乳腺癌中PS2基因与雌激素及孕激素受体

乳腺癌中PS2基因与雌激素及孕激素受体

中华肿瘤杂志 1998年第3期第0卷专题综论

作者：阚秀薛卫成

单位：100044 北京医科大学人民医院病理科

乳腺癌激素疗法,最早于1896年由Beatson报道。1967年Jensen发现雌激素受体(Estrogen receptor，ER),其后又发现孕激素受体(Progesterone receptor，PR)，从而将人类乳腺癌分成两大类,即激素依赖性和非激素依赖性。前者预后好,内分泌治疗客观有效率达50%～70%;而后者则预后较差,内分泌治疗有效率为6%左右。

近年又发现所谓乳腺的雌激素调节系统(Estrogen-Regulated system),或称雌激素诱发蛋白。包括PS2、PR、HSP-27、24K蛋白及Cathepsin d等。目前最令人感兴趣的是PS2蛋白。作为乳腺癌抗雌激素治疗预测指标,PS2可能优于ER、PR,同时它也可能成为一个具有潜在意义的判断预后的指标。PS2的研究近10年已取得了不小进展。现仅就乳腺癌中PS2的特性、与ER和PR的关系，以及临床应用的潜在性价值做一综合介绍。

一、PS2基因简介

PS2基因又称为BCEI(Breast cancer Estrogen Induced)基因，同类基因还有PNR2、Md2等。PS2基因是在1982年Masiakowski从激素依赖性乳腺癌MCF-7细胞株中提取出来的。PS2位于第21q染色体,分子量为6660，有3个外显子(125，135和212个碱基对),两个内含子(3.1Kb内含子A和0.77Kb内含子B)，两个转录启动子。PS2蛋白由84个氨基酸组成,这一富于半胱氨酸的蛋白可以形成3个双磷酸键,其结构与生长因子(GF-I)样的胰岛素相似,和猪胰腺分离出来的解痉(Spasmolytic)多肽相似。后者对乳腺癌MCF-7细胞株有促生长作用。

关于PS2的生物学功能及作用尚不十分清楚。由于PS2是从MCF-7细胞株提取出来的,目前认为对乳腺癌具有一定的特异性,在乳腺良恶性病变中均有表达。在乳腺癌细胞内,只有在雌激素控制下才能被转录,因此为雌激素诱发蛋白。也正因为如此，通常ER阳性乳腺癌细胞,PS2也呈现高水平表达。有报道在胃粘膜上皮细胞内也能转录,但在其他组织则不能产生。最近又有报道在甲状腺、胃、结肠、膀胱等部位的良恶性肿瘤都有表达。但这些肿瘤与乳腺癌不同,此时PS2的转录不依赖于雌激素,与雌激素无关。

PS2是一个很稳定的蛋白,组织经福尔马林固定,石蜡包埋、制片和存放,均不受影响。一般免疫组化方法检测操作简便，经济，结果可靠,为回顾性研究和临床应用提供了方便条件。

二、几种检测方法比较

作为乳腺癌的一个重要临床指标,检测方法十分重要。目前,PS2的多克隆抗血清及单克隆抗体均已制备成功,各种检测方法均可应用。研究者多用放免法检测PS2蛋白或mRNA。近年采用免疫组化法检测PS2及ER、PR,均已获得良好效果。Detre(1994)研究350例乳腺癌,采用放免法与免疫组化法检测PS2蛋白,两种方法对比，二者符合率达到非常满意的程度(显著性检验P=0.0001)。结果认为，免疫组化法与PS2放免法二者相关性极好,可以互相代替使用。

免疫组化法的优越性在于简便易行,对送检小标本能够进行检测,特别是对于已存档的石蜡包埋标本也适用。这就为回顾性研究和手术时未留下新鲜材料的患者提供了检测该指标的可能性。PS2免疫组化染色,阳性信号表达在细胞浆内,以核周更为密集。研究者多以10%以上细胞表达定为阳性标准。

