除菌过滤器测试方法和原理
除菌过滤验证细菌截留试验演示文稿
第二页，共49页。
除菌级性能的基本解释
除菌过滤是在对产品没有不良影响的前提下从流动的液体中 去除微生物的过程。
ASTMF 838-05 是一种标准的内置TM，可以用于比较所 有灭菌级的膜。
证明能去除一种标准试验细菌(Brevundimonas diminuta) 最低浓度为107 cfu/cm2 这是一个很好的开始，但是还要考虑其他因素
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滤介体 vs. 装置
选择膜盘还是装置取决于验证操作的目的 如果目的是验证膜的截留性能，那么使用膜盘
进行缩小比例试验 完整性测试的方法必须有意义: 如: 建立泡点和
扩散流之间的关系 膜的完整性在安放膜的时候得以建立，在装置
测试中得以确认。
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扩大试验:滤介体 vs. 装置
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有效挑战浓度
过滤后应该
过滤器测试膜每平方厘米表面达到至少107 个微生 物
均匀分布于膜的表面是最理想的
挑战浓度 (cfu/mL) 和挑战水平 (cfu/cm2)….是
不同的，不可混淆
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有效的挑战水平
最低挑战水平应为每平方厘米膜表面至少 107 cfu B. diminuta (或生物负荷)
应包括最大过程条件 达到或超过已知压差 达到或超过已知流量 也许不能在小范围内同时模拟两者。 使用者决定哪个与特定的过程更相关 建立支持决策的理由
第三十六页，共49页。
Section 6.17
化验和结果解释
可以用0.45 或 0.22 μm过滤器从滤出液中回收 微生物。
所有的滤出液必须经过化验 要认为一个过滤器对于某个过程来说是灭菌级
除菌过滤器后的完整性测试
除菌过滤器后的完整性测试除菌过滤器使用后，必需采用适当的方法赶忙对其完整性进行测试并记录。
除菌过滤器使用前，应当进行风险评估来确定是否进行完整性测试，并确定在灭菌前还是灭菌后进行。
当进行灭菌后—使用前完整性测试时，需要采取措施保证过滤器下游的无菌性。
常用的完整性测试方法有起泡点测试、扩散流/前进流试验或水侵入法测试。
进入A级和B级干净区的消毒剂，应经除菌过滤或采用其他适当方法除菌。
假如使用过滤方法除菌，应评估消毒剂与所选择滤器材质之间的适用性。
滤器使用后需进行完整性测试。
用于直接接触无菌药液或无菌设备表面的气体的过滤器，应在每批或多批次连续生产结束后对其进行完整性测试。
对于其他的应用，可以依据风险评估的结果，订立完整性测试的频率。
气体过滤器的完整性测试，可以使用低表面张力的液体润湿，进行起泡点或者扩散流/前进流的测试；也可以使用水侵入法测试。
水侵入法可作为优先选择。
对于冗余过滤，使用后应先对主过滤器进行完整性测试，假如主过滤器完整性测试通过，则冗余过滤器不需要进行完整性测试；假如主过滤器完整性测试失败，则需要对冗余过滤器进行完整性测试。
冗余过滤器完整性测试结果可作为产品放行的依据。
除菌过滤器使用前，应通过风险评估的方式确定是否进行完整性测试，以及测试哪一级过滤器或者两级过滤器都要进行检测，并确定在过滤器灭菌前还是灭菌后进行。
灭菌后的检测，应考虑确保两级过滤器之间的无菌性。
可依据工艺需要和实际条件，决议采用在线完整性测试或者离线完整性测试。
但应注意，完整性测试是检测整个过滤系统的完整性，而非仅针对过滤器自身。
在线测试能更好地保证上下游连接的完整性。
当无法满足在线测试条件时，可选择进行离线完整性测试。
此时应将过滤器保持在套筒中整体拆卸，并直接进行测试，不应将滤芯从不锈钢套筒拆卸单独测试。
考虑到完整性测试结果的客观性以及数据可靠性，应尽可能在关键使用点使用自动化完整性测试仪。
自动化完整性测试仪应在使用前，进行安装确认、运行确认和性能确认。
过滤器完整性试验
过滤器完整性试验完整性试验（integrity test）是过滤和超滤工作中必不可少的检测方法。
除菌滤器（滤膜或滤芯）或超滤器使用前后均需做完整性检测。
以此确认滤芯孔径、滤芯安装是否正确，滤芯受损情况及滤芯和厂家认证是否一致。
只有这样才能确保除菌或超滤有成功的把握。
尤其是经处理后重复使用的滤芯和超滤膜，更有必要在使用前后做相应的完整性检测。
完整性检测分破坏性检测和非破坏性检测两类。
厂家以颗粒挑战试验或细菌挑战试验来评价或验证滤芯的质量，因滤芯试验后滤膜被颗粒堵塞和污染而废弃，故称为破坏性检测。
用户常用的是非破坏性检测。
本节仅就非破坏性检测作一简介。
FDA认可的非破坏性检测方法有3种，即起泡点试验（bubble point test），扩散流试验（forward flow or diffusive flow test）和压力保持实验或压力衰减试验（pressure hold test or pressure decay test）。
通过非破坏性检测方法可以检测滤器性能，但前提必须是供货商提供经过破坏性试验验证的非破坏性试验标准合格值，否则检测数据无意义。
一、起泡点试验1．试验原理起泡点试验是最古老的试验方法，它是颇尔博士于1956年发明的，用于对微米级过滤器进行非破坏性完整检测（David B Patent3007334.Filed November 30.1956）。
其原理是基于毛细管（孔）模型，完全润湿的膜由于表面张力和毛细管压力的作用，使孔径内充满湿润液，当气体的压力达到一定程度液体充满润湿液的膜孔管压力时，液体则被压出膜孔外，然后气体也通过膜孔产生气泡。
气泡点压力是从完全润湿的膜中从最大孔径压出液体时的压力。
2．检测方法检测起泡点压力有两种方法：如在下游（滤器出口管）充满液体，缓慢加压后，下游管子流出的液量突然增加时，此时的压力即为起泡点压力；如在下游管子没有液体，缓慢加压后，至有连续不断的气泡流出，此时的压力即为起泡点压力，见下列示意图（图9-10）。
除菌过滤验证细菌截留试验
挑战微生物的选择 - 1.
