肿瘤治疗新进展---科普PPT

[患者故事]PD-1免疫治疗肺癌成功的真实案例
肺癌每年光是美国就导致了200,000例死亡。 David Gobin, 64岁，2008 年诊断为肺癌. David Gobin是巴尔的摩的退休警察，58岁 时被诊断为肺癌。他的右肺被手术切除。他的精 神也被大剂量化疗摧毁了，而且化疗还失败了。
2010年晚些时候，他参加了Bristol-Myers 的一种叫PD-1的药物试验。这种药能将免疫系 统的刹车撤走。整个试验计划需要在2年内每2 周进行一次1小时的输药。 • 四个月后，扫描显示他的瘤体有了明显的改 善。不过，当二年后实验结束的时候，残存的瘤 子还在扫描上，只不过再也没有长大。 • “每次扫描，我们看到那团东西在萎缩”， 他在Hopkins医院的肿瘤医生Julie Brahmer这 么说，“按我第一次见他时肿瘤的生长速度，他 现在已不在世上了。” • •
蛋白尿处理
预防与监测：
密切监测尿蛋白
除非已进行24小时尿液收集评价，否则应通过尿试纸评价蛋白尿的情况。
蛋白尿处理：
出现蛋白尿的病人接受ACEI （血管紧张素转化酶抑制剂） 治疗可能获益 24h尿蛋白定量>1g的病人，血压最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa） 以下
特罗凯 赛可瑞 安维汀
2013
2015
不是所有的靶向药物都需要进行靶点检测
阿帕替尼-我国自主知识产权的靶向药
阿帕替尼高度选择性抑制VEGFR-21-2
• VEGF/VEGFR2介导的信号级联通路可以调控血管内皮细胞的增殖、迁移、存活和通透性改变， 促进血管新生。 • 靶向药高度选择性结合VEGFR2，阻断下游信号转导，强效抗肿瘤血管生成。 *VEGFR-2：血管内皮生长因子受体-2
EGFR及信号通路
抗血管生成药物的作用机制
贝伐株单抗 抗VEGFR1单抗
可溶性VEGF 受体
内皮细胞
抗VEGFR2单抗 （雷莫芦单抗）
小分子VEGFR TKIs
阿帕替尼
Ferrara & Kerbel, Nature 438: 967-974, 2005
恩度-我国的抗血管生成新药
小肿瘤
肿瘤分泌 血管生成因子 刺激血管生成
PD-1，PD-L1和肿瘤免疫治疗
PD-1全称程序性死亡受体1，英文名字为 programmed death 1，是一种重要的免疫抑制 分子，为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免 疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及 器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体 PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相 同的作用。
Cell. 2011; 144(5): 646-74.
肿瘤的靶向治疗特点
靶向治疗指针对明确的致癌位点（靶点）而设计的药物进行治疗的手段 靶向抗肿瘤药物的优势： 选择性高（精确靶向） 毒性低（副反应小？）
NSCLC, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 1.2016
CAR-T
CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受 体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是 近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。 和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病 人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是， 这是一种细胞疗法，而不是一种药。
拥有血管供应的 肿瘤迅速生长 并侵袭、转移
血管
血中的营养
转移扩散
肿瘤分泌血管生成因子，为自己“拉来”血管， 获得充足的营养，从而生长、转移
抗血管生成靶向治疗药物如何控制肿瘤？
抗血管生成靶向药物，通过抑制肿瘤血管生成，“遏制肿瘤”
肿瘤的生长和生存必须要有血液 的滋养，为它们提供氧气和氧分 没有足够的血供和营养，肿瘤 是长不大的 肿瘤细胞比正常细胞增殖更快， 因而对血供的要求也就更高
*VEGFR-2：血管内皮生长因子受体-2 参考文献：甲磺酸阿帕替尼片说明书
阿帕替尼有效控制疾病，显著降低死亡风险
中心研究者评价委员会评定：阿帕替尼疾病控制率可达42.05%
对照
艾坦®ຫໍສະໝຸດ Baidu
阿帕替尼显著降低患者死亡风险 死亡风险 总生存时间 疾病无进展生存时间
↓ 40% ↓ 55%
Jin Li, et al. ASCO 2014. Abstract #4003.
