药物化学4

（2）临床上常用的阿片受体拮抗剂还有烯丙吗啡 (那洛啡)、纳曲酮以及丁丙诺啡(叔丁啡)等 。
（3）以上药物可用于吗啡中毒的解救。
吗啡的其他半合成衍生物
常用的吗啡其他半合成衍生物
结 构 通 式
R3 N
药物名称
取
R1 R2
代
基
R3
乙基吗啡
C2H5
H
CH3
烯丙吗啡
R1O O OR2
H
H
CH2CH
CH2
R3 N R2
鉴别：本品含酚羟基，其稀硫酸液加FeCl3试液显黄 色；含双键，其盐酸液能使高锰酸钾褪色。 作用：本品为阿片κ受体强激动剂，但对μ受体有微 弱拮抗作用，也称部分激动剂。镇痛作用为吗 啡的1／3；几无成瘾性，副作用小，但应防止 滥用。本品口服有首过效应，生物利用度为20％ ～50％。口服制剂一般用其盐酸盐，皮下肌注 或静脉滴注给药制剂常用其乳酸盐。

镇痛药分类
镇痛药按结构和来源分为：
吗啡生物碱类 半合成镇痛药 全合成镇痛药 内源性多肽类物质
第一节
吗啡及其半合成衍生物
吗啡的来源、结构特点及结构修饰
吗啡的来源
吗啡（Morphine）是存在于阿片中的一种生物碱。 1805年德国药师Sertürner首次从阿片中提取得到 吗啡，并仿希腊睡梦之神Morpheus 而名之 1927年Gulland等阐明吗啡的基本结构 1952年Gates等全合成吗啡成功 1968年进一步证实其绝对构型 由于吗啡全合成成本太高，现一般仍从植物中提取 获得
吗啡的结构特点
17 10 1 2 3 11 9
CH3
16
N D
14 15
B
12 13
8 7
A
4
E O
C
5 6
HO
OH
吗啡分子母核为部分氢化的菲核结构，是由A、
B、C、D、E五个环稠合组成的刚性分子。
其中B/C环呈顺式、C/D环呈反式、C/E呈顺式
吗啡的结构特点
17 10 1 2 3 11 9
鉴别：因含酚羟基可与FeCl3试液反应显淡蓝紫色。
作用：本品为阿片受体专一性拮抗剂，其拮抗阿片受体 的作用强度为μ受体＞κ受体＞δ受体。是研究 阿片受体的理想工具药，也是吗啡中毒的解毒剂。
课堂活动
讨论：
纳洛酮是由吗啡经哪些结构改造后而表现出阿片 （1）将吗啡6位羟基氧化成酮、7，8位双键还原、 受体拮抗作用的？除此之外，临床上还有哪些常用 14位引入羟基得羟吗啡酮。将羟吗啡酮17位改为N的阿片受体拮抗剂？吗啡中毒时可用哪些药物进行 烯丙基则得纳洛酮，成为吗啡受体纯拮抗剂。 解毒？
本品在盐酸或磷酸等酸性溶液中加热可发 生脱水及分子重排反应生成阿扑吗啡。
盐酸吗啡
鉴别：本品水溶液遇中性FeCl3试液呈蓝色；与甲 醛、硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应） 作用：本品为阿片μ受体激动剂。具有镇痛、镇 咳、镇静作用，但有便秘等不良反应。 临床主要用于抑制剧烈疼痛或麻醉前给药。 连续使用可有成瘾性，并对呼吸抑制，应严 格按照国家有关法令进行管理。

拓展提高
蒂巴因的结构改造
蒂巴因衍生物
结 构 通
R2
式
药物名称 (蒂巴因类） 埃托啡
取
R1 R2
代
基
X
N
C3H7 C3H7
C(CH3)3
CH3 CH3
CH2
CH
CH
CH3 X HO O C OCH3 R1 OH
二氢埃托啡
叔丁啡
CH2 CH2
CH2 CH2
典型药物
盐酸吗啡
Morphine Hydrochloride
第四章
镇 痛 药
知识目标：
了解镇痛药的概念、分类
学习目标
了解吗啡的来源
了解阿片受体及内源性镇痛物质 理解吗啡的结构特点与结构修饰产生其半合成衍
生物的关系 理解合成镇痛药的结构改造 理解镇痛药的构效关系
掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点 掌握合成镇痛药的结构类型
实例分析
盐酸吗啡分子中含有酚羟基，易氧化变色，其注射 盐酸吗啡注射液在配制、调剂和 液在中性或碱性条件下、受日光（紫外线）照射或 贮存时应采取哪些措施？ 铁离子等金属离子的因素影响可加速氧化变质。故 在配制其注射液时，应调pH3～5，安 中充氮气， 加入焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作抗氧剂和EDTA-2Na 等作稳定剂；贮存时应注意密闭、避光、阴凉处保 存，并严格按照麻醉药品的保管原则进行保管；注 射时不宜与碱性药物配伍使用。
能力目标：
能写出盐酸哌替啶的结构式，
学习目标
能认识盐酸吗啡、磷酸可待因、盐酸纳洛酮、 喷他佐辛、盐酸美沙酮的结构式，写出其主要 结构特点
能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制
剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题
本章结构图
镇 痛 药 吗啡及其半合成衍生物
吗啡的来源、结构特点及结构修饰
典 型 药 物
吗啡的结构修饰
（4）将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲基 或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有 拮抗性作用。如烯丙吗啡(那洛啡)。类似物纳 洛酮或纳曲酮还是吗啡受体纯拮抗剂。三者都 是吗啡中毒的解救剂，也是研究阿片受体的理 想工具药。
课堂活动
讨论：
试归纳一下吗啡经过哪些结构修饰后可降低 （1）将吗啡3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇 其成瘾性？ 痛活性和成瘾性均下降。如可待因、乙基吗啡等。 （2）将羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考 酮，则镇痛活性下降。 （3）将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲基 或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗 性作用。如烯丙吗啡、纳洛酮和纳曲酮等。
吗啡的其他半合成衍生物
合 成 镇 痛 药
结构类型及典型药物 其他合成镇痛药
构 效 关 系
同 步 测 试
镇痛药概况