推荐选择Brevundimonas diminuta 作为用于 除菌级过滤器验证的微生物。
但是:
请明白FDA或其他法规机构并没有推荐某一种微生 物作为用于验证的唯一微生物。
微生物的尺寸应小到能通过 0.45 μm 的过滤器 其他符合要求的微生物也可以接受。 必须建立挑战细菌符合要求的模型 必须清楚过程中的生物负荷对所选择细菌的影响
0.45 μm 或 0.22 μm… …用额定的分析过滤器回收测试微生物
一篇发表的论文支持使用0.45 μm过滤器(J. Carter, PDA-JPST, Volume 50, No.3, 1996)
化验过滤器的选择应该经过验证
产品生物负荷
验证设计必须考虑最初的生物负荷
辨认 确定特征 确定数量
有效挑战浓度
过滤后应该
过滤器测试膜每平方厘米表面达到至少107 个微生 物
均匀分布于膜的表面是最理想的
挑战浓度 (cfu/mL) 和挑战水平 (cfu/cm2)….
是不同的，不可混淆
有效的挑战水平
最低挑战水平应为每平方厘米膜表面至少 107 cfu B. diminuta (或生物负荷)
必须科学地使决策合理化。
Section 6.15
压差和流量
应包括最大过程条件 达到或超过已知压差 达到或超过已知流量 也许不能在小范围内同时模拟两者。 使用者决定哪个与特定的过程更相关 建立支持决策的理由
Section 6.17
化验和结果解释
可以用0.45 或 0.22 μm过滤器从滤出液中回收 微生物。
标准培养法 (ASTM) 需要培养方法 D细1菌9(截20留05验) 证需要考虑的方面
以前一直推荐用 Pseudomonas diminuta 作为 验证0.22 μm 除菌级过滤器的细菌之选。
除菌过滤器测试方法和原理
除菌过滤器测试方法和原理对于关键的除菌级过滤工艺而言，完整性测试是一种必要的手段，以确保过滤工艺的安全性。
通过完整性测试，可以确定过滤器自身的完整性及正确安装，可以确保工艺中安装了正确的过滤器，可以确定所安装的过滤器符合制造商提供的标准，还可以确保过滤系统的密闭性等等。
同时，进行完整性测试也是各国法规和审计的要求。
总体而言，完整性测试方法分为两大类，破坏性的和非破坏性的，下面将分别进行介绍。
破坏性测试对除菌级过滤器而言，破坏性测试是指细菌挑战测试，该测试方法是证明过滤器能够满足苛刻的除菌级过滤器标准的根本方法。
在细菌挑战测试中，需根据统计学原理从每批产品中抽取一定数量的样品，按照标准测试方法（如：ASTMF838-83）,利用缺陷性假单胞菌溶液（BrevundimonasdiminutaATCC19146）进行细菌挑战测试，过滤器需要达到至少107CFU/cm2滤膜的细菌截留，才可认为该滤器为除菌级过滤器。
Millipore将破坏性完整性测试结果作为每批产品放行的放行标准。
而对于客户而言，则需要在除菌过滤器验证时进行细菌挑战测试，测试中采用实际工艺料液并在最差工艺条件下进行。
非破坏性测试非破坏性完整性测试方法主要包括基于毛细管原理的起泡点和HydroCorr（挤水法）测试，以及基于扩散原理的扩散流和保压测试。
下面分别做一下简单介绍：流测试。
而对于小面积滤器测试，由于扩散流很小，测量误差可能较大，推荐采用直接与孔径GasFlow关联的泡点测试。
DifferentialPressure保压测试保压测试，又称为压力衰减测试，实际上是基于扩散流测试原理的方法，该方法需要利用精密压力表测量过滤系统上游由于扩散流所导致的压力衰减。
以下为压力衰减公式：D=扩散流量Pa=大气压(1atm.or14.7psi)Vh=过滤系统上游体积P=压力衰减由于这种方法仅检测上游压力变化，从而避免了在滤器下游进行操作，可以方便的对灭菌后的过滤系统进行检测而不会破坏其无菌性。
医用过滤器完整性测试仪原理
医用过滤器完整性测试仪原理一，测试范围：全自动过滤器完整性测试仪是对过滤材质及过滤系统进行完整性测试的专用仪器，它可以进行气泡点和扩散流（前向流）及保压法测试，检测滤材及过滤系统的过滤精度及完整性。
测试方法满足FDA、国家药典及GMP规范中对除菌过滤器进行验证的要求。
单纯测定泡点值的方法并不能wan全确保滤膜、滤芯的滤菌截流能力合格,只有扩散流测试结果和细菌挑战实验结果有对应关系，所以必须结合扩散流方法综合评价，才能保证无菌过滤工艺的完整性。