• 肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它 表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1 识别PD-L1后，可以传导抑制信号，T细胞就不 能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。
• PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型 免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用机制是针对 PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止 PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能， 从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。
Gobin先生使用的是PD-1单抗，现叫 nivolumab。 肿瘤免疫治疗前景远大，已经在许多肿瘤中 进行临床试验，并取得疗效。
靶向治疗
靶向治疗的兴起开始于上世纪末。如淋巴瘤， 肺癌、乳腺癌等的治疗。 靶向治疗常见的作用靶点是 VEGFR,EGFR,VEGF,酪氨酸激酶，细胞内的信号 传导通路及肿瘤血管等。
靶向药显著延长患者生存时间
靶向药组中位总生存期*显著延长
靶向药组无进展生存期*显著延长
*总生存期：至因任何原因引起死亡的时间； 无进展生存期：至出现肿瘤进展或死亡的时间 Jin Li, et al. ASCO 2014. Abstract #4003.
阿帕替尼最佳用药时机
阿帕替尼主要用于二线化疗失败后的患者，三线治 疗的患者 不可耐受化疗或不愿意接受化疗的患者，可以一、 二线使用阿帕替尼
高血压处理
预防与监测：
密切监测患者高血压发展与恶化的情况
高血压患者在开始阿帕替尼治疗前，血压应得到适当控制，但不推荐使用预防 性降压治疗。
高血压处理：
1，2级积极采用降压治疗，继续服用阿帕替尼 3级暂停用药，降压治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼，再次出现 3级或以上高血压，则下调一个剂量服用阿帕替尼 4级暂停用药，降压治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼
高血压发生机制
机制
抗VEGFR治疗抑制VEGFR本身的血管扩张效应 减少了具有血管扩张作用的一氧化氮的生成、造成血管收缩 由于抗血管生成治疗本身的血管退化作用使外周阻力增加，从而引起 高血压
高危因素
年龄大于65岁 生活方式（如抽烟、饮酒、肥胖、盐分摄入） 家族史 糖尿病
• 在此情况下，宾夕法尼亚大学的科学家从6岁大 的Emily身体里抽血提取她的白细胞，进行遗传 改造成而成为CAR-T细胞，然后再输回体内， 以攻击癌细胞。但这些细胞在攻击了癌细胞的同 时，艾米丽连续几天发高烧，并戴上了呼吸机。 一名医生对她的家人说，她活过当晚的几率只有 千分之一。
• 但是，奇迹出现了——艾米丽在7岁生日那天苏 醒，身体逐渐康复。两年后，她依然健康，能弹 钢琴，与狗狗玩耍，后来还上学了。艾米丽已经 成为这种全新疗法的招牌人物。
CAR-T细胞治疗过程
CAR T细胞技术应用于临床，包括CAR-T细 胞的制备及回输，具体流程分为5个步骤： (1)从癌症患者外周血或者单采单个核细胞中分离 出T细胞； (2)利用基因工程将能特异识别肿瘤细胞的CAR结 构转入T细胞；
(3)体外培养，大量扩增CAR-T细胞至治疗所需剂 量，一般需要几十亿到上百亿，一般以每公斤体 重计算所需剂量； (4)进行回输之前的清髓治疗，一般为化疗，一方 面可以清除免疫抑制细胞，另外可以减少肿瘤负 荷从而起到增强疗效的作用； (5)回输CAR-T细胞，观察疗效并严密监测不良反 应。
• PD-L1全称程序性死亡受体-配体1，英文名字 programmed cell death-Ligand 1，是大小为 40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系 统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应， 促进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序 化死亡受体-1（PD-1）与细胞程式死亡-配体1 （PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低 T细胞的增生。
肿瘤治疗新进展 靶向和免疫治疗篇
安徽省肿瘤医院 胡长路主任
2016、11、26
肿瘤免疫治疗-冉冉升起的明星
肿瘤免疫治疗很早就开始研究，但在临床治 疗中一直是理论上的巨人，行动上的矮子。
[患者故事]CAR-T细胞治疗成功的招牌女孩
CAR-T细胞治疗最成功的一个案例是美国 的Emily Whitehead，5岁时，她被诊断患有急性 淋巴细胞白血病。医学上，85%的急性淋巴细胞 白血病患儿来说，化疗可以治愈，但对于Emily Whitehead并非如此，在进行首轮化疗时发生感 染，差点失去双腿。后来病情复发，她又接受了 治疗，并排期做骨髓移植手术。等待治疗期间， 病情再次恶化，这时医生们已经无计可施了。
实验证实随着阿帕替尼®浓度增加，血管芽生减少
阿帕替尼浓度增加
实验证实随着阿帕替尼浓度增加，血管腔的形成减少
阿帕替尼浓度增加
Data on file.
