细胞增殖能力；Ｔｒａｎｓｗｅｌ１法检测细胞迁移；管样结构形成实验观察血管生成能力；Ｗｅｓｔｅｒｎ
ｂｌｏｔ检测细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）５磷酸化水平；ＥＬＩＳＡ检测血管内皮细胞生长因子（ＶＥＧＦ）分泌。结果与对照组比较，缺氧组内皮细胞的增殖、迁移、管样结构形成能力和ＶＥＧＦ分泌水平显著提高。与ＡＧＥ＋缺氧组比
ｆｏｒｍａｔｉｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ．Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ — ｒｅｇｕｌａｔｅｄＥＲＫ５ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｗａｓａｓｓａｙｅｄｂｙＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ．ＩｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒＶＥＧＦｓｅｃｒｅｔｉｏｎｗａｓｍｅａｓｕｒｅｄｂｙＥＬＩＳＡ．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆＥＣ，ｔｕｂｅｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄＶＥＧＦｓｅｃｒｅｔｉｏｎｉｎＥＣｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｗｈｅｒｅａｓ

缺氧预处理减轻内质网应激所致的大鼠心肌微血管内皮细胞损伤

缺氧预处理减轻内质网应激所致的大鼠心肌微血管内皮细胞损伤武旭东;张振英;王晓礽;李玉珍;刘秀华【摘要】目的:研究缺氧预处理(hypoxic preconditioning,HPC)对内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)所致的心肌微血管内皮细胞(microvascular endothelial cells,MVECs)损伤的影响.方法:以毒胡萝卜素(thapsigargin,TG)诱导大鼠心肌MVECs ERS,以乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)漏出和细胞凋亡率检测细胞损伤,phalloidin-FITC荧光染色和内质网染色分别观察细胞骨架和细胞内质网形态变化,双向电泳-质谱技术检测TG作用后内皮细胞蛋白质谱表达变化,Western blotting技术检测ERS相关的分子表达.结果:TG剂量依赖性诱导MVECs LDH漏出和细胞凋亡,并出现内质网应激分子钙网蛋白(calreticulin,CRT)和葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78)表达上调；HPC减轻TG诱导的MVECs损伤,并可以抑制TG诱导的ERS相关分子的表达上调.结论:HPC减轻内质网应激所致的大鼠心肌MVECs损伤.【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2013(029)009【总页数】9页(P1537-1545)【关键词】缺氧预处理;微血管内皮细胞;内质网应激【作者】武旭东;张振英;王晓礽;李玉珍;刘秀华【作者单位】中国人民解放军总医院门诊部,北京100853;中国人民解放军总医院病理生理研究室,北京100853;中国人民解放军总医院病理生理研究室,北京100853;中国人民解放军总医院病理生理研究室,北京100853;中国人民解放军总医院病理生理研究室,北京100853【正文语种】中文【中图分类】R363.1高血压、动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病严重危及人类健康，血管内皮功能障碍(endothelial dysfunction)是上述疾病的共同发病环节，决定疾病的发生、发展和疗效，改善内皮功能已成为心血管疾病治疗的新靶点[1]，探索激发机体内源性保护机制，增强内皮细胞对缺血缺氧的抵抗能力，是减轻内皮功能障碍的重要策略。

GDF15与肺部疾病的研究进展

