第七章镇痛药
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如：可待因（Codeine，7-3） 和乙基吗啡(Ethylmorphine， 7-4)，其镇痛作用是吗啡的 1/10，成瘾性较小，临床主要 用于镇咳。
2）C6位醇羟基烷基化镇痛作用 增强，但毒性增强，不能药用。 如异可待因
3）C3位酚羟基，C6位醇羟基都 酯化，则镇痛作用强于吗啡。但更 易于成瘾。
第七章镇痛药
•吗啡分子是由5个环稠和而成，
吗啡分子的结构： A、B、C、D、E环；
C5、C6、和C14上的氢与乙胺链 （D环，成椅式构象）成顺式；
•B/C环互成顺式； •C/D环互成反式； •C/E环互成顺式；
•A环与B、C、E均成顺式。也就 是说乙胺链是突出于其他环平面 之上的。
吗啡的镇痛活性与这种构象严格相关。
第七章镇痛药
吗啡及其盐的性质：
与亚硝酸钠反应：
Morphine
酸性条件 NaNO2，
NH3H2O 碱性
黄棕色
此反应可用于检查Codeine中的杂质，因Codeine 不发生该反应
第七章镇痛药
吗啡（morpine）的体内代谢
第七章镇痛药
吗啡为μ阿片受体激动剂，为中枢神经系统抑制。具有 镇静、镇痛、镇咳及抑制肠蠕动的作用。临床主要用 作镇痛药。用于严重创伤和战伤引起的急性瑞同锐痛， 还可作麻醉辅助药。
第七章镇痛药
第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics） 学习要求： 掌握盐酸吗啡的结构和性质。 了解吗啡的结构修饰和结构改造。 了解吗啡合成代用品的结构类型，掌握哌替啶 的结构、性质和药效。 了解镇痛药的构效关系和受体学说（简介）
第七章镇痛药
第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）
内源性阿片样肽类。
第七章镇痛药
第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）
成瘾性：
本类药物多数在连续反复应用时，可产生耐药 性和成瘾性，一旦停药会出现戒断综合症。
镇痛药的管理：
依据国家颁布的《麻醉药品管理条例》进行管理。
第七章镇痛药
第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）
第七章镇痛药
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
一、阿片生物碱类
吗啡及其盐的性质：
不稳定，易被氧化——稳定性与溶液的pH有关
酸性条件下稳定（ pH=4最稳定） 中性或碱性条件下容易氧化（日光、重金属起催化作用）
第七章镇痛药
吗啡及其盐的性质：
分子重排：
如海洛因(Heroin，7-6)，C3、C4都用乙酸酯化而得。镇痛 作用强于吗啡。
海洛因1874年上市，由于较吗啡更易成瘾，而被定为禁 用的毒品。
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
二源自文库早期对吗啡的结构修饰
4）C7-C8双键氢化还原，6 位醇羟基氧化成酮得到氢吗 啡酮(Hydromorphinone，7-7） ,镇痛作用为 Morphine的8-10倍。
D
C
B
E
A
盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）
化学名：(5α,6α)-7,8-二脱氢-4,5-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6-二醇 盐酸盐三水合物 (5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol hydrochloride trihydrate
吗啡是一种具有悠久 药用历史的镇痛药，在 1925年阐明了吗啡的 结构。1952年全合成 的成功得到了证实。
第七章镇痛药
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
一、阿片生物碱类
吗啡（Morphine)最大的缺点：
容易成瘾和抑制呼吸中枢
第七章镇痛药
吗啡分子的结构
左旋体吗啡作用于u阿片受体， 有镇痛、镇咳等生理活性. 右旋体无镇痛及其他生理活 性。
第七章镇痛药
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
一、阿片生物碱类
吗啡及其盐的性质：
