肿瘤的粒子治疗

粒子植入治疗的基本概念一、粒子植入方式1、模板插植2、B超或CT引导下插植3、术中直接插植4、三维立体定向插植5、借助各种内镜辅助插植分暂时性插植及永久性插植。

前者插植治疗的剂量率一般为5.0-7.0Gy/h，放射源活度在111-370GBq（3.0-10.0Ci），治疗方式多为高剂量率分次照射，使用后装治疗机完成，多需要再次手术取出施源导管。

永久性插植剂量率一般为0.05-0.10Gy/h，选择放射性粒子的活度每粒在11.1-37MBq(0.3-1.0mCi)之间，治疗方式为直接靶治疗区内直接植入粒子。

二、粒子植入术语1、临床靶区（CTV）：可以是一个或多个。

按一定的时间剂量模式给予肿瘤临床灶、亚临床灶及肿瘤可能侵犯的范围一定剂量的永久性粒子插植，以其最大径描述靶区的长度、宽度和高度。

2、最小靶剂量（MTD）：临床靶区内所接受的最小剂量，一般位于临床靶区周边。

在巴黎系统中为参考剂量，在曼彻斯特剂量系统中约等于90%的处方剂量点范围。

3、平均中心剂量（MCD）：中心平面内相邻放射源之间最小剂量的算术平均值。

高剂量区为中心平面内或平行于中心平面的任何平面内的150%平均中心剂量曲线所包括的最大体积。

而低剂量区由90%处方剂量曲线包括的任何一个平面中最大体积。

4、照射区（TV）：50%等计量线面所包括的范围。

5、肿瘤区（GTV）：肿瘤临床灶，包括原发病灶、转移灶、转移淋巴结。

其中后两种为第二肿瘤区。

6、计划靶区（PTV）：90%处方剂量点范围为治疗计划靶区范围。

（或理解为内在靶体积加摆位误差。

）7、处方剂量（PT）：对已确认的靶区所给出的照射剂量。

8、靶剂量：肿瘤得到控制或治愈的肿瘤致死量。

肿瘤局部控制率随靶剂量变化而变化，靶区剂量均匀性直接影响肿瘤的局部控制率，取决于对照射野的精心设计，得到较为理想的符合一定要求的靶区剂量分布。

实际工作中仍然是做不到的。

故不能用整个剂量分布来描述靶区剂量。

ICRU（国际辐射单位和计量委员会）第29号报告建议用靶剂量代替肿瘤剂量使用。

9、内在靶体积（ITV）：包括临床靶区或称亚临床灶（CTV）和因生理运动的安全边界。

10、三维适形放疗（3D-CRT）调强放疗（IMRT）11、PTV：治疗摆位的误差及器官运动的误差三、粒子植入的生物学优势肿瘤有实质细胞（肿瘤细胞）和间质细胞（血管、结缔组织）组成。

肿瘤组织对放射治疗的敏感性遵循B-T定律（人体组织对放射线的敏感性与增殖能力成正比，与其分化程度成反比。

增殖能力越强的组织对放射线越敏感，分化程度越低的组织越敏感，反之亦然）。

肿瘤组织的放射敏感性受癌基因和抑癌基因的调控。

其增植能力、分化能力、再生能力、组织微血管等方面与正常组织不同。

部分肿瘤或肿瘤的一部分因空间限制、血供不足而停止增殖，远离血管的细胞层成为乏氧细胞和坏死层，半径超过200um的肿瘤就会出现坏死，乏氧细胞的存在是影响放射敏感性的主要因素。

放射治疗的效果取决于放射生物学原理和放射剂量—生物学效应的量效关系。

DNA损伤、断裂是放射线对细胞作用的关键，DNA单链或双链断裂（比值约100：4），前者可以修复。

正常组织放射损伤后坏死灶周围的正常组织迅速再生修复，肿瘤组织中无再生现象，坏死肿瘤细胞迅速被吸收，生存下来的残存肿瘤细胞继续无限制增殖，再构筑肿瘤组织，周期约2-7D。

细胞的放射损伤分1、致死性损伤；2、亚致死性损伤；3、潜在致死性损伤。

1、致死性损伤是指不可修复的损伤，细胞完全丧失了分裂增殖的能力。

2、潜在致死性损伤是指正常状态下受照射后应当死亡的细胞，如果环境条件适宜，损伤修复后可以造成细胞的再存活，如果没有适宜的环境条件则转化为不可逆的损伤，从而丧失分裂能力最终导致死亡。