三、PS2阳性表达与ER、PR的相关性

PS2在乳腺癌中表达的阳性率各家报道不一。Thampson(1993)统计PS2阳性表达在43%～58%之间。

已经明确,PS2受雌激素的调节和控制在雌激素诱发和控制下才能转录，产生PS2蛋白,PS2依赖于ER的存在。PS2 mRNA表达的增加说明雌激素刺激的反应,同时伴有雌激素及其受体复合物在核内的增高。PS2表达不受雄激素及肾上腺皮质激素的影响。PS2可以接受EGF和cAMP的诱发,但其机制是间接的,也需加上

雌激素的初转录作用。

由此可见,PS2基因的存在与ER、PR存在着密切相关关系,这一结论已为多数研究者所证实。即ER(+)、PR(+)的乳腺癌,总的看来PS2也呈阳性表达;而ER(-)、PR(-)者，则PS2很少呈阳性表达。Goin(1993)研究446例原发乳腺癌,观察PS2与ER、PR 关系,结果见表1。可以看出，PS2(+)者，ER(-)PR(-)仅12例(不足3%);PS2(-)者，ER(+)PR(+)80例(约18%)。可知PS2与性激素受体呈明显的正相关关系。

表1 PS2与ER、PR相关性

激素受体PS2(-)PS2(+)合计ER(-)PR(-)671279ER(-)PR(+)172441ER(+)PR(-)343872ER(+)PR (+)80174254合计198248446 此外Rio(1987)也证明，67%ER(+)乳癌中PS2表达阳性,而真正ER(-)PS2(+)只占4%。Schwartz(1991)研究72例乳腺癌,PS2(+)患者83%ER(+)。不少病例ER(+)、PS2(+)，而PR(-),说明PR与PS2是不同的表达,两者无明显关系，但经常ER与PR是重叠的。因而PR与PS2也有一定相关性。很少患者ER(-)、PR(-)而PS2(+);没有ER(-)、PS2(-)而PR(+)的病例。

多数学者均认为，PS2与ER表达的正相关性,在绝经前的妇女(50岁以下)表现更为明显,而绝经后妇女则缺乏此相关性。Detre(1994)认为50岁以前妇女有100%相关性。这可能是由于绝经前雌激素水平较高,而绝经后PS2受雌激素刺激已大大减弱

之故。

矛盾现象是,既然PS2和PR都是受雌激素诱发机制调节的,为何少数病例ER(-)、PR(-)，而PS2却呈阳性表达呢?似不容易解释。有人推测可能是由于：(1)在这些细胞内ERDNA未能翻译成ER功能蛋白的mRNA;(2)或者是因为PS2 mRNA的表达是由于其他无关因素刺激的结果。总之对PS2的生物学性能尚不十分明确。

四、PS2是乳腺癌选用内分泌治疗的一项重要指标

80年代后，多数学者采用ER、PR的检测结果，作为是否采用内分泌治疗的指标。但实践证明,30%～50%ER(+)乳癌患者对抗雌激素治疗不能达到预期的效果,而少数ER(-)患者却能收到一定疗效。对这一矛盾现象的解释，其一是癌细胞的异质性，免疫组化已经证明,ER(+)细胞并非均一分布,每一例患者都存在着ER(+)和ER(-)两种克隆细胞;其二是ER蛋白可能有缺陷,尽管能与特异性的激素结合,但后继作用不能完成,以致激素不能发挥作用,此时ER调节功能不健全。

近年对肿瘤的ER调节基因研究取得一定进展。研究发现许多基因受雌激素调节和控制。这类基因包括PS2、PNR2、Md2、BCE-1,其中对PS2研究最多。大量研究材料表明,PS2蛋白表达可以显示功能性雌激素调节系统,能更好地指导临床选用抗雌激素治疗,特别是对进行性乳癌,有人认为作为内分泌治疗效果预测的指标,PR优于ER,而PS2更优于ER、PR。许多医院已将PS2、