圆片滤膜（Discmembrane）：25至300的各种滤膜，折叠式滤芯，囊式滤芯及小型滤芯二，应用领域：药液除菌过滤器的完整性测试除菌空气过滤器的完整性测试制药用气体除菌过滤器的完整性测试储罐空气呼吸器的完整性测试制药用水使用点之前除菌过滤器的完整性测试三，执行标准JB/T20230—2023YYT1551.3YYT0770.1四，技术参数电源要求/功率:100-240VAC,50/60Hz；200瓦z大操作压力:9000mbar(145psi)z低进气压力:4000mbar(58psi)外型尺寸:400(宽)x390(深)x345(高)mm控制系统：PLC；操作界面：中英文切换；触摸屏：7寸彩色触摸屏威纶通测试范围:最大测试压力：100-8000mbar(1.5-116psi)可选择更大净体积测试精度：4%；气泡点精度：50mbar；扩散流精度：4%；操作条件:环境温度：+15℃~+35℃；相对湿度：10-80%；与PC机连接，可无限存储（选配）测试方法、时间:净体积测试：2min1min;快速扩散流测试：6min2min;单纯泡点测试：9min2min；泡点+扩散流测试：20min2min；打印功能:中文打印，输出测试参数、测试结果历史记录功能:存储500组测试结果（包括测试曲线）显示屏尺寸：5.7"TFT；单色串口连接方式:串行端口：RS232；可配置电脑数据可导出编辑。
除菌过滤验证—细菌截留试验课件
对行业的深远影响
提高产品质量
除菌过滤技术的广泛应用将有助于提高各行各业的产品质量和安 全性，增强消费者信心。
促进产业升级
除菌过滤技术的发展将推动相关产业的升级和转型，加速行业的技 术进步和创新。
保障人类健康
通过除菌过滤技术的不断革新和应用拓展，将为人类健康提供更加 可靠的保障，降低疾病传播的风险。
论谴责。
经验教训与改进建议
经验教训
除菌过滤验证是确保产品无菌的重要手段，企业必须充分认识到细菌截留试验的重要性，严格按照相关标准和规 范进行操作，确保试验结果的准确性和可靠性。
改进建议
企业应加强除菌过滤验证的细菌截留试验的培训和指导，提高操作人员的技能水平；同时，应不断优化试验方案 和改进设备，提高除菌效率和质量，确保产品的安全性和有效性。
根据试验数据，计算过滤器对细 菌的截留效率。
03
实际操作与结果分析
操作步骤
准备试验材料
准备试验所需的除菌过滤器、细菌培 养基、无菌水、试验管等。
02
试验设置
将除菌过滤器安装在试验管上，用无 菌水冲洗过滤器，然后加入一定量的 细菌培养基。
01
03
过滤操作
开启过滤器，使细菌培养基通过过滤 器进行过滤，收集过滤后的液体。
结果分析
分析试验数据，找出影响除菌效果 的因素，为改进过滤器提供依据。
误差分析
01
02
03
04
操作误差
在试验过程中，可能由于操作 不规范或仪器使用不当造成误
差。
环境因素误差
试验环境中的温度、湿度等变 化可能对试验结果产生影响。
测量误差
在测量液体体积、温度等参数 时，可能由于测量工具或方法
在线完整性检测方案
除菌过滤器在线完整性测试方案
一、除菌级过滤器完整性测试
2010版药品GMP 指南（无菌药品）中规定，只要过滤器被用于除菌，完整性测试就应进行。
在线测试还是离线测试过滤器由实际工艺需要决定。
过滤前还是过滤后进行完整性测试的目的不同。
典型的除菌过滤工艺通常由两个部分组成：
第一部分为产品过滤器及其附近管路，第二部分为带呼吸器的无菌储罐及其附近管路。
在符合中国
GMP 法规、没有特殊要求情况，一般常规做法是使用前、灭菌前完整性检测，和使用后完整性检测，和我们单位现在做法一样。
但是在要求较高的条件下，会采用灭菌后-使用前完整性测试，检查经在线灭菌后的滤芯完整性。
疏水性过滤器（呼吸器）完整性检测测试方法：水侵入测试
呼吸器在线完整性检测自动化方案成本高，也可以采用在线手动（湿润方式手工操作）完整性测试。
亲水性过滤器完整性检测测试方法：增强泡点测试
除菌液体过滤器及呼吸器在线完整性检测方案（粗略方案）
三、在线完整性检测功能改造需求：
增加湿润溶液储罐；
下游接收装置或管线（保证下游无菌，无二次污染风险）；
呼吸器电加热保温夹套，确保疏水性滤芯完全灭菌；
用于完整性测试的管路，也必须进行灭菌；
