26 第25章 充血性心力衰竭l

3．注意药物相互作用：
.奎尼丁：增加地高辛生物利用度,减少其肾脏清除,及置换出组织
中地高辛—合用时减少地高辛用量30-50%。 .排钾利尿药：低血钾— 加重毒性，注意补钾； .钙拮抗剂：维拉帕米—抑制地高辛经肾小管分泌— 减量50%； .拟肾上腺素药：提高心肌自律性—对强心苷敏感性↑—毒性↑;
.肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂--吸附剂--血药浓度↓。
直接收缩血管作用


对肾脏的作用利尿作用 增加肾血流量， 抑制肾小管钠-钾ATP酶，抑制钠重吸收
强心苷
【临床应用】
一、慢性心功能不全（CHF）：
1.伴有心房纤颤,疗效最好； 2.心脏前后负荷加重:(高血压,瓣膜关闭不全) 疗效良好； 3.心肌病变: （心肌炎，严重心肌损伤，肺源性心脏病，继发
【药理作用】 排钠利尿，减少循环血量和回心 血量，减轻心脏前负荷 排钠，降低血管对升压物质的反 应性，减轻心脏后负荷 【临床应用】 治疗充血性心力衰竭 （常规辅助性药物）
醛固酮拮抗药
醛固酮在心衰时的影响 参与心脏重构过程 引起水、钠潴留；使Mg2+和K+丢失 减少心肌细胞摄取儿茶酚胺 降低压力感受器的敏感性，减弱副交感神 经活性 它还可以影响Na+通道，增加心肌细胞的兴 奋性和收缩性 用于各种原因引起的心 室收缩不良导致的CHF
利尿药



强效利尿药 呋塞米(furosemide,呋喃苯胺酸) 中效利尿药 氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide) 弱效利尿药 螺内酯(spironolactone,安体舒通) 氨苯蝶啶(triamterene,三氨蝶呤)

NO,PGI2，氧自由基清除

增加胰岛素敏感性 缓激肽介导
【治疗CHF特点】 1、减心脏负荷，抑制代偿性心肌肥厚 效果好； 2、缓解症状慢； 3、不良反应较多。
改善心衰患者生活质量和延长生存期，降 低心肌梗死并发心衰的死亡率 临床应用原则P223
血管紧张素Ⅱ受体拮抗药

直接阻断血管紧张素Ⅱ与受体的结合 不影响缓激肽降解 ACEI的替代治疗措施
--兴奋延脑极后区催吐化学感受中枢所致。剧烈呕吐可致失钾； -- 注意鉴别：是否由强心苷用量不足，心功不全未得控制，胃 肠道淤血所致。 2．中枢神经系统反应 ：眩晕，头痛，疲倦，失眠，谵妄等； 视觉异常：黄绿视症，为中毒先兆，停药指征之一。
3．心Байду номын сангаас性反应：（最严重的毒性反应）
强心苷
1) 快速性心律失常：室性早搏：房室结性心动过速，室性心
治疗充血性心力衰竭的药物
药理教研室
罗世英
充血性心力衰竭概述
心脏收缩和舒张功能 概念 障碍,动脉系统供血不足, 病因 静脉系统（肺循环和体循 临床表现 环）淤血

动脉系统供血不足：CO 倦怠、乏力 肺充血 呼吸困难 静脉 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、 系统 心原性肝硬化 淤血 消化道淤血 食欲差、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退

CHF时神经-内分泌的变化 交感系统的激活 RAAS系统的激活 收缩血管物质增高：如内皮素；舒张血 管物质减少：如NO

CHF时心肌肾上腺素β 受体信号转导的变化 心肌β 1受体密度降低， β 2受体上调 Gs蛋白减少，β 1受体与之脱偶联或减敏 GRKs活性增加，使受体磷酸化，促进受体与Gs 蛋白的脱偶联，使受体减敏
拟交感神经药
多巴胺 多巴酚丁胺


通过兴奋心脏的β 1和β 2受体以及血管平滑 肌上的β 2和DA受体作用 诱发心律失常和心绞痛的潜在危险 ，不适 用于CHF的常规治疗
磷酸二酯酶抑制剂
氨力农、米力农

兼具正性肌力和血管扩张作用

抑制磷酸二酯酶→细胞内cAMP的浓度↑→ 激活cAMP依赖的蛋白激酶→开放电压依赖 的Ca2+通道→使Ca2+内流↑
于甲亢，严重贫血，维生素B1缺乏所致） 疗效较差；
4.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，大量心
包积液）
效差，甚至无效。
强心苷
二、心律失常：（快速型室上性）
1 、心房纤颤：400-650 次/分, 强心苷: 兴奋迷走神经—负性频率作用—房室传导↓— 房室结中隐匿性传导↑—心室率↓ 2、心房扑动：320-360次/分, 强心苷:—心房传导加快—心房有效不应期(ERP)↓—
降低心脏前后负荷，减轻心脏负担
利尿药，扩血管药， -受体阻断药
阻抑心肌肥厚重构、抑制病理改变 抗RAAS药，改善心血管病理变化的药 ，
治疗CHF药物的分类




肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药 血管紧张素系统抑制药（ACEI）：卡托普利 血管紧张素Ⅱ受体阻断药：氯沙坦 醛固酮拮抗药：螺内酯 正性肌力药 强心苷类：地高辛 非强心苷类：多巴酚丁胺，米力农 减轻心脏负荷药物 利尿药：呋塞米 血管扩张药：硝酸甘油、硝普钠、哌唑嗪 钙拮抗药 β - 受体阻断药
1) 加快心肌收缩速度, 缩短收缩期: → 相对延长舒张期,回流量↑; 2) 降低已扩大心脏的耗氧量：(心肌收缩力，心室壁张力，心率) 对CHF心脏→收缩力↑→ 耗氧量↑; 心排血量↑→心室内残余血量 ↓→心室容积↓→室壁张力↓→ 耗氧量↓; 心率↓→耗氧量↓ →→总耗氧量↓； 3) 增加心输出量:
使扑动变为颤动—隐匿性传导↑—心室率↓；
3、室上性阵发性心动过速：（现已少用)
【不良反应】



毒性反应 胃肠道反应 神经系统反应 视觉异常 心脏反应 细胞内失钾 快速型心律失常 房室传导阻滞 窦性心动过缓
强心苷
【毒性反应】
（治疗安全范围小，一般治疗量已接近中毒量的60%）
1．胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，（较常见，较早出现），
血管肥厚、重构⑥
充血性心力衰竭的病理生理机制及药物作用的环节 ①正性肌力药； ②减后负荷药； ③减前负荷药； ④抗RAS药； ⑤利尿药； ⑥改善心血管病理变化的药； ⑦ β 受体阻断药； ⑧改善舒张功能的药
药物治疗CHF的机制
加强心肌收缩力，增加心输出量 改善动脉系统缺血，减轻静脉系统瘀血
正性肌力药

负性频率 治疗量的强心苷对正常心率影响较小，但对心功能 不全伴心率加快者，则明显减慢心率。
对心肌电生理特性的影响 直接作用，兴奋迷走神经 对不同的心肌组织，不同剂量，影响不一样
正常剂量对窦房结、心房、房室结，兴奋迷走N A促进钾外流，舒张电位加大，、 B促进钾外流， 动作电位3相缩短， C抑制房室结Ca2+内流，0相去极化减慢，
抑制了心肌细胞膜上的Na+/K+-ATP酶，细胞 内Na+ 增多，进而通过Na+/ Ca2+交换使心肌细胞 内游离Ca2+增多、心肌收缩力增加
强心苷
【正性肌力作用机制】
1.抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶—亚单位构象改变:
(1)细胞内Na+↑—Na+-Ca2+ 双向交换机制 —Na+ 内流↓,Ca2+
ACE抑制药和血管紧张素Ⅱ受体 拮抗药
ACE抑制药 抑制ACE，减少血液循环中和局部组织中 AngⅡ的产生 增加缓激肽的水平 抑制心脏重构