㊃综述㊃G D F15与肺部疾病的研究进展顾丽娜1王天真2陆菊2曹孟淑11南京中医药大学中西医结合临床附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科210008;2南京医科大学附属鼓楼临床医学院呼吸与危重症医学科210008通信作者:曹孟淑,E m a i l m e n g s h u c a o@126c o mʌ摘要ɔ生长分化因子15(G D F15)是一种应激反应蛋白,属于转化生长因子β超家族成员之一㊂G D F15在体内组织广泛表达,如前列腺和胎盘中高表达,肺组织内微量表达㊂在应激或病理状态下,G D F15表达明显增加㊂在肺部,G D F15主要由巨噬细胞㊁血管内皮细胞㊁肺泡和支气管黏膜上皮细胞分泌㊂近年来研究表明G D F15与肺部疾病发生及预后密切相关㊂本文就G D F15在肺部疾病发生中的作用及机制最新研究进行综述㊂ʌ关键词ɔ生长分化因子;肺疾病基金项目:国家自然科学基金面上项目(81670059);十三五南京市卫生青年人才培养工程第一层次(Q R X17005)D O I103760c m a j i s s n1673-436X 202001011T h e r e s e a r c ha d v a n c e s o fG D F15i n t h e p u l m o n a r y d i s e a s e sG uL i n a1W a n g T i a n z h e n2L uJ u2C a oM e n g s h u11D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n dC r i t i c a l C a r eM e d i c i n e N a n j i n g D r u mT o w e rH o s p i t a l C l i n i c a lC o l l e g e o f T r a d i t i o n a lC h i n e s e a n d W e s t e r n M e d i c i n e N a n j i n g U n i v e r s i t y o f C h i n e s eM e d i c i n eN a n j i n g210008C h i n a2D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n dC r i t i c a lC a r eM e d i c i n e N a n j i n g D r u mT o w e rH o s p i t a lC l i n i c a lC o l l e g e o f N a n j i n g M e d i c a lU n i v e r s i t y N a n j i n g210008C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r C a oM e n g s h u E m a i l m e n g s h u c a o@126c o mʌA b s t r a c tɔG r o w t hd i f f e r e n t i a t i o nf a c t o r15G D F15i sas t r e s sr e s p o n s e p r o t e i n w h i c hb e l o n g s t ot h es u p e rf a m i l y o ft r a n s f o r m i n gg r o w t hf ac t o rb e t a G D F15i s w ide l y e x p r e s s e di nt i s s u e s s u c ha sh i g he x p r e s s i o n i n t h e p r o s t a t ea n d p l a c e n t a a n dw e a ke x p r e s s i o n i nt h e l u n g T h ee x p r e s s i o no fG D F15i ss i g n if i c a n t l y i n c r e a s e di nt h ec i r c u m s t a n c eo fs t r e s so r p a t h o l og y I nth el u n g G D F15i s s e c r e t e db y m a c r o p h a g e s v a s c u l a r e n d o t h e l i a l c e l l s a l v e o l a r a n db r o n c h i a l e p i t h e l i a lc e l l s R e c e n t s t ud ie sh a v e s h o w n t h a tG D F15i s c l o s e l y r e l a t e d t o t h e d e v e l o p m e n t a n d p r o g n o s i s o fl u n g d i s e a s e s T h i sa r t i c l er e v i e w st h el a t e s tr e s e a r c h o n G D F15i nt h e d e v e l o p m e n to fl u n gd i se a s e sʌK e y w o r d sɔ G r o w