3、亚致死性损伤是指受照射后细胞的部分损伤，细胞DNA单链断裂，对细胞的死亡影响不大，损伤可修复，修复时间30min-数h。

低线性能量传递（LET）的射线能造成亚致死性损伤，高线性能量传递的射线对细胞无亚致死性损伤。

氧合状态好的细胞比乏氧环境的细胞对亚致死性损伤的修复能力好。

增殖的细胞具备细胞损伤的修复能力，未增殖的细胞没有亚致死性损伤的修复。

肿瘤细胞组织无节制的增殖。

细胞增殖周期：S 期（DNA合成期）--G2期（S 与M间期）--M期（分裂期）--G1期（M与S间期）-G0期（休止期）-S期。

M 期放射治疗敏感性最高，S期放射治疗敏感性最差。

如分裂期即M期延缓，则G2期最敏感。

受照射后，处于放射敏感时相（G2-M期）和非敏感时相比例从新分配后续持续照射可以使肿瘤细胞的损伤效应累计叠加，增殖期细胞死亡，静止期细胞进入敏感期（G2-M期），延长了细胞周期，则G2-M期总照射剂量相应得到提高，有助于射线对肿瘤细胞的杀伤效果，提高放射敏感性。

细胞受照射损伤后的再修复、再增殖、细胞周期的再分布及肿瘤内乏氧细胞的再氧合影响了肿瘤和正常组织辐射生物效应。

细胞受照射后出现两类细胞损伤：1、α损伤（致死性损伤）；2、β损伤（亚致死性损伤和潜在致死性损伤）。

细胞受一定照射剂量（D，单位cGy）后，αβ比值越大，细胞受照射后修复亚致死性损伤的能力越低，反之亦然。

四、粒子植入的剂量分布：为不均匀性剂量分布（治疗范围内剂量不可能均匀）。

因放射源周围剂量梯度变化大，源表面的剂量最高，随着距离的增加，剂量梯度的变化为1-2cm减少4倍，3-4cm减少1.8倍。

放射源移开正常组织2-4cm，参考点吸收剂量可以减少80-93%。

所以在治疗范围内剂量分布不均，也即粒子植入治疗是在不均匀剂量率模式下的照射，而只能实现（理想）靶区的高度适形，或在不同的剂量区域范围内达到±5%的剂量分布。

无论采用何种规则布源、选择哪种优化方案进行计量学方面的处理，粒子植入均不能达到近似外照射一样的均匀性剂量分布。

五、平方反比定律：放射源周围的剂量分布变化是按照与放射源距离的平方反比方式下降。

不受辐射能量的影响，剂量参考点距离放射源越远剂量差异就越大，靶区剂量差异越大。

影响放射性粒子插植时的剂量分布的另一个主要因素为组织的不均匀性。

不同位置、体积的肿瘤，应根据其个性化不同制定不同的治疗计划。

临近水和脂肪者照射源剂量变化较少，约为25-40%，临近骨骼者剂量变化增加4-5倍。

治疗计划存在不同程度计算结果的非可靠性。

六、粒子植入治疗的剂量优化：目前没有被普遍接受的剂量分布优化标准。

由于邻近放射源存在较大的不均匀性（较大的剂量分布梯度）。

粒子植入治疗近距离照射现主要依靠适形指数（COIN）评估治疗计划的合理性。

适形指数由所有相关组织的剂量-体积直方图（DVH）计算完成。

参考剂量值所描述的三维等剂量曲线应该就是特定的计划靶体积（PTV），计划区内没有超剂量区，靶体积以外剂量迅速下降。

粒子植入治疗计划优化的基本原则：1、在计划靶区内表面产生均匀剂量；2、限制计划靶区内超高剂量的范围；3、在计划靶区以外达到较陡峭的剂量跌落，减少正常组织的损伤。

4、敏感组织邻近靶区或在靶区内者，应以该敏感组织的耐受剂量作为肿瘤治疗的处方剂量。

七、巴黎系统的基本原则：基准剂量：进行组织间剂量计算时，以各源中心点剂量之和平均值为基础剂量；参考剂量为以中心平面各放射源之间的中点剂量之和的平均值（85%剂量范围）。