阿帕替尼对VEGFR-2高度选择性
血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤生长的重要靶点，其中VEGFR2信号转 导通路在肿瘤周围血管生成起主要作用，阻断该信号通路, 能够抑制实 体瘤的生长和转移，同时有关分析显示VEGFR2高表达，死亡风险显著升 高。 阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性，Ⅰ期临床研究中，阿帕替尼治疗肺、 肝、胃、结直肠、食管、乳腺、卵巢等多种富血管实体瘤均有明显获益。
肿瘤靶向治疗的普遍适用原则
同一种疾病有不同的靶点， 患者可以用不同的药物医治
同病异治
只要患者对某一类药物敏感，不的 疾病也可以用同一种药物来医治
异病同治
PI3K EGFR
肿瘤
PD-L1
c-MET
ALK
针对特定 基因突变的 新药
肝癌…
目前中国CFDA已批准的靶向药物
2014
2005
阿帕替尼
易瑞沙
2007
1 Ferrara N, et al. Nature. 2005;438(7070):967-74.
2. Data on file.
阿帕替尼的适应症
用于治疗既往至少接受过2种系统化疗 后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合 部腺癌患者。
*VEGFR-2：血管内皮生长因子受体-2
例：阿帕替尼强效抑制肿瘤血管生成
不主张三、四线化疗失败后再用阿帕替尼 ，过晚 使用其疗效会受到一定的影响
如何服用靶向药？
+
425 mg 425 mg
推荐剂量：850mg，每日一次
餐后半小时服用 （每日服药时间应尽可能相同）
温开水送服 本品应在有经验的医生指导下使用
！
抗血管生成治疗副反应与处理
1.高血压
2.蛋白尿
3.手足综合症
4.腹泻 5.骨髓抑制 6.出血 具体用药请遵医嘱
Gobin先生的肺动过手术，气短，所以他得经常 休息。不过，他也没有什么怨言。在他被用一种 药，现叫nivolumab，之前，他被二次告知，他 还能活不到一年。可至今他没有用药的时间都23 个月了。 “我仍然还有点癌。它就在那里”，他说， “不过，它啥事也没做。” 多数科研者相信，要扩大免疫治疗的疗效需 要把几种处理结合起来。
教会免疫细胞去打击癌细胞
CAR-T细胞治疗实体肿瘤
CAR-T细胞治疗应用的另一个领域是实体瘤。 但治疗效果并不理想，根源在于实体瘤具有一系 列不同于血液系统肿瘤的特征，不同类型实体瘤 具有不同的免疫抑制机制，CAR-T细胞难以进人 肿瘤组织而发挥抗肿瘤作用，而且实体瘤中缺乏 像CD19、CD20这样相对较理想的特异性表面标 记。实体瘤中很少有表达于肿瘤细胞表面的肿瘤 特异性表面抗原，从而能够避免正常组织或细胞 类型受到免疫攻击。
蛋白尿发生机制
机制
有研究认为VEGF-VEGFR信号传导通路调节肾小球血管通透性 抑制VEGF可能导致肾小球内皮细胞和上皮细胞 （足细胞） 的破坏， 产生蛋白尿。肾小球损伤可能会增加VEGF抑制剂的蛋白尿发生率。 一般为无症状蛋白尿，3级以上较少见
高危因素
有潜在的肾功能疾病 行肾切除术后 不可控制的高血压 糖尿病 免疫抑制患者