支气管哮喘与支气管热成形术_许文景

·综述·作者单位：２２５００１扬州，江苏省苏北人民医院呼吸内科（许文景、朱慕云），老年医学科（黄冬云）通信作者：朱慕云，Ｅｍａｉｌ：ｘｗｊ０８１７＠１２６．ｃｏｍ支气管哮喘与支气管热成形术许文景　黄冬云　朱慕云 【摘要】　支气管热成形术是近年来新出现的一项用于治疗药物治疗效果不理想的重症哮喘的方法，它的原理是通过热能减少支气管平滑肌，减轻气道痉挛。

美国进行了大量动物实验、临床前试验和临床试验皆证明了该方法是有效和安全的。

该治疗技术已得到美国ＦＤＡ认可，并逐步在全世界推广。

【关键词】　支气管哮喘；平滑肌；热成形术Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ　ａｓｔｈｍａ　ａｎｄ　ｂｒｏｎｃｈｉａｌ　ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔｙ　ＸＵ　Ｗｅｎ－ｊｉｎｇ＊，ＨＵＡＮＧ　Ｄｏｎｇ－ｙｕｎ，ＺＨＵ　Ｍｕ－ｙｕｎ．＊Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｕｂｅｉ　Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｙａｎｇｚｈｏｕ　２２５００１，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ：ＺＨＵ　Ｍｕ－ｙｕｎ，Ｅｍａｉｌ：ｘｗｊ０８１７＠１２６．ｃｏｍ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ　ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔｙ（ＢＴ）ｉｓ　ａ　ｎｅｗｌｙ　ｅｍｅｒｇｅｄ　ｍｅｔｈｏｄ　ｔｏ　ｔｒｅａｔ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｓｅｖｅｒｅａｓｔｈｍａ　ｗｈｏ　ａｒｅ　ｎｏｔ　ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ　ｔｏ　ｄｒｕｇｓ　ｗｅｌｌ．Ｔｈｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ＢＴ　ｉｓ　ｔｏ　ｕｓｅ　ｈｅａｔ　ｔｏ　ｒｅｄｕｃｅ　ｔｈｅ　ｂｒｏｎｃｈｉａｌｓｍｏｏｔｈ　ｍｕｓｃｌｅ　ａｎｄ　ｒｅｌｉｅｖｅ　ｓｐａｓｍ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｉｒｗａｙ．ＢＴ　ｗａｓ　ｐｒｏｖｅｄ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｓａｆｅ　ｂｙ　ａ　ｌａｒｇｅ　ｎｕｍｂｅｒ　ｏｆａｎｉｍａｌ　ｓｔｕｄｉｅｓ，ｐｒｅ－ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｅｓｔｓ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉａｌｓ　ｃａｒｒｉｅｄ　ｏｕｔ　ｉｎ　ＵＳＡ．Ｐｒｏｖｅｄ　ｂｙ　ＵＳ　Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　ＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ），ＢＴ　ｉｓ　ｐｒｏｍｏｔｅｄ　ｇｒａｄｕａｌｌｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｗｏｒｌｄ．【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】　Ｂｒｏｎｃｈｕｓ　ａｓｔｈｍａ；Ｓｍｏｏｔｈ　ｍｕｓｃｌｅ；Ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔｙ 支气管哮喘（简称哮喘）是一组与气道高反应相关的慢性炎症性疾病，通常出现广泛多变的可逆性气流受限。

重度哮喘的特点是症状持久，对药物的需求量逐渐增大，反复出现症状恶化等。

据统计重度哮喘只占到哮喘比例的１０％左右，但这类患者频繁发病不仅导致生活质量下降，也消耗了大量医疗资源。

目前，临床上常用的治疗哮喘的药物有糖皮质激素、长效和短效β２受体激动剂、茶碱类药物及白三烯拮抗剂等，这些药物虽然能通过松弛气道平滑肌减少气道痉挛，但不能阻止哮喘继发的气道平滑肌慢性结构改变，即气道重塑［１］，因而不能从根本上阻止患者病情迁延恶化，所以医务人员一直在寻找更有效的治疗哮喘的方法。

近年来一项新的治疗哮喘的方法－－支气管热成形术（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ　ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔｙ，ＢＴ）正逐渐被人们所认识。