t hd i f f e r e n t i a t i o n f a c t o r L u n g d i s e a s e sF u n d p r o g r a m N a t i o n a lN a t u r a lS c i e n c eF o u n d a t i o no fC h i n a81670059N a n j i n g M e d i c a lS c i e n c e a n dT e c h n i q u eD e v e l o p m e n tF o u n d a t i o n Q R X17005D O I103760c m a j i s s n1673-436X 2020010111997年,生长分化因子15(g r o w t h d i f f e r e n t i a t i o n f a c t o r15,G D F15)首次从人骨髓单核细胞系U937中分离出来[1]㊂G D F15作为自分泌调节因子在脂多糖刺激的巨噬细胞中能抑制肿瘤坏死因子α的产生,所以被命名为巨噬细胞抑制因子㊂因为G D F15参与细胞生长调节,所以又称作G D F15,属于转化生长因子β(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r b e t a,T G F-β)超家族远房成员之一[2]㊂G D F15基因位于人染色体19p12-131位点[3],其编码的蛋白具有T G F-β超家族的典型结构学特征,前体蛋白含308个氨基酸,经酶切后成为112个氨基酸的成熟蛋白,相对分子质量为25000,通过二硫键连接成具有生物活性的同源二聚体,包含1个高度保守的7个半胱氨酸结构域[4]㊂1G D F15概述11 G D F15及其受体 G D F15在人体组织包括肺㊁肾㊁肝㊁肌肉㊁脂肪和胎盘均有表达,妊娠期这些组织可分泌高水平的G D F15[5-8]㊂正常人外周血G D F15水平在100~㊃25㊃国际呼吸杂志2020年1月第40卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2020,V o l.40,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.1200n g/L之间[9],但在运动㊁组织损伤和许多疾病状态下包括癌症㊁心血管疾病㊁肾病和肺病,循环中的G D F15水平会增加[10]㊂在健康人群中,G D F15血清水平与年龄㊁甘油三酯呈正相关,与内生肌酐清除率呈负相关[9]㊂G D F15参与能量稳态及体质量的调节,目前发现其受体重组人神经胶质源神经营养因子受体α样蛋白(g l i a l c e l l l i n e-d e r i v e d n e u r o t r o p h i cf a c t o rr e c e p t o ra l p h a-l i k e,G F R A L)与G D F15特异性结合后可以调节代谢[11]㊂G F R A L蛋白与仅存在于脑干中的神经元表面上的受体酪氨酸激酶形成一种复合物,外周血中的G D F15与位于脑干后区的神经元细胞表面的G F R A L/受体酪氨酸激酶受体复合物结合,触发受体磷酸化和下游细胞内信号传导㊂G D F15通过这种信号影响到的神经回路包括孤束核㊁臂旁外侧核㊁中央杏仁核和下丘脑的神经元,从而减少饮食,最终导致体质量减轻㊂虽然G D F15属于T G F-β超家族成员,但有研究认为G D F15不能通过T G F-β受体进行传导[12]㊂12 G D F15的生物学功能 G D F15生物学功能多种多样㊂研究发现G D F15在调控应激反应㊁参与调节巨噬细胞和炎症的活动㊁调节细胞凋亡方面均发挥重要作用[13]㊂T i w a r i 等[14]研究发现G D F15能保护肺内皮和上皮细胞抵抗高氧环境,而p53基因沉默显著降低G D F15的活性㊂N i c k e l 等[15]研究证明G D F15能引起A K T磷酸化,抑制肺血管内皮细胞的凋亡㊂然而,K e m p f等[16]通过心肌梗塞实验模型发现,G D F15在内皮功能障碍的发展中发挥重要作用㊂G D F15能直接干扰趋化因子信号传导和整合素激活㊂此外,参与P I3K和A K T依赖性信号通路的心肌细胞中具有抗凋亡作用㊂在纤维化方面,H s i a o等[17]证明重组G D F15能够抑制免疫细胞的活性,从而减少炎症因子产物,改善肝纤维化的发展㊂在肿瘤发生上,G D F15参与肿瘤的发生㊁发展㊁血管生成和转移[18]㊂在心血管系统中,心肌损伤在压力超负荷㊁心力衰竭㊁缺血再灌注损伤及动脉粥样硬化等条件下,G D F15的表达均显著升高[27]㊂在神经系统中,G D F15具有多种功能,可参与中枢神经系统退行性病变[28],是黑质多巴胺能神经元的保护因子[19]㊁运动和感觉神经元的新的营养因子[30]及脑血管疾病及脑损伤的预测因子㊂G D F15在不同组织或类型的细胞中作用机制的不同,可能与细胞表面不同G