组织间吸收剂量计算公式：治疗时间=处方剂量/参考剂量八、组织间插植粒子植入治疗与外照射的区别：1、放射源活度小，10MBq-400GBq，5-50mm的近距离治疗，易于防护。

2、不用特殊防护屏蔽，粒子的大部分能量均能被组织吸收。

3、放射源在肿瘤组织内，肿瘤剂量远比正常组织受照射高，周围正常组织损伤相应减小。

4、持续性照射，明显提高放射生物效应，对DNA双链断裂破坏完全，治疗增益比提高12.6%。

5、高度适形，降低了周围正常组织损伤的发生率。

6、粒子植入是在不均匀剂量率下照射，靶区剂量分布均匀性较差，必须慎重划分处方剂量的归一点。

九、适应症：主要用于亚致死性损伤修复能力强的肿瘤、放射治疗后再氧合过程差或含乏氧细胞比例高的肿瘤、分化程度高及生长缓慢的肿瘤。

1、未经任何治疗的较小原发肿瘤。

2、无法手术的原发肿瘤。

3、患者拒绝进行根治性手术的肿瘤。

4、需要保留重要功能性组织或手术将累及重要脏器的肿瘤。

5、转移性肿瘤病灶或术后孤立性肿瘤转移灶失去手术价值者。

6、外照射剂量不足的局部剂量补充。

7、外照射效果不佳或失败者。

8、预防肿瘤局部扩散或区域性扩散，增强根治性效果的预防性植入。

9、术中残存肿瘤或切缘距肿瘤太近（<0.5cm）。

十、组织间插植粒子植入术的临床应用：（一）前列腺癌：明显优于手术和外照射。

1、前列腺癌：可达到根治性治疗的治疗效果。

2、可避免因手术或外照射引起的晚期直肠或膀胱损伤、阳萎和神经损伤。

3、低能持续性小剂量肿瘤内照射具有显著的生物学特性，氧效应低，相对生物学效应高，可有效地作用于肿瘤组织。

4、放射源强度小，对病变周围正常组织影响较小。

5、微创，操作简便。

6、无绝对禁忌症，其中中叶较大、美国泌尿协会（AUA）评分较高、严重糖尿病、精囊腺受累、多次盆腔手术、既往盆腔放疗史、前列腺体积较大（>60cm3）。

为相对禁忌症。

7、疗效高于单纯放疗，局部周围侵犯者先做外照射（杀灭亚临床病灶）。

8、B期-C期外照射，前列腺周边受量140Gy或以上（TG-43方法计算为120Gy）10年局部控制率为60%，140Gy以下，10年局部控制率为20%。

（二）胰腺癌：1、治疗方法包括外科手术、放射治疗、化疗及生物治疗。

以外科手术、放疗联合化疗为主的综合治疗为有效治疗手段。

外照射无明显提高局部控制率，中位生存期5.5-7个月，外照射+化疗中位生存期9-10个月，术中放疗配合外照射和化疗中位生存期7-16个月。

2、胰腺癌外照射，因胃肠道放射耐受性较差，常规剂量受到一定限制，达不到肿瘤根治照射剂量。

2年生存率为10%。

3、胰腺癌粒子植入治疗，最小周边剂量设计可达136.6Gy以上，疾病控制、止痛效果显著。

4、粒子植入治疗胰腺癌可作为首选。

（三）脑胶质瘤：脑胶质瘤粒子治疗处方剂量37.7-63.2Gy，剂量率0.3-0.6Gy/h。

（四）肺癌（五）头颈部肿瘤十一、放射性粒子植入的优势：1、术前TPS系统设计治疗计划，可满足靶区剂量具体化、个体化要求。

2、提高靶区剂量，高度适形，减少放射性损伤及降低并发症。

3、提高放射敏感性，持续性照射对不同分裂周期肿瘤细胞不间断照射，提高了放射生物学效应。

4、有效保护周围正常组织，5、钛合金封装后的粒子与人体组织相容性好。

6、操作简便、创伤小。

7、三个半衰期的持续作用时间。

十二、放射性粒子的选择：使用放射性核素的半衰期不易过长。

目前人工合成的同位素约有2500多种，其中半衰期在10天-100年之间的有300多种，用于近距离放疗的同位素约有10种。