１　作用机制慢性哮喘患者气道的特点是广泛的气道重塑、黏液腺增生、血管增多及气道壁平滑肌细胞肥大［１］。

不管什么诱因激发的哮喘发作，整个级联反应的最终结果都会导致气道平滑肌收缩。

有人将气道平滑肌称为肺的“盲肠”，即不发挥有效生理作用，反而在病理反应中起效［２］。

另一部分人认为平滑肌细胞可能在调节支气管肌紧张及免疫功能、促进气道重塑方面发挥决定性作用［３－５］。

还有人认为平滑肌细胞在健康人群中气道发挥促进气体分布、黏膜推移的功能［６－７］，而哮喘患者的平滑肌细胞是对包括几种炎症介质在内的各种刺激引起支气管收缩的效应器［８－９］。

在重度哮喘患者中，气道平滑肌束增多、增粗，即可以浸润至较大的气道，又可以累及到呼吸性细支气管和肺泡管［１０］。

研究表明鼻后气道气流阻力的７５％来自６～８级支气管（直径在３ｍｍ以上），而由于管壁增生导致对气流的阻力明显增加［１１］。

所以理论上讲气管平滑肌束的减少可以减少气道痉挛。

２　ＢＴ２．１　ＢＴ的临床前试验　２００４年，Ｄａｎｅｋ等［１２］首次在１１只健康犬中试验ＢＴ技术，观察指标为治疗后气道对局部应用乙酰胆碱的反应性和气道病理学改变，结果显示与对照组气道比较，治疗组气道对乙酰胆碱激发反应性明显下降，病理显示接受热能治疗的气道组平滑肌退化，甚至完全消失或被成纤维细胞取代。

统计数·７４４·中华哮喘杂志（电子版）　２０１２年１２月第６卷第６期　Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ａｓｔｈｍａ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２０１２，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．６据显示，气道高反应性与气道周壁平滑肌含量呈显著性负相关。

而且试验狗也显示了对该操作的良好耐受性，动态观察治疗后的气道管腔也没有发生收缩或变形。

２００５年，Ｂｒｏｗｎ等［１３］研究接受过ＢＴ治疗后的犬气道扩张性，观测期为治疗后５周，他们发现治疗后气道管径较前明显增加，而气道的顺应性并没有改变。

Ｂｒｏｗｎ等［１４］继续对上述犬的气道应用不同剂量乙酰胆碱刺激，并运用ＣＴ检查来评估气道的扩张度，结果显示在治疗后２周及４周乙酰胆碱剂量曲线明显上升，提示治疗后气道对刺激的敏感性明显下降。

２．２　ＢＴ的临床试验　ＢＴ最初临床研究是一项由９例非哮喘患者参加的前瞻可行性研究［１５］，这９例患者皆因证实或怀疑肺癌，确定要接受选择性肺切除，术前３周在拟切除的肺段，选择距离已知肿瘤１ｃｍ以上、直径３ｍｍ以上的气道，应用５５～６５℃的射频热能治疗１０ｓ，治疗后密切随访２０ｄ，患者都能很好的耐受这项操作。

病理学检查显示平均５０％接受过治疗的气道存在有平滑肌改变的征象，该研究显示在人类应用ＢＴ是安全的，而且接受射频治疗人类气道平滑肌可以发生变化。

第一项应用于哮喘患者的ＢＴ临床研究是一项非随机的前瞻性研究［１６］，主要研究ＢＴ在哮喘患者中的可行性和安全性。

１６例１８岁以上的轻度到中度哮喘患者入组，ＢＴ治疗部位为两肺上叶及下叶直径在３ｍｍ以上的支气管，分别于治疗后１２周、１年和３年进行评估。

第１２周时给予乙酰胆碱激发试验来评估气道高反应性。

结果显示包括无症状日子、峰值呼气流速、晚间峰流速等指标及气道高反应性等指标皆较治疗前改善。

本项研究中报道不良反应有咳嗽、呼吸困难和喘鸣，但绝大多数不良反应都是轻微的，没有发现需要去急诊就诊或住院的现象，也没有发生要追加激素剂量的现象。

第一项将ＢＴ应用于哮喘患者的公开、随机的临床研究为哮喘干预研究，该研究纳入了１１２例中－重度哮喘患者，分为对照组和治疗组［１７］，治疗组应用Ａｌａｉｒ系统借助气管镜治疗，同时接受全身用激素治疗，对照组只接受同等剂量的激素治疗，主要观测指标为哮喘患者在基线治疗和ＢＴ治疗后轻微发作的次数变化，次要观测指标有最大呼气流量（ｐｅａｋ　ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙ　ｆｌｏｗ，ＰＥＦ）变化、使用急救吸入药物的频率、无症状天数、哮喘控制问卷评分（ａｓｔｈｍａ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ，ＡＣＱ）和哮喘生活质量问卷（ａｓｔｈｍａ　ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｌｉｆｅｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ，ＡＱＬＱ）。

