中药生产管理与前处理

3、包装工段
《1》内包装----分装、灌装； 《2》外包装----袋、合、箱等。
4、工段与物流的关系 [图1]
物料
前处理工段 中间产品 制剂生产工段 待包装品 包装工段 成品
（二）前处理特殊要求
1、中药材炮制与粉碎等生产操作必须与其制剂在厂房 设施、生产设备、人物流向及生产操作等方面严格分 开。 2、在任何环节的炮制过程中，中药材都不能直接接 触地面。 3、中药材炮制应使用表面整洁、易清洗、消毒、不 易产生脱落物的工具及容器。 4、直接入药的净药材的粉碎等生产操作应参照洁净 区管理。 5、毒性药材的生产操作应有防止交叉污染的特殊 措施。

生产文件作用
药品生产过程中,同时包含了两种本 质区别的传递过程,即文件传递过程和 物料传递过程,在传递过程中是通过对 文件的控制来实现对物料的控制。
药品生产传递过程 [图4]
控 制 文 件 物料
原、辅
、包 中间产品
严格文件管理
人员培训上岗 及时、准确填写 认真复核签名 严格审核程序 审批签证文件 控制
工序 称量 混 干 配料 合 燥 物料 药粉 大 干 状态 浸膏 粒 大 粒
[表4]
粉 制粒 干燥 制剂 内包 外包 碎 一步制粒 细 粉 颗 粒 粒、 中间 成品 片、 产品 胶囊
区域 洁净 洁 洁 区* 净 净 区 区
洁 净 区
洁净区
洁净 洁净 非洁 区 区 净区
（四）洁净区管理
1、 适用 （1）剂型—非创伤面外用中药制 剂及其它特殊中药制剂； （2）工序—直接入药的净药材和 干膏的配料、粉碎、混合、过筛等。
⑥ 适宜的储存条件
面积和空间---与生产规模相适应 洁净度级别—与生产要求相一致 生产过程中至少有三个环节的储存间 生产前的备料间 生产中的暂存间 生产后的待验库 特殊要求物料、中间产品、成品按规定条件储存
⑦明确的操作要求
工艺参数定量化、重点操作复核、 过程监控全面化
⑧合理的工序收率
收率指标与限度范围、计算公式单 位换算、物料平衡与超差处理等。
配混
浓缩
辅料
制粒
整粒 辅料
总混
检测 压片
检测
包衣 内包材
内包
外包材 外包 待验库 检测 300000级
成品库
③ 完整的质量标准
质量标准体系
[图8]
药品标准
国家(地方) 药品标准
原料标准
国家、行业、 药品标准
辅料标准
国家、行业、 药品标准
中间产品
包装标准
国家、行业、 国家、行业、 药品标准 药品标准
药材粉与浸膏混合、干燥、粉碎应在 洁净区操作。
2、 前处理后中间产品与制剂生产区域 的关系 <一> (全粉) [表2]
工序 净 制 直接入 灭 菌 药粉碎
物料 净料 药粉 状态 灭菌 药粉
制剂
内包
外包
成品
粒、片、 中间 丸、胶 产品 囊等
区域 非洁 洁净区 洁净区 洁净区 洁净 净区 管理 * 管理 区 洁净区*
三、生产管理
生产管理可归纳为生产文件管理、生 产流程管理、生产过程管理等三个方面。 总要求： 1、确保按现行经批准的文件进行生产； 2、确保生产全过程受控； 3、确保最终产品质量符合标准要求。
[图3]
生产文件管理
工艺规程 批准文件 流程图 标准
生产管理
生产流程管理
生产准备 文件 物料 现场
生产过程管理
2、中药材净制与切制—筛、选、洗、 润、切、干燥等
（1）有相应的风选、筛选场地与设施； （2）拣选工作台表面应平整、不产生脱落物； （3）产尘操作室应安装捕吸尘或除尘、排风 等设施； （4）药材干燥应有防止污染和交叉污染的措 施； （5）有相应的净药材库等。
3、净药材炮炙----蒸、炒、炙、煅等
（1）厂房与生产规模、生产条件相适应； （2）有良好的通风、除尘、除烟、除湿、 降温等设施； （3）有适宜的晾药设施及足够的面积与 空间。
（三）设备
1、与中药材直接接触的设备内表面 材质应与中药材不起化学反映或吸附中 药材； 2、设备内表面材质易清洗消毒、耐 腐蚀； 3、与中药材直接接触的工具、容器 及设备的内表面应光洁、平整、不易产 生脱落物。
指令、标准
SOP、合格证等 岗位生产记录 过程监控记录 批生产记录 批检验记录
成
品
传递
1、工艺规程
（1）含义 ： [规范] 85条
“规定为生产一定数量成品所需起始原料和 包装材料的数量，以及工艺、加工 说明、注意 事项，包括生产过程中控制的一个或一套文 件”。
（2）内容 ：
品名，剂型，处方、生产工艺的操作要求， 物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数， 及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品 容器、包装材料的要求等。
化 学 药 品
中 成 药 品
生 物 制 品 等
化 学 药 原 料
中 药 材 、 中 药 饮 片
生 物 制 品 原 料 等
药 用 辅 料
食 用 辅 料
工 艺 用 水 等
药 材 前 处 理 炮 制 品
制 造 中 间 产 品
包 装 半 成 品
包 装 装 璜
包 装 材 料
包 装 规 格
中药材前处理需要制定的有原药材、辅料和中间产
偏差管理 物料平衡 中间库管理
岗位操作法 或 标准操作规程
生产操作 投料 操作监控
状态标志管理 批号管理
批生产记录 作用 形式 管理
生产结束 清场 结料 流转 记录
防污染、混淆 工艺用水管理
其它管理 物料 验证 文件 卫生 培训 厂房 设备 管理 管理 管理 管理 管理 设施管理
（一）生产管理文件
中药生产管理 和前处理
阮正帼
中药GMP进展：
（1）1981年—[中成药生产若干规定] （2）1987年—[中成药生产管理规范] （3）1989年—[药品生产质量管理规范中 药制剂实施细则] （4）1990年—[中成药生产管理规范实施 细则] （5）2001年—[中药GMP实施手册]
一、中药制剂生产特点
（三）区域划分
洁 净 区
[表1]
控制区 非洁 净区
100 10,000 100,000 300,000 洁净管 一般生 级 级 级 级 理区 产区
1、注意



