肿瘤治疗合理用药进展

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大剂量化疗
• 按照细胞杀伤假说，增加化疗药量可以杀 死更多癌细胞，但是也发现化疗间歇期肿 瘤细胞也增快，每次化疗结束到下次化疗 开始，肿瘤细胞数量由会恢复到接近化疗 前水平
• 因此但靠增加剂量来提高疗效并不理想
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“Normal” Dose Intensity & Dose Escalation
– 对数杀伤(log-kill)理论 – 抗肿瘤药物剂量越大，杀死肿瘤细胞越多。 – 单个白血病干细胞可无限增殖，最终杀死实
验小鼠。
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临床应用
– 治疗开始越早、肿瘤越小，治愈 机会越多。
– 化疗时应大剂量反复给药。
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Norton-Simon剂量密集学说
• Norton在NCI 工作时,发现可以将 Gompertizian曲线用于肿瘤治疗。
肿瘤治疗合理用药进展
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概况
• 50年代到20世纪末，化疗药物进展快 • 目前临床上已经有60余种化疗药物 • 有10种恶性肿瘤以化疗为主可以治愈或
完全缓解
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抗癌药物上市
• 设计合成筛选临床前药理、毒理 I、II、III期 上市
• 一个新药上市，历时12-15年.
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药物
药动学
不良反应
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抗癌药物
• 把对整个细胞增殖周期中的细胞均有杀 灭作用的药物称为细胞周期非特异性药 物（CCNSA）如烷化剂、抗肿瘤抗生素、 铂类
• 只对某一时期细胞有杀伤作用的药物称 为细胞周期特异性药物（CCSA） ，如 植物碱类（NVB和VP-16）、抗代谢类 （5-FU和MTX）
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细胞动力学分类法
• CCSA：连续用（时间依赖性） CCNSA： 大剂量应用(剂量依赖性）
• 先用CCNSA，后用CCSA药物，如 FOLFOX4 ，CHOP方案
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பைடு நூலகம்13
• 另一部分细胞处于静止期（G0），对各 类药物均不敏感，是目前化疗的难题之 一。
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细胞杀伤假说
• 1964年 Skipper和Schabel的细胞杀伤假说
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细胞增殖动力学
• 由于肿瘤细胞增殖动力学的知识结合各 种药物作用机理的认识，为制定安全有 效的化疗方案提供了理论依据
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细胞周期
• 一次分裂结束到下一 次分裂结束所需要的 时间。
– G1，合成RNA和Pr – S，合成DNA – G2，合成RNA和Pr
–M
• G0期：G1期延长
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肿瘤生长符合Gompertizian曲线，即肿瘤 生长的初始阶段肿瘤细胞增殖速度较快， 在达到一定体积后肿瘤细胞增殖速度减 慢
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Gompertzian增殖曲线
在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间短。 随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐延长。
指数生长 细
胞
数
肿瘤
的
对
数
正常
Gompertzian曲线 稳定状态的细胞
细胞周期特异性药物
100
10
（细 胞
）存
活1
率
正常造血细胞
0.1
细胞周期非特异性药物
100
10
（细
%
胞
）存
1
活
率
0.1
正常造血细胞
0.01 0
淋巴瘤细胞 剂量
0.01 精选版 0
淋巴瘤细胞
剂量 12
细胞周期和临床用药
细胞周期:
– S期细胞对CCSA敏感 – M、G1、G2期细胞对CCNSA 和放疗敏感
• 1999年-2002年环法大赛四连冠。
• 2003年度劳伦斯体育最佳男运动员。
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内容
1、指导化疗的理论 2、临床用药方法研究 • 高剂量化疗 • 交替化疗 • 剂量密集化疗 • 序贯化疗 • 个体化治疗 3、循证医学 4、基础研究指导化疗
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指导化疗的理论
• 细胞增殖动力学 • 细胞杀伤假说 • Norton-Simon剂量密集学说 • 耐药性学说
108
106
104
102
1 01234567
M精o选n版ths
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• 实体瘤很多细胞处于G0 期，对大量化疗 并敏感，故提高化疗剂量强度不能杀死 这些细胞
• 在常规治疗间歇期，这些细胞重新回到 细胞循环周期中
• 只能通过反复化疗和剂量密集化疗来杀 死这些细胞
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临床应用
-主张后期强化治疗（反复化疗） -主张剂量密集化疗（缩短化疗间
人体 基因组学
药效学 肿瘤
基因组学
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乳腺癌的内科治疗手段
晚期
化疗
辅助治疗
内分泌
新辅助
靶向
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阿姆斯特朗（Lance Armstrong）
• 国籍：美国
• 阿姆斯特朗1992年开始职业自行车生涯
• 1996年10月诊断晚期睾丸癌，肺和脑转 移。
• 16个星期的化疗和一年多的停赛休养， 阿姆斯特朗于1998年2月康复。
歇时间）
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化疗成功的关键
• 有效的治疗方案 • 理想的剂量水平 • 体积小而生长迅速的肿瘤 • 适中的剂量密度
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耐药性学说
• P = Exp{-（N-1）}
– P，无耐药性机会
– N，肿瘤细胞数； ，固定的基因变异率
• 1979年Goldie 和 Coldman
– 肿瘤细胞基因发生了变异而对抗肿瘤药物产 生耐药性。
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Norton-Simon剂量密集假说
该假说认为：
化疗后，肿瘤体积缩小的速度与肿瘤再生长 的速度成正比。
化疗前肿瘤负荷越小，对数杀伤作用越强； 但如果细胞未被完全消灭，则肿瘤组织生长 回原来大小的速度也越快
即残余肿瘤细胞生长速度也越快。
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“正常“剂量强度和剂量密度
1012
1010
– 肿瘤细胞以其本身固定的频率发生基因变异。 肿瘤越大、增殖次数越多，耐药性产生机会 越多，与使用的药物无关。
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耐药性学说和临床应用
• 联合化疗，多个化疗方案 • 多个方案，交替使用，否则后用方案因
耐药性产生而影响疗效（但交替化疗仅 在霍奇金淋巴瘤取得了成功）
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用药方法的研究
• 高剂量化疗 • 交替化疗 • 剂量密集化疗 • 序贯化疗 • 个体化治疗
时间
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• Gompertzian曲线提示，在细胞生长的初 始阶段，细胞的增殖(有丝分裂)比起细胞 的丢失要快，但细胞增殖速度很快减慢。 这与细胞增殖的分子调控、细胞凋亡及 组织几何学有关，对正常细胞及恶性细 胞均适用。
• 19世纪的数学家Benjamin Gompertz
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肿瘤细胞不一定比正常细胞增殖快。 肿瘤细胞对化疗敏感是因为细胞周 期控制点功能低下，对化疗引起的 损伤不能修复。