需要对现有管路改造，在线灭菌后、在线完整性测试后，均需要洁净气体吹扫，视需要还可以进行系统保压；在线SIP、在线完整性测试，对自动化程度要求比较高，现场的手动阀门有很大一部分要改为自动控制；更多的冷凝水排放点，增加必要的阀门控制点，确保下游无菌，热动力式疏水阀应安装于水平管道上；
对纯蒸汽、洁净压缩空气等公用介质要求较高，应使用纯蒸汽发生器所产蒸汽，压缩空气应无油、干燥、露点低等，洁净压缩空气系统流程可参考下图。
除菌过滤验证通用课件
随着消费者对产品品质要求的提高， 除菌过滤验证能够满足消费者对高品 质产品的需求，提升品牌形象。
提高产品稳定性
微生物的存在会对产品的质量、口感 和保质期产生不良影响，除菌过滤可 以有效降低这些影响，提高产品的稳 定性。
符合法规要求
满足行业标准
在食品饮料、医疗等领域，除菌 过滤验证是必须进行的操作，符
微生物种类的扩大
• 扩大微生物种类：随着研究的深入，越来越多的微生物被发现 具有潜在的致病性。因此，除菌过滤技术需要不断更新和完善， 以适应更广泛的微生物种类。这需要加强科研投入，不断探索 新的过滤技术和材料，提高过滤器的广谱性和可靠性。
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验证数据的不准确
总结词
验证数据的不准确可能影响对过滤器性 能的评价，从而影响除菌过滤验证的结果。
VS
详细描述
验证数据的不准确可能由于多种原因导致， 如设备故障、操作失误等。为了确保数据 的准确性，应定期对设备进行维护和校准， 同时加强操作人员的培训和管理，减少人 为因素对数据准确性的影响。在数据处理 过程中，应采用合适的统计方法对数据进 行处理和分析，以确保结果的可靠性。
01
02
03
机械过滤
通过物理拦截的方式去除 气流中的细菌，如HEPA 过滤器。
静电除菌
利用静电场的作用，使细 菌带电并被吸附在电极上， 从而达到除菌效果。
紫外线除菌
利用紫外线的辐射能量破 坏细菌细胞结构，从而达 到除菌效果。
除菌过滤技术的应用领域
医疗领域
用于医院内的空气净化、 手术室和病房的空气消毒等。
除菌过滤验证通用课件
• 除菌过滤技术介绍 • 除菌过滤验证的重要性
CHAPTER 01
液体除菌过滤器完整性检测培训
检测阶段
安装过滤器
按照操作规程正确安装 待检测的除菌过滤器。
预处理
根据产品特性，对过滤 器进行必要的预处理，
如清洗、干燥等。
开始检测
按照选定的方法进行完 整性检测，观察并记录
压力、时间等参数。
异常处理
如发现异常情况，立即 停止检测，查明原因并
采取相应措施。
结束阶段
数据整理与分析
对检测数据进行整理、分析，评估过滤器的 完整性。
完整性检测的重要性
01
保证产品质量
通过完整性检测，可以确保液体除菌过滤器在过滤过程中不会发生微生
物泄漏，从而保证产品的无菌或低菌状态，避免对产品质量造成影响。
02
符合法规要求
各国政府和监管机构对制药和生物技术行业的无菌生产都有严格的规定
和标准。完整性检测是证明过滤器性能和符合法规要求的重要手段。
03
完整性检测的重要性
强调完整性检测对于保证过滤效果和产品质量的重要性，使学员认 识到检测的必要性。
检测标准和流程
介绍相关国家和国际标准，以及完整的检测流程和规范操作。
实践操作培训
检测设备的操作和维护
实践操作练习
指导学员正确使用检测设备，包括设 备的启动、运行和关闭等操作，以及 日常维护和保养的注意事项。
设备维护与校准
对使用过的设备进行必要的维护和校准，确 保其准确性和可靠性。
报告编写
根据分析结果编写完整性检测报告，记录检 测过程、结果及结论。
总结与反馈
对本次检测过程进行总结，提出改进意见和 建议，持续优化检测流程。
04
常见问题及解决方案
压力衰减异常
问题描述
在压力衰减测试过程中，压力值 异常降低或检测流程
液体除菌过滤器结构原理及完整性检测
液体除菌过滤器结构原理及完整性检测过滤器壳体通常由不锈钢或其他耐腐蚀材料制成，具有一定的强度和密封性。
壳体内部通常分为进口、出口和过滤室。
进口用于引入待过滤的液体，出口用于排出经过过滤的液体，而过滤室则是液体经过滤芯进行过滤的位置。
滤芯是液体除菌过滤器的核心部件，其质量和结构直接影响到过滤效果。