D F15亲和力的Ⅰ型和Ⅱ型T G F-β/活化素受体的差异表达有关[31]㊂2G D F15与肺部疾病的关系肺脏是G D F15的重要靶器官,当肺脏处于炎症或应激状态时,肺组织中包括支气管和毛细支气管上皮细胞[21-22]㊁肺间质细胞[23]㊁巨噬细胞和肺血管内皮细胞[15]均能显著表达G D F15㊂21 G D F15与C O P D 在C O P D患者中,外周血G D F15表达水平较正常人明显升高,而急性加重期患者G D F15水平较稳定期显著升高㊂另外,G D F15是C O P D急性加重独立的预测因素[24]㊂G D F15的升高除与C O P D患者年龄㊁吸烟㊁恶病质及贫血相关外[25],与C O P D年恶化率㊁病死率增加以及第一秒用力呼气容积和F V C的下降速率均增加相关[26]㊂另外,C O P D合并贫血患者G D F15水平显著高于不合并贫血患者㊂C O P D的发病与有害颗粒的吸入导致的慢性炎症反应有关,与非吸烟正常人相比,C O P D吸烟患者的小气道上皮细胞中GD F15蛋白表达增加,主要集中在上皮的纤毛细胞㊂缺乏G D F15能减轻香烟烟雾诱导的小鼠肺部炎症反应,这说明C O P D患者体内G D F15水平增加可能有助于香烟烟雾诱导的肺部炎症发展[27]㊂进一步研究发现气道上皮细胞产生G D F15,激活P I3K途径以促进黏蛋白的表达,调节香烟烟雾暴露肺气道黏膜免疫功能从而导致C O P D的发病㊂J i a n g等[23]研究发现G D F15的表达与C O P D患者上皮细胞-间充质转化标志物上皮型钙黏蛋白呈负相关性,与波形蛋白呈正相关性㊂证明香烟烟雾提取物诱导的人小气道上皮细胞中,G D F15表达升高,从而引导上皮细胞-间充质转化的病理过程㊂病毒或细菌感染是C O P D急性加重的重要原因,而人鼻病毒是其中最常见病毒㊂研究表明G D F15可促进肺人鼻病毒感染诱导的肺部炎症反应的发生[21]㊂22 G D F15与肺栓塞 L a n k e i t等[28]对123例急性肺动脉栓塞(a c u t e p u l m o n a r y e m b o l i s m,A P E)患者进行研究, A P E患者血清G D F15水平明显高于健康患者组,并对A P E的预后具有预测价值,对于入院时血清G D F15水平大于4600n g/L的A P E患者,30d内出现死亡或严重并发症的可能性更大㊂D u r a n等[29]也指出A P E患者G D F15水平大于2943n g/L时,能更好的预测30d总死亡率㊂然而J e n a b等[30]研究发现,A P E患者G D F15水平升高不仅与急性右心室超负荷有关,与潜在的合并症如心脏衰竭病史同样有关,并且A P E患者G D F15水平不影响短期不良事件的发生㊂肺栓塞时血液G D F15升高与细胞应激和脏器功能受损有关,也可能由于心肌能量代谢的主要场所线粒体出现了明显的破坏[31]㊂R o s s a i n t等[32]发现重组G D F15能减少血小板聚集,减缓血栓形成并延长出血时间㊂肺栓塞后所致的血管紧张素Ⅱ升高㊁缺血缺氧所致的心肌损伤㊁氧化应激和肺动脉高压㊁心肌能量代谢的主要场所线粒体明显的破坏等均能诱导心肌细胞及肺组织表达G D F15㊂因而G D F15的水平可以更全面的反映肺栓塞后的病理生理变化㊂23 G D F15与肺动脉高压(p u l m o n a r y a r t e r i a l h y p e r t e n s i o n, P A H) G D F15在特发性P A H患者外周血中明显升高,外周血G D F15是与P A H预后有关的潜在标志物,并且G D F15水平与心脏指数和平均右心房压力相关[33]㊂血浆G D F15水平与先天性心脏病合并P A H患者肺血管系统压力增加的病理状态密切相关[34]㊂系统性硬化(s y s t e m i c s c l e r o d e r m a,S S c)合并P A H患者不仅血浆中G D F15的水平升高,肺组织中G D F15蛋白表达也明显增加[35]㊂N i c k e l 等[15]证明了G D F15在P A H患者的血管区域中强烈表达,尤其是在形成丛状病变的血管内皮细胞中㊂G D F15在血管平滑肌细胞中表达较低,在正常血管和具有中层肥大的重塑小动脉中均较低㊂当暴露于缺氧和层流剪切应力下,㊃35㊃国际呼吸杂志2020年1月第40卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2020,V o l.40,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.G D F15参与人肺微血管内皮细胞的平衡,能减少细胞凋亡数,因此G D F15可能在P A H患者丛状病变的演变和稳态中发挥作用[15]㊂24 G D F15与肺癌近年来研究发现肺癌患者外周血G D F15水平显著升高㊂恶性孤立性肺结节(s o