盐酸吗啡为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭， 味苦，能溶于水，极易溶于沸水，略溶于乙醇和甘油， 几乎不溶于氯仿或醚。因分子中具有5个手性碳，具左 旋性，mp.约为200℃，熔融同时分解。
镇痛药选择性抑制痛觉中枢，可使疼痛减轻或消除，这类 药作用于阿片受体，故称为阿片样镇痛药。由于存在麻醉 性副作用，又称麻醉性镇痛药。
镇痛药分类—— 根据来源不同，可分为三大类： 从植物中提出的生物碱类，如吗啡，是从阿片中提出的生 物碱的主要成分。
合成及半合成镇痛药，通过对吗啡的结构进行简化和修饰 而发展起来的。
还有羟吗啡酮（Oxycodone， 7-8），是氢吗啡酮分子中的14 位引入羟基得到。镇痛作用强于 吗啡，但毒副作用也增强。
第七章镇痛药
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
二、早期对吗啡的结构修饰
本品的主要毒副作用是连续使用可产生成瘾性，依赖性， 一旦停药可产生戒断综合症。
纳洛酮为μ阿片受体拮抗剂用于解救阿片类药物的中毒。
第七章镇痛药
磷酸可待因（codeine phosphate)
化学名：（5α，6α）-7，8-二脱氢-4，5-环氧-3-甲 氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇磷酸盐半水合物。
性状： 稳定性： 制备：
第七章镇痛药
二、早期对吗啡的结构修饰 吗啡分子中可被修饰的部位：
C3上一个酚羟基可酰化 、 醚化（烷基化）、酯化；
C6上一个醇羟基（仲醇）可 酯化、醚化、氧化； C7-C8之间有双键可被还原 C4-C5之间有一氧桥可断链
N17上一个甲基可被替换。
第七章镇痛药
可修饰部位的改变也改变吗啡的活性。 1）C3位酚羟基烷基化，通常导致镇痛活性降低。
第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂 一、阿片生物碱类
罂粟
第七章镇痛药
阿片中含有
吗啡 10-20% 可待因 4% 蒂巴因 0.8%
第七章镇痛药
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
一、阿片生物碱类
自古人们就知道阿片（Opium）有镇痛止咳等
功效，并在1805年德国人Sertirner从阿片中 提取分离得到纯品吗啡（Morphine）。
2）C6位醇羟基烷基化镇痛作用 增强，但毒性增强，不能药用。 如异可待因
3）C3位酚羟基，C6位醇羟基都 酯化，则镇痛作用强于吗啡。但更 易于成瘾。
第七章镇痛药
•吗啡分子是由5个环稠和而成，
吗啡分子的结构： A、B、C、D、E环；
C5、C6、和C14上的氢与乙胺链 （D环，成椅式构象）成顺式；
•B/C环互成顺式； •C/D环互成反式； •C/E环互成顺式；
•A环与B、C、E均成顺式。也就 是说乙胺链是突出于其他环平面 之上的。
吗啡的镇痛活性与这种构象严格相关。
第七章镇痛药
吗啡及其盐的性质：
与亚硝酸钠反应：
Morphine
酸性条件 NaNO2，
NH3H2O 碱性
黄棕色
此反应可用于检查Codeine中的杂质，因Codeine 不发生该反应
第七章镇痛药
吗啡（morpine）的体内代谢
第七章镇痛药
吗啡为μ阿片受体激动剂，为中枢神经系统抑制。具有 镇静、镇痛、镇咳及抑制肠蠕动的作用。临床主要用 作镇痛药。用于严重创伤和战伤引起的急性瑞同锐痛， 还可作麻醉辅助药。
第七章镇痛药
第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics） 学习要求： 掌握盐酸吗啡的结构和性质。 了解吗啡的结构修饰和结构改造。 了解吗啡合成代用品的结构类型，掌握哌替啶 的结构、性质和药效。 了解镇痛药的构效关系和受体学说（简介）
第七章镇痛药
第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）
内源性阿片样肽类。
第七章镇痛药
第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）
成瘾性：
本类药物多数在连续反复应用时，可产生耐药 性和成瘾性，一旦停药会出现戒断综合症。
镇痛药的管理：
依据国家颁布的《麻醉药品管理条例》进行管理。
第七章镇痛药
第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）
第七章镇痛药
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