滤芯通常是由纤维材料编织而成，具有微孔结构，可以阻止细菌和污染物通过。
同时，滤芯表面通常会有静电或化学处理，以增加吸附能力，进一步提高过滤效果。
液体除菌过滤器的原理是通过滤芯对液体进行筛选和吸附，将细菌和污染物截留在滤芯表面或内部，从而使经过过滤的液体达到较高的清洁度。
具体来说，液体通过进口进入过滤室，被滤芯截留，并且在滤芯表面或内部发生吸附作用。
经过过滤的液体最终通过出口流出，而被截留的细菌和污染物则留在滤芯中，确保液体的纯净程度。
为了保证液体除菌过滤器的完整性，需要进行完整性检测。
完整性检测主要是检测滤芯是否存在损坏或组装不牢固等问题，以确保液体在经过过滤器时不会绕过滤芯而导致细菌和污染物的通过。
常用的完整性检测方法包括：1.漏气检测：通过在液体入口处施加一定的气体压力，检测是否有气体从其他部位泄漏出来。
如果有泄漏，则说明滤芯存在损坏或未组装好的问题。
2.光学检测：在滤芯表面涂上特定的荧光染料，然后使用紫外线或其他特定波长的光源照射滤芯表面。
如果滤芯有损坏，则染料会从损坏的地方渗出，形成明显的荧光斑点。
3.堵塞检测：通过在滤芯的入口处注入有颜色的颗粒物，然后观察出口处是否有颗粒物通过，以检测滤芯是否有堵塞的情况。
除了以上的完整性检测方法，还可以根据具体情况采用其他的检测手段，以确认液体除菌过滤器的完整性和过滤效果。
总之，液体除菌过滤器通过滤芯对液体进行筛选和吸附，使细菌和污染物被截留，从而保证液体的清洁度。
同时，为了确保其完整性，需要进行相应的完整性检测。
通过这样的结构、原理和完整性检测，液体除菌过滤器可以广泛应用于食品饮料、药品生产、实验室等领域，以保障液体的安全和纯净。
除菌过滤器微生物截留的试验分析
除菌过滤器微生物截留的试验分析除菌过滤器微生物截留的试验分析【摘要】目的：探讨非最终灭菌注射剂生产过程中除菌过滤器对微生物的截留效果，确认过滤除菌工艺的有效性与安全性。
方法：采用孔径为0.22μm除菌级聚醚砜滤芯，以直径在0.3～0.4μm的缺陷假单胞菌为生物指示剂，将菌液用滤芯过滤，计算被过滤液体过滤前的微生物数量与过滤后的微生物数量比的常用对数值(LRV)。
结果：菌液过滤前后微生物数量比的常用对数值LRV大于7。
结论：滤芯每平方厘米有效过滤面积符合中国药典2005年版2部附录ⅩⅦ灭菌法的规定，确认除菌过滤工艺在注射剂生产过程中的有效性与安全性。
【关键词】除菌过滤器；缺陷假单胞菌；微生物截留；无菌保证程度除菌过滤器在药品生产中主要用于无菌药品的除菌过滤，除菌过滤是药品生产过程中非常重要的.一种除菌方式，特别是对非最终灭菌的注射剂而言，除菌过滤是消除药液中微生物的唯一方法。
通过对除菌过滤器滤芯材质的选择、灭菌方法、完整性测试以及细菌的截留试验，确认除菌的效果，提高除菌过滤在注射剂生产过程中无菌保证程度重要性的认识。
1材料与方法1.1试验材料(1)滤芯：滤膜材质为聚醚砜，10英寸226卡式，孔径：0.22μm，级别：除菌级，滤膜面积：3600cm2。
来源：颇尔过滤器(北京)有限公司。
(2)全自动过滤器完整性测试仪：上海先维过滤设备厂，型号：212A。
(3)甘露醇：广西南宁化学制药有限公司，批号：0809110，配置20kg浓度为0.5%的水溶液。
(4)微生物指示剂：缺陷假单孢菌(ATCC19146直径0.3～0.4μm)，北京鑫四环消毒技术开发中心。
(5)菌液浓度：每平方厘米应达到107个菌的挑战水平。
(6)培养基：硫乙醇酸盐流体培养基：北京三药科技开发公司，批号:081111；营养琼脂：广东环凯微生物科技有限公司，批号:200902081；营养肉汤：广东环凯微生物科技有限公司，批号:200901071。
液体除菌过滤器完整性测试
在“起泡点区”以上，在高压作用下 又变成线性相关了
大部分气流是因为自由流动的气体穿过 了敞开的膜孔。 小部分气流是因为气体扩散穿过依旧湿 的膜孔。
Bulk Flow Bubble Point Region Diffusive Flow
0 2500
3000
3500
4000
Increasing Pressure
确认膜类似于在过程相关条件下经过了细菌截流验证的
膜。
Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 6
什么是膜的完整性?