结果显示ＢＴ治疗组在治疗结束后哮喘急性发作的频率明显下降，而对照组没有变化，ＢＴ治疗组ＦＥＶ１及ＰＣ２０没有显著变化，但ＰＥＦ有改进，且ＡＣＱ和ＡＱＬＱ评分增高、无症状天数增多、使用急救药物减少。

Ｔｈｏｍｓｏｎ等［１８］进一步对纳入哮喘干预研究的患者进行了长期的安全性调查，发现接受ＢＴ治疗的患者在２年以后至５年间呼吸道事件发生率并没有改变，他们的ＦＥＶ１和用力肺活量保持稳定。

ＢＴ用于人类的首次随机、双盲试验是哮喘干预研究２（ａｓｔｈｍａ　ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　２，ＡＩＲ２），该研究［１９］纳入２８８例重度成人哮喘患者，以２∶１随机分配进入ＢＴ组和假支气管镜（ＳＢ）组，所有受试者被要求入组前至少维持用药剂量不变４周以上，ＡＱＬＱ评分在６．２５以下，吸入支气管舒张期前ＦＥＶ１大于预计值的６０％，ＰＣ２０小于８ｍｇ／ｍｌ。

结果显示ＢＴ治疗组整体ＡＱＬＱ评分明显优于ＳＢ组，且在ＢＴ组因哮喘急性发作导致不能工作、学习及参加其他活动的天数少于ＳＢ组，其他如早晨ＰＥＦ等指标与ＳＢ组无显著差异。

关于ＡＩＲ２试验长期安全性随访显示，接受过ＢＴ治疗的患者在治疗后２年内哮喘急性发作的次数、需要急诊就医的次数以及需要住院的次数皆较治疗前减少［２０］，进一步安全性仍在继续追踪中。

２．３　ＢＴ操作流程　２０１０年４月，ＦＤＡ批准了ＢＴ技术用于治疗１８岁以上，应用吸入型糖皮质激素（ＩＣＳ）和长效β２受体激动剂（ＬＡＢＡ）控制不佳的重度持续哮喘患者的治疗。

Ａｓｔｈｍａｔｘ作为Ａｌａｉｒ系统的生产商，也配合ＦＤＡ发布了关于ＢＴ治疗中患者的选择、操作程序和管理指南。

ＢＴ是一项复杂的且耗时长的操作，需要经验丰富的支气管镜检查师和其团队接受专门的培训并取得资质［２１］。

２．３．１　患者选择　哮喘患者在使用常规ＩＣＳ和ＬＡＢＡ治疗后症状控制不理想，ＦＥＶ１大于预计值的６５％。

ＢＴ治疗适应证、禁忌证及注意事项。

适应证：患者哮喘症状在使用常规ＩＣＳ和ＬＡＢＡ治疗后仍控制不理想；年龄在１８岁以上。

禁忌证：已知对支气管镜操作过程中需要用的药物过敏；体内有埋入式起搏器和其他植入装置；患者相同部位之前曾接受过Ａｌａｉｒ系统治疗的；急性呼吸道感染；近２周内有过哮喘急性发作或需要调整（上调或下调）全身激素用量的；进行操作前不能停止应用抗凝药物或抗血小板药物。

注意事项：吸入支气管舒张剂前ＦＥＶ１小于预计值的６５％；合并有包括肺气肿、声带功能紊乱、机械性上气道阻塞、囊性纤维化或未控制的阻塞性睡眠呼吸暂停等呼吸道疾病的；支气管镜检查４８ｈ内每天需要应用短效支气管舒张剂超过１２喷（除外检查预防用药）；每天需要口服超过１０ｍｇ强的松来控制哮喘的；可能会增加支气管镜检查或麻醉风险：妊娠、冠心病、急性或慢性肾衰、未控制的高血压；过去２年内有过因哮喘发作进行气管插·８４４·中华哮喘杂志（电子版）　２０１２年１２月第６卷第６期　Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ａｓｔｈｍａ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２０１２，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．６管或收住ＩＣＵ的；过去１年内有过４次以上的下呼吸道感染，因为呼吸道症状３次以上住院，因为哮喘加重需要调整口服激素用量４次以上的。

那些拟接受ＢＴ治疗的患者必须提供详细的病史以及接受体格检查及必要的辅助检查以排除其他疾病：如慢性阻塞性肺疾病、变异性支气管肺曲菌病、心源性疾病、胃食管反流性疾病等。