一、阿片生物碱类
吗啡及其盐的性质：
不稳定，易被氧化——稳定性与溶液的pH有关
酸性条件下稳定（ pH=4最稳定） 中性或碱性条件下容易氧化（日光、重金属起催化作用）
第七章镇痛药
吗啡及其盐的性质：
分子重排：
如海洛因(Heroin，7-6)，C3、C4都用乙酸酯化而得。镇痛 作用强于吗啡。
海洛因1874年上市，由于较吗啡更易成瘾，而被定为禁 用的毒品。
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
二源自文库早期对吗啡的结构修饰
4）C7-C8双键氢化还原，6 位醇羟基氧化成酮得到氢吗 啡酮(Hydromorphinone，7-7） ,镇痛作用为 Morphine的8-10倍。
D
C
B
E
A
盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）
化学名：(5α,6α)-7,8-二脱氢-4,5-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6-二醇 盐酸盐三水合物 (5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol hydrochloride trihydrate
吗啡是一种具有悠久 药用历史的镇痛药，在 1925年阐明了吗啡的 结构。1952年全合成 的成功得到了证实。
第七章镇痛药
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
一、阿片生物碱类
吗啡（Morphine)最大的缺点：
容易成瘾和抑制呼吸中枢
第七章镇痛药
吗啡分子的结构
左旋体吗啡作用于u阿片受体， 有镇痛、镇咳等生理活性. 右旋体无镇痛及其他生理活 性。
第七章镇痛药
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
一、阿片生物碱类
吗啡及其盐的性质：
盐酸吗啡为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭， 味苦，能溶于水，极易溶于沸水，略溶于乙醇和甘油， 几乎不溶于氯仿或醚。因分子中具有5个手性碳，具左 旋性，mp.约为200℃，熔融同时分解。
镇痛药选择性抑制痛觉中枢，可使疼痛减轻或消除，这类 药作用于阿片受体，故称为阿片样镇痛药。由于存在麻醉 性副作用，又称麻醉性镇痛药。
镇痛药分类—— 根据来源不同，可分为三大类： 从植物中提出的生物碱类，如吗啡，是从阿片中提出的生 物碱的主要成分。
合成及半合成镇痛药，通过对吗啡的结构进行简化和修饰 而发展起来的。
还有羟吗啡酮（Oxycodone， 7-8），是氢吗啡酮分子中的14 位引入羟基得到。镇痛作用强于 吗啡，但毒副作用也增强。
第七章镇痛药
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
二、早期对吗啡的结构修饰
本品的主要毒副作用是连续使用可产生成瘾性，依赖性， 一旦停药可产生戒断综合症。
纳洛酮为μ阿片受体拮抗剂用于解救阿片类药物的中毒。
第七章镇痛药
磷酸可待因（codeine phosphate)
化学名：（5α，6α）-7，8-二脱氢-4，5-环氧-3-甲 氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇磷酸盐半水合物。
性状： 稳定性： 制备：
第七章镇痛药
二、早期对吗啡的结构修饰 吗啡分子中可被修饰的部位：
C3上一个酚羟基可酰化 、 醚化（烷基化）、酯化；
C6上一个醇羟基（仲醇）可 酯化、醚化、氧化； C7-C8之间有双键可被还原 C4-C5之间有一氧桥可断链
N17上一个甲基可被替换。
第七章镇痛药
可修饰部位的改变也改变吗啡的活性。 1）C3位酚羟基烷基化，通常导致镇痛活性降低。
第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂 一、阿片生物碱类
罂粟
第七章镇痛药
阿片中含有
吗啡 10-20% 可待因 4% 蒂巴因 0.8%
第七章镇痛药
第七章 镇痛药（Analgesics） 第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
一、阿片生物碱类
自古人们就知道阿片（Opium）有镇痛止咳等
功效，并在1805年德国人Sertirner从阿片中 提取分离得到纯品吗啡（Morphine）。