完整的膜
上游的污染物大 于膜孔
不完整的膜
缺陷允许上游的污 染物穿透
下游没有污染物
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Pr e s s u r e (m b ar )
1
2
3
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气流决定完整性
完整的膜 液体打湿的
使气体压力 低于 起泡点区
不完整的膜 液体打湿的
使气体压力 位于或大于 起泡点区
P
P
液体停留在膜孔中，气体溶解于液体中 并扩散 少量气流穿过膜
0 2500
3000
3500
4000
Increasing Pressure
Pr e s s u r e (m b ar )
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7.1.1
验证测试
验证建立了完整性测试方法/数值和细菌截留之 间的关系。
液体除菌过滤器结构、原理及完整性检测
0 2500
3000
3500
Increasing Pressure
Pre s s ure (m bar)
4000
在“起泡点区”以上，在高压作用下又 变成线性相关了
▪ 大部分气流是因为自由流动的气体穿过 了敞开的膜孔。
▪ 小部分气流是因为气体扩散穿过依旧湿 的膜孔。
1
23
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18
16
10” 滤筒 (5000 142 mm 膜
cm²EFA)
(100 cm²EFA)
14
12
(mil/min)
10
大的气流
8
泡点区
6
增 加 的 流 量
4
扩散流
2
0
2500
3000
3500
4000
增加的压力
Pressure (m bar)
被测量的气流穿过的湿润滤膜的孔径和分布都一样，只是测量区域不同。
图 7.0-2 显示了气流在较高压力下穿过湿润滤膜的孔，液体被 挤出较大滤孔，允许“大的气流”通过。
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图 7.0-3 膜特性曲线图
测量气体在F压low力作用下的运动情况 (m l/m in) 20
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7.1完整性测试结果和细菌截留的关系
截留能力通过以下手段评估
▪ 在标准测试条件下挑战一个比一个更“紧实”的膜样品 ▪ 分析细菌通过的结果
观察到的截留典型
▪ 辨认没有细菌穿过情况下的物理测试值 ▪ 联系滤出液无菌性建立完整性测试要求。
除菌过滤器完整性检测
AF Automatic integrity tester
W FI P S N
D Mixing tank VF D LF D Buffer tank 顿 昕
2
SIP具体操作流程 具体操作流程
顿 昕
误区八
只能用乙醇等有机溶剂检测疏水过 滤器的完整性?
顿 昕
Alcohol Testing Issues 采用酒精测试的问题
D Mixing tank VF D LF D Buffer tank 顿 昕
2
引入产品
Air
AF Automatic integrity tester
W FI P S N
D Mixing tank VF D LF D Buffer tank 顿 昕
2
产品过滤
Air
AF Automatic integrity tester
顿 昕 bill_dun@
卫生部北京生物制品研究所 瑞德合通药业有限公司 爱德药业(北京 有限公司 爱德药业 北京)有限公司 北京 Millipore(中国 有限公司 中国)有限公司 中国 工艺员 质量部主任 总工程师 工艺开发与验证专员
Agenda 目录
①
Filter introduction 过滤器介绍
5 5
5 5
Alcohol / Water mixtures are often used due to: 酒精/水的混合物使用经常会导致 酒精 水的混合物使用经常会导致 5 Cost成本高 5 Flammability有燃烧的危险 5 high diffusion高的扩散流 Secure areas and equipment needed需要可靠的区域及设备 需要可靠的区域及设备 Can be difficult to perform in-situ很难在线操作 很难在线操作 5 Some concerns with residual test solution remaining in filter holder / pipework after testing 5 在测试后 测试液体会残存在过滤器 管路中 在测试后,测试液体会残存在过滤器 测试液体会残存在过滤器/管路中 5 Residual solution should be removed before filter sterilization 顿 昕 5 灭菌前需要去除残存的液体
过滤除菌原理与验证