镇痛药是作用于中枢神经系统的阿片受体，对痛觉 中枢产生选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药 物。在治疗剂量下，它不影响意识和其他感觉(如触 觉、听觉、视觉等)。 该类药物大部分若连续、反复使用有麻醉作用和成 瘾性，故又称为麻醉性镇痛药，并被联合国国际麻 醉药品管理局列为管制药品，其镇痛效果和作用机 制既不同于解热镇痛药，也有别于麻醉药。
OH CH2 N HOCHCOOH HOCHCOOH OH
性
状：本品为白色粉末，在水和稀酸中易溶
稳定性：需密封、避光保存。 作 用：本品既是阿片μ受体拮抗剂，又是κ受体激动剂， 有双重作用，称为部分激动剂或拮抗性镇痛药。主要用于 中、重度疼痛止痛和辅助麻醉。成瘾性小，但长期使用也 产生依赖性。有首过效应，不能口服。
苯基哌啶类
盐酸哌替啶
Pethidine Hydrochloride
COC2H5 O N CH3 HCl
结构类型及典型药物
苯基哌啶类
此类药物可看作是吗啡分子只保留苯环和哌 啶环的类似物。常见典型药物有哌替啶和芬太尼 等
氨基酮类
本类药物可看成是在苯基哌啶类的基础上， 将哌啶环打开的类似物，也称双苯基丙胺类。临 床使用的药物有美沙酮。
吗啡烃类
酒石酸布托啡诺
Butorphanol Tartrate
拓展提高
蒂巴因的结构改造
将阿片中的另一种生物碱蒂巴因C环中引入桥乙烯基 变为六环化合物得埃托啡，动物实验作用比吗啡强上 万倍，临床实验约为200倍，但副作用大，仅作为研 究阿片受体的工具药 将埃托啡的桥乙烯基还原得二氢埃托啡，其镇痛作用 更强，但仍具有成瘾性。 将二氢埃托啡氮上甲基以烯丙基或环丙基取代时，可 得到强效、成瘾性下降的镇痛药物。 如丁丙诺啡(叔丁啡)镇痛作用为吗啡的30倍，成瘾性 和副作用都不明显，为吗啡受体的长效拮抗剂，是缓 解晚期癌症痛或术后疼痛的理想药物，还能用作海洛 因成瘾的戒毒药物。
课堂活动
讨论： （1）常用制剂有口服制剂、注射剂等。 （2）口服效果不好，因为本品口服有首过效应，生 喷他佐辛通常作成哪些剂型给药？口服给 物利用度较低，只有20％～50％ 。 药效果好不好？为什么其皮下肌注和静脉滴注 （3）因为本品有酸碱两性特征，制成盐酸盐后，其 给药剂型常用乳酸盐而不是盐酸盐？ 液体制剂不是很稳定，见光易氧化变质。另外注射 时也会因其酸性引起局部组织的刺激性，所以其注 射剂一般作成乳酸盐。
羟吗啡酮 羟考酮 纳曲酮
H
OH OH
CH3 CH3
CH3
R1O
O
O
H
OH
CH2
第二节
合成镇痛药
结构类型及典型药物
通过对吗啡分子中E、C、B、D环依次进行去除 或开环，发现了以下四类主要的合成镇痛药。 吗啡烃类 将吗啡的呋喃环（E环）去除即得吗啡烃(又称 吗啡喃)母核，常用药物有布托啡诺。

苯吗喃类 将吗啡烃母核再去除环己烯（C环），并在断 裂处残留小的烃基（甲基）得苯吗喃类衍生物， 其典型药物是喷他佐辛。类似物有氟镇痛新等， 其镇痛作用比喷他佐辛强，兼有安定和肌松作用。
苯吗喃类
喷他佐辛
Pentazocine
CH2CH N CH3 C CH3 CH3
又名镇痛新。
CH3 OH
性状：本品为白色或微褐色粉末，无臭，味微苦；氯仿 中易溶，水中不溶。分子中含叔氮原子可与酸成 盐溶于水。 旋光性：本品有手性碳，具旋光性，左旋体的镇痛活性 比右旋体强20倍，临床常用外消旋体。
喷他佐辛
CH3
16
C5 、C6 、C9 、C13 、C14 为手性碳
N D
14 15
B
12 13
8 7
A
4
E O
C
5 6
HO
OH
原子，但只有16个光学异构体， 天然提取的吗啡为左旋体；C3 上有酚羟基、C6 上连有醇羟基、 C7-C8之间是双键、C4-C5之间有 一氧桥、N17上有一个甲基。