l i t a r y p u l m o n a r y n o d u l e s,S P N s)患者血清G D F15水平显著高于良性患者或健康者,Ⅲ期肺癌患者显著高于Ⅰ~Ⅱ期患者,随着病程进展,G D F15水平进一步升高㊂血清G D F 15诊断恶性S P N s具有很高敏感性和特异性[55-56]㊂另外,在部分缓解㊁稳定和疾病进展的肺癌患者之间,血清G D F15水平具有显著差异,可能成为化疗疗效评价的指标之一[36]㊂C e k a n o v a等[37]发现GD F15可能具有抑癌作用, G D F15高表达的小鼠,肺癌病灶数更少,肿瘤细胞凋亡明显增加㊂研究发现,G D F15能通过激活肿瘤抑制通路,如p53和早期生长应答蛋白E G R-1等发挥抑癌作用㊂p53是一种在癌细胞中经常发生突变和/或失活的主要抑癌蛋白,而G D F15是p53及其家族成员的转录靶基因,其启动子区域包含2个p53型反应元件[38]㊂G D F15还可以通过抑制肿瘤激活通路,如通过抑制S m a d复合物的形成阻断T G F-β/ S m a d通路[39]㊂另外,多种抑制肿瘤进展的药物是通过促进G D F15的表达来发挥抗肿瘤效应的,如非甾体抗炎药可能通过E G R-1和S p1结合位点诱导G D F15的表达,从而促进肿瘤细胞的凋亡,抑制肿瘤发生[40]㊂相反,有研究表明G D F15可作为促癌基因,R a t n a m 等[41]研究发现G D F15作为一种核因子κB调节基因,由肿瘤细胞产生并在巨噬细胞中传递信号,是早期癌症发展的重要启动子㊂肿瘤细胞通过G D F15抑制T G F-β激活激酶活性,从而抑制核因子κB信号通道和下游产生的肿瘤坏死因子α与N O逃避巨噬细胞抗肿瘤作用㊂U r a k a w a等[42]在研究中发现巨噬细胞过表达G D F15导致细胞增殖和A K T㊁E R K1/2的磷酸化,促进了肿瘤细胞血管侵犯及淋巴结转移㊂G D F15是C D P138的关键下游效应物,C D P138通过G D F15介导T G F-β/S MA D信号激活,从而抵抗放射性治疗,促进肺癌转移[43]㊂总之,外周血G D F15水平在肺癌早期诊断㊁预后估计㊁化疗疗效方面均作为生物标志物发挥作用㊂G D F15的抗肿瘤活性与微环境密切相关㊂作为抑癌基因,既能通过激活肿瘤抑制通路,又能抑制肿瘤促进通路,且G D F15基因可被多种抗肿瘤化合物诱导;作为促癌基因,G D F15是重要的下游效应基因,通过多种途径参与肿瘤细胞的增殖和迁移㊂25G D F15与肺纤维化合并肺纤维化的S S c患者G D F15水平明显高于没有肺纤维化改变的S S c患者和健康对照[44]㊂d eJ a g e r等[45]研究表明激活的巨噬细胞产生G D F15,从而上调C C L2和C C R2的表达来进一步促进巨噬细胞的募集,导致S S c的发展和纤维化的发生㊂另外, S S c患者雷诺现象出现的缺血和再灌注导致血管内皮损伤,G D F15可能通过抑制p53活性㊁上调H I F-1a表达和相关的下游血管生成信号来促进血管生成[46]㊂L a m b r e c h t等[47]研究表明,在小鼠肺纤维化进展过程中G D F15表达升高,但是敲除G D F15基因,肺纤维化的改变没有差别㊂G D F15基因敲除的小鼠肺成纤维细胞中,炎症和纤维化的I L-6㊁C C L2减少,说明G D F15参与了最初的炎症阶段,但G D F15对纤维化的发展并不具有决定性,在没有G D F15的情况下纤维化依然会继续发展㊂这可能是因为其他T G F-β家族成员可促进纤维化的发展,并且在缺乏G D F15的情况下更容易被诱导产生㊂重组G D F15在G D F15基因敲除的小鼠中,能直接抑制骨桥蛋白(o s t e o p o n t i n,O P N)的表达[48]㊂K i m等[22]研究发现来自人肺泡上皮细胞的G D F15是一种成纤维细胞抑制因子㊂将人肺泡上皮细胞的G D F15基因沉默,在其培养基中,正常人成纤维细胞增殖和存活率都会增加㊂重组人G D F15能下调人成纤维细胞胶原蛋白1α和α-S MA水平,促进小鼠纤维化模型分离的成纤维细胞死亡,降低其增殖潜能㊂成纤维细胞的生长和激活在很大程度上依赖于T G F-S MA D信号通路,而体外细胞实验表明重组人G D F15肽段使P-S m a d2/3表达降低,进一步用T G F-β1激活T G F信号通路,重组人G D F15肽段使磷酸化的T G F-β受体和S m a d2/3均被抑制,另外细胞外基质的成分生长也被抑制㊂在没有间质性肺疾病的人肺组织内, G D F15沿肺泡壁广泛表达,但间质性肺疾病患者肺部几乎不表达,在肺纤维化模型小鼠中G D F15同样被抑制㊂每周2次用重组人G D F15肽段注射肺纤维化模型小鼠,小鼠存活率提高,肺组织中纤维化范围大幅减轻[22]㊂总之, G D F15在肺纤维化进展过程中表达升高,但是并不能促进纤维化进一步加重,反而有抑制纤维化进展的作用㊂这可能因为G D F15是T G