过滤器生产商通常会指明生产过滤器用到的动物性原材料的来源。由牛脂肪制成的硬脂酸盐 不会有传播疯牛病或其它疾病的风险，因为这些生产工艺过程对生物安全的控制要求非常严格。
15.3.4 运行条件
4
过滤器生产商会标明每种过滤器的运行条件范围包括工作温度、压力、灭菌条件、和过滤水 的流速等。厂家会提供过滤器在安全范围内的最大正向和反向压差限度。可能还会提供这些限度 与温度的对应关系，这些信息将为选择与生产工艺条件（产品流速、温度和灭菌条件）相匹配的 过滤器提供方便。
液体除菌过滤器完整性测试
该方法操作简便，但精度同样 较低，且对微小泄漏的检测能 力有限。
流量法
通过测量过滤器进出口的流量，计算 流量差值，判断过滤器是否存在泄漏。
该方法精度较高，但需要精密的测量 设备，且对操作人员的技术要求较高。
流量法适用于各种类型的过滤器，包 括深层过滤和表面过滤。
04 测试步骤和注意事项
测试前的准备
超滤过滤器
能够去除细菌、病毒等微 生物，适用于医疗、食品 饮料等领域。
纳滤过滤器
能够去除小分子有机物、 重金属等，适用于工业废 水处理。
过滤器的原理和结构
过滤原理
通过物理拦截的方式去除液体或 气体中的杂质。
结构
主要由滤芯、外壳、密封圈等组 成，滤芯是过滤器的核心部件， 由过滤材料制成。
03 完整性测试的方法
压力衰减法
通过向过滤器施加一定压力，观 察压力随时间的变化，判断过滤
器是否存在泄漏。
压力衰减法适用于各种类型的过 滤器，包括深层过滤和表面过滤。
该方法简单易行，但精度相对较 低，容易受到外部环境因素的影
响。
气泡法
通过向过滤器内注入气体，观 察是否有气泡逸出，判断过滤 器是否存在泄漏。
气泡法适用于表面过滤器，不 适用于深层过滤器。
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05 测试结果分析和评估
数据分析方法
对比法
统计分析法
将实验数据与已知数据进行比较，判断测 试结果是否符合预期。
对实验数据进行统计分析，如计算平均值 、标准差等，以评估测试结果的可靠性。
趋势分析法
假设检验法
将多次测试结果进行趋势分析，观察数据 变化趋势，判断过滤器完整性是否稳定。
过滤除菌器的原理
过滤除菌器的原理
过滤除菌器的原理主要是通过多种过滤材料和技术来去除空气中的细菌和有害物质。
具体原理如下：
1. 颗粒物过滤：过滤除菌器通常采用高效过滤器，如HEPA（高效颗粒空气）过滤器，能够捕捉空气中的微小颗粒，如灰尘、花粉、细菌等。
HEPA过滤器能够过滤掉直径0.3微米以上的颗粒，捕捉率达到99.97%以上。
2. 活性炭过滤：过滤除菌器中的活性炭过滤层能够去除空气中的异味和有害气体，如甲醛、苯等。
活性炭具有较大的比表面积和吸附能力，能够吸附并去除空气中的有害气体。
3. 紫外线杀菌：部分除菌器还配备了紫外线杀菌装置，通过紫外线照射能够有效杀灭空气中的细菌、病毒等微生物。
4. 阳离子发生器：有些过滤除菌器还具有阳离子发生器，产生大量的负离子，能够吸附空气中的细菌、病毒等微生物，使其失活。
综上所述，过滤除菌器主要通过颗粒物过滤、活性炭过滤、紫外线杀菌和负离子发生器等多种技术和过滤材料的结合使用，能够有效去除空气中的细菌、病毒、有害颗粒和气体等污染物。
除菌过滤验证细菌截留试验课件
根据流量需求，选择适合的除菌过滤器，以确保 足够的处理能力和出水效率。
水质情况
根据原水的水质情况，选择能够有效去除水中污 染物的除菌过滤器。
安装空间
根据安装空间的大小，选择适合的除菌过滤器， 以确保设备能够顺利安装和运行。
除菌过滤器的使用注意事项
01
02
03
04
定期更换滤芯
根据使用情况定期更换滤芯， 以保证过滤效果和使用寿命。
吸附作用
某些滤膜材料具有较好的吸附性能，能够将细菌等 微生物吸附在滤膜表面，从而将其去除。
破坏细菌结构
某些具有特殊结构的滤膜能够在过滤过程中破坏细 菌的结构，从而达到除菌效果。
除菌过滤技术的应用领域
80%
制药行业
在药品生产过程中，除菌过滤技 术广泛应用于原料药、注射剂、 口服液等产品的除菌处理。
100%
定期清洗和维护
定期清洗和维护除菌过滤器， 以保证设备的正常运行和使用
效果。
注意使用环境
使用除菌过滤器时应保证环境 卫生，避免污染和交叉感染。
注意操作规范
按照操作规范正确使用除菌过 滤器，避免因操作不当导致设
备损坏或处理效果不佳。
05
细菌截留试验的案例分析
案例一：某品牌饮用水的除菌过滤验证
目的
验证某品牌饮用水的除菌过滤 效果，确保产品符合卫生标准
采用细菌截留试验，将一定量的细菌悬浮 液通过过滤膜，测量过滤前后细菌数量， 计算截留率。
结果
结论
该除菌过滤器的除菌效果显著，截留率达 到99.95%。
该除菌过滤器能够有效地去除制药过程中 的细菌，保证药品的无菌生产，提高药品 的安全性和有效性。
06
结论与展望
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除菌过滤器测试方法和原理对于关键的除菌级过滤工艺而言，完整性测试是一种必要的手段，以确保过滤工艺的安全性。
通过完整性测试，可以确定过滤器自身的完整性及正确安装，可以确保工艺中安装了正确的过滤器，可以确定所安装的过滤器符合制造商提供的标准，还可以确保过滤系统的密闭性等等。