治疗充血性心力衰竭（基础药物）
药理作用


扩张血管，降压作用 AngⅡ NO PGI2
对血流动力学的影响 降低心脏前后负荷，改善心功能 扩张冠脉、肾动脉，增加心脑肾血流量，保护肾 脏 抑制和逆转心血管重构 AngⅡ 保护血管内皮细胞抗动脉粥样硬化作用
化学结构
强心苷=糖＋ 苷元（配基）
甾核、不饱和内酯环
强心苷的体内过程
-OH 脂溶性 F(Po) 半衰期
毒毛花苷K
去乙酰毛花苷 地高辛 洋地黄毒苷
5
3 2 1
低
较低 中 高
2～5
20～40 60～85
12～19h
33h 33～36h
90～100 5～7d
【药理作用】
1、对心脏的作用
（1）正性肌力作用（ 加强心肌收缩力），特点：
R R
P P
T T
P P
Q Q
S S
强心苷对心电图的影响
中毒量：抑制浦氏纤维Na+-K+-ATP酶—细 胞内K+↓—最大舒张电位↓(负值变小)—浦 氏纤维传导↑ —室性心动过速
对神经系统的作用： 交感-副交感神经系统： 治疗量: 负性频率作用 兴奋迷走神经中枢及外周—心率↓ ； 中毒量：兴奋交感神经中枢及外周↑—各种心律失常 中毒量：兴奋延脑极后区催吐化学感受区—呕吐; 严重中毒：兴奋中枢神经↑
(2)细胞内K+↓(中毒量)：—K+ 外流↓—最大舒张电位↓(负值
变小）— 与阈电位距离变小—心肌细胞自律性↑； 细胞内严重失K+ —静息膜电位变小—零相除极速度变慢--
外流↓or Na+ 外流↑,Ca2+ 内流↑ —细胞内Ca2+↑--收缩力↑；
--传导变慢↓
2.促使肌浆网释放Ca2+—“以Ca2+ 释Ca2+ 过程”（此作用与Na+-K+ATP 酶无关）—细胞内Ca2+↑
神经-内分泌-细胞因子的长期、慢性激活促进心脏重构， 加重心肌损伤和心功能恶化，后者又进一步激活前者。
心功能障碍 (收缩功能 ① 舒张功能下降 ⑧)
输出量
血管收缩 阻抗 顺应性 后负荷 ② 神经激素 心肌β 1受体 ⑦ （RAA ④，CA ） 心缩力 顺应性 水钠贮留⑤ 前负荷 ③ 血容量 静脉淤血 心肌肥大、重构⑥ 回心血量
动过速，甚至室颤。停药指征之一。
发生机制：
2) 房室传导阻滞： 3)窦性心动过缓：抑制窦房结，降低自律性所致。
心率 < 60次/分， 停药指征之一。
强心苷
【中毒解救措施】
1．补钾：快速性心律失常，轻者口服，静脉点滴，忌用氯化钾
原液静脉推注;并发传导阻滞者，不能用钾盐； 机制：细胞外钾—与强心苷竞争心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶; 2．苯妥英钠：抑制室性早搏及心动过速，而不抑制房室传导； 机制：(1)与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶,恢复该酶活性;
正常剂量对蒲肯野纤维，抑制Na+-K+-ATP酶，减少 钾外流，舒张电位减小
对心肌电生理特性和心电图的影响 (1)自律性：①降低窦房结的自律性②增高普肯 耶纤维的自律性 （2）传导性：减慢房室结传导 （3）有效不应期：可是心房肌及普肯耶纤维的 EPR缩短，房室结EPR延长，可阻止过多的室上性 冲动下传到心室，减慢心室率。 （4）心电图表现；治疗量时，表现为T波地平甚 至倒置，S_T段下移常呈鱼钩状
充血性心力衰竭导致的颈静脉扩张
无凹性水肿
凹陷性水肿
严重心力衰竭和三尖瓣反流造成的腹水
CHF的病理生理学机制及药物作用环节

CHF时心肌功能和结构的变化 功能变化 收缩性下降，心率加快 舒张受限和不协调，顺应性降低 结构变化 心肌细胞凋亡 细胞外基质成分增多，组织纤维化 心肌肥厚与重构（心脏构形重建）
(2)钠通道阻断作用；
3．利多卡因：严重室性心动过速，室颤; 4．缓慢性心律失常：(窦性心动过缓，房室传导阻滞), M-受体阻断剂--阿托品; 5．地高辛抗体Fab片段：每mg地高辛用80mgFab拮抗之,iv.
强心苷
【中毒预防措施】
1.明确中毒症状，停药指征;（心电图监测）
2.血药浓度监测:地高辛>3ng/ml,洋地黄毒甙>45ng/ml--停药；
正性肌力药


强心苷：地高辛 拟交感神经药：多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制剂：氨力农和米力农
强心苷

Cardiac glycosides


长效类 洋地黄毒苷（digitoxin） 中效类 地高辛（digoxin） 短效类 去乙酰毛花苷（deslanoside,西地兰） 毒毛花苷K（strophanthin K）
对正常人和CHF患者都有正性肌力作 用，但它只增加患者心的搏出量而不增加 正常心的搏出量。因为强心甙对正常人有 收缩血管提高外周阻力的作用，由此限制 了心搏出量的增加。然而在CHF患者中， 强心甙已降低了异常交感神经活性，因而 这一收缩血管作用难以发挥，使搏出量得 以增加。
正 性 肌 力 作 用 机 制
急性心功能不全短时有效 ，长期应用不 良反应多

血管扩张药

硝酸酯类 主要扩张小静脉，减轻心脏前负荷 肼屈嗪和钙拮抗药 主要扩张小动脉，减轻心脏后负荷 哌唑嗪和硝普钠 扩张动、静脉，减轻心脏前、后负荷 改善左室舒张期顺应性 注意耐受性问题


-受体阻断药
【药理作用】 抗交感神经，阻断儿茶酚胺对心肌的毒 性作用 上调心肌β 受体，恢复信号转导能力 抑制RAAS系统，减轻心脏前、后负荷 抑制心脏，改善心肌缺血状况 阻断α 受体，抗生长，抗氧自由基等 【临床应用】 充血性心力衰竭（Ⅱ～Ⅲ级） （尤其扩张型心肌病患者）