F-β受体的部分激动剂[49]㊂一般来说,弱激动剂可以在没有完全激动剂的情况下刺激受体;但在有完全激动剂的情况下,其功能是使受体信号失活㊂考虑到肺纤维化患者肺中富含T G F-β的环境,G D F15可作为纤维化发生的抑制剂㊂综上所述,G D F15生物学功能广泛,参与多种肺部疾病的发病过程,但G D F15在肺部疾病中具体的机制仍需要更进一步的研究㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 B o o t c o v M R B a u s k i n A R V a l e n z u e l a S M e ta l M I C-1an o v e lm a c r o p h a g e i n h i b i t o r y c y t o k i n e i s ad i v e r g e n tm e m b e ro f t h eT G F-βs u p e r f a m i l y J P r o c N a t lA c a dS c iU S A1997942111514-11519D O I101073p n a s9421115142 Böt t n e rM S u t e r-C r a z z o l a r aC S c h o b e rA e ta l E x p r e s s i o no fa n o v e l m e m b e r o f t h e T G F-βs u p e r f a m i l y g r o w t hd i f fe r e n t i a t i o nf a c t o r-15m a c r o p h ag e-i nhi b i t i n g c y t o k i n e-1G D F-15M I C-1i na d u l t r a t t i s s u e s J C e l lT i s s u eR e s199********-110D O I101007s0044100513373 L a w t o nL N B o n a l d o M F J e l e n cP C e t a l I d e n t i f i c a t i o no f a㊃45㊃国际呼吸杂志2020年1月第40卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2020,V o l.40,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.n o v e lm e m b e r o f t h eT G F-b e t a s u p e r f a m i l y h i g h l y e x p r e s s e di nh u m a n p l a c e n t a J G e n e1997203117-26D O I101016s0378-11199700485-x4 B a u s k i nA R Z h a n g H P F a i r l i e WD e t a l T h e p r o p e p t i d eo fm a c r o p h a g e i n h i b i t o r y c y t o k i n e M I C-1 a T G F-βs u p e r f a m i l y m e m b e r a c t s a s a q u a l i t y c o n t r o l d e t e r m i n a n t f o rc o r r e c t l y f o lde d M I C-1J E M B O J200019102212-2220D O I101093e m b o j191022125 H r o m a s R H u f f o r d M S u t t o n J e t a l P L A B a n o v e lp l a c e n t a lb o n e m o r p h o g e n e t i c p r o t e i n J B i o c h i m B i o p h y sA c t a199********-44D O I101016s0167-47819700122-x6 D i n g Q M r a c e kT G o n z a l e z-M u n i e s a P e t a l I d e n t i f i c a t i o n o fm a c r o p h a g e i n h i b i t o r y c y t o k i n e-1i n a d i p o s et i s s u ea n di t s s e c r e t i o n a s a n a d i p o k i n 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