同时，进行完整性测试也是各国法规和审计的要求。
总体而言，完整性测试方法分为两大类，破坏性的和非破坏性的，下面将分别进行介绍。
破坏性测试
对除菌级过滤器而言，破坏性测试是指细菌挑战测试，该测试方法是证明过滤器能够满足苛刻的除菌级过滤器标准的根本方法。
在细菌挑战测试中，需根据统计学原理从每批产品中抽取一定数量的样品，按照标准测试方法（如：ASTM F838-83），利用缺陷性假单胞菌溶液（Brevundimonas diminuta ATCC 19146）进行细菌挑战测试，过滤器需要达到至少107 CFU/cm2滤膜的细菌截留，才可认为该滤器为除菌级过滤器。
Millipore将破坏性完整性测试结果作为每批产品放行的放行标准。
而对于客户而言，则需要在除菌过滤器验证时进行细菌挑战测试，测试中采用实际工艺料液并在最差工艺条件下进行。
分类测试名称测试实施者
破坏性细菌挑战测试
制造商以及客户进
行验证时进行
非破坏性
起泡点测试，扩散测试，
HydroCorr 制造商出厂时及使用者现场进行
非破坏性测试
非破坏性完整性测试方法主要包括基于毛细管原理的起泡点和HydroCorr（挤水法）测试，以及基于扩散原理的扩散流和保压测试。
下面分别做一下简单介绍：
起泡点测试
起泡点测试基于毛细管模型。
滤膜的结构中充满了微孔流道，这些微孔流道就形成了很多“毛细管”，当滤膜被润湿液体完全润湿后，液体受到表面张力的作用而保留于滤膜内部，如果要想将液体挤出膜孔就需要外加一个气体压力。
能够克服表面张力将膜孔内的液体完全挤出时所需要的最小压力，就是滤膜的泡点值压力，也就是我们常说的起泡点，基于这种原理的测试方法，就是起泡点测试法。
这也是应用最为广泛的一种非破坏性完整性测试方法。
以下为泡点值计算公式：
P = 泡点压力
d = 孔径
k = 形状矫正因子
=液固接触角
=表面张力
泡点值直接与过滤器孔径相关联。
对滤膜而言，有很多微孔存在，每个孔的泡点值不一定完全一样，所以滤膜的泡点值指的是该滤膜可能的最大膜孔的泡点值，也即最大直径膜孔的泡点。
当达到泡点后，滤膜至少有一个孔会被吹干，气体会迅速通过该干燥的孔吹至膜下游，从下游气体流量的突变可以判断达到泡点了。
对大面积过滤器而言，由于扩散流较大，手工完整性测试中可能会影响人为泡点的判断，所以对于大面积滤器手工测试推荐采用扩散流测试；而对小面积过滤器，由于泡点与滤器孔径可以直接关联，推荐采用泡点测试。
HydroCorr测试
HydroCorr测试又称为“挤水法”，“水浸入法”。
该测试方法是基于水在疏水性滤膜表面存在表面张力和毛细管现象发展出来的。
把水压进最大的膜孔所需要的最小压力称为水侵入压力。
进行HydroCorr测试时的压力要低于水侵入压力，而对于一个完整的过滤器，将不会有水真正通过过滤膜进入下游。
Hydrocorr测试过程当中测定的是折叠过滤器结构尺寸上被挤压而产生的液面下降，形成的“表观”水流量。
d = 孔径
k = 形状矫正因子
=液固接触角
г=表面张力
HydroCorr是一种高度灵敏，不用醇类而根据水流量进行疏水性滤膜完整性测试的方法。
由于滤膜没有被润湿，几乎是干燥的，所以可以在完整性测试结束后马上投入使用而只需要最少的或不需要干燥工作。
扩散流测试
扩散流测试基于溶解－扩散模型。
当滤膜被润湿液体完全润湿后，如果在过滤器的上游存在压缩气体，而该压缩气体的压力值又小于泡点压力时，滤膜仍然是完全润湿的。
由于压缩气体一侧的气体浓度会高于常压一侧，此时气体分子会从高压测溶解到润湿液体中并扩散至常压测，如果在下游接一根管子会发现有气体缓慢流出，这就是扩散流，通过检测扩散流的完整性测试方法称为扩散流测试。
气体的扩散符合Fick定律，扩散流量与滤膜两侧压差和膜面积成正比，为了消除测试压力不同所带来的影响，扩散流测试都在固定的压力下进行（通常为泡点值的80%）。
以下为扩散流计算公式：
K = 扩散/溶解系数
P1, P2 = 两侧压差
P = 滤膜开孔滤
L = 膜有效流道长度
A = 膜面积
DF = 扩散流
通过在测试压力下测量气体扩散流量可以测量扩散流，但是扩散流与滤膜孔径无关。
对于大面积滤器而言不会影响扩散流测试结果的判断，所以对于大面积过滤器而言，推荐采用扩散
流测试。
而对于小面积滤器测试，由于扩散流很小，测量误差可能较大，推荐采用直接与孔径关联的泡点测试。
保压测试
保压测试，又称为压力衰减测试，实际上是基于扩散流测试原理的方法，该方法需要利用精密压力表测量过滤系统上游由于扩散流所导致的压力衰减。
以下为压力衰减公式：
D =扩散流量
T = 时间
Pa = 大气压(1 atm. or 14.7 psi)
Vh = 过滤系统上游体积
P = 压力衰减
由于这种方法仅检测上游压力变化，从而避免了在滤器下游进行操作，可以方便的对灭菌后的过滤系统进行检测而不会破坏其无菌性。
需要注意的是，非破坏性完整性测试本身只能反压膜的物理特性。
一种非破坏性完整性测试必须和破坏性测试如细菌挑战试验相关联，即通过非破坏性测试的过滤器必须通过破坏性测试如细菌挑战试验的验证进行关联，才可以使非破坏性完整性测试标准与除菌功能相关联。