直接入药的净药材和干膏的配料、粉 碎、混合、过筛等以及喷雾干燥的出粉 口应参照洁净区管理；
敞口浓缩应有隔间、强排风，出膏时 应有防污染措施；
非洁 净区
<二>(干膏粉)
工序 物料 状态 区域 净制 净料 粉碎 粗粉 碎料 非洁 净区
[表3]
制剂 内包 外包 成品
提取 喷雾干燥 浓缩 或干燥 浸膏 干膏或 干膏粉 非洁 非洁净区 净区 * 洁净区管 理*
粒、片、 中间 丸、胶 产品 囊 洁净区 洁净 区
非洁 净区
非洁 净区
<三>(浸膏粉)
标准操作规程：题目、编号、制定人及制
定日期、审核人及审核日期、批准人及批 准日期、颁发部门、生效日期、分发部门、 标题及正文。
（3）提示：
① 数量---产品品种数×岗位数； ② 方式 ---独立SOP，与批生产录结合； ③ 格式---―通则”与“专属”结合。
④ 格式关系
[图9]
岗位操作法或岗位SOP
（四）异地加工（技术方面要求）
中药材前处理、提取等异地加工应做到： 1、加工单位能受企业QAS有效管理； 2、执行企业提供的工艺要求和质量标准； 3、加工单位有严格的过程监控网络； 4、中间产品包装符合质量要求； 5、运输中有保证中间产品质量的有效措施； 6、外加工中间产品经企业质量检验合格后方 可使用； 7、有完整的质量审计报告及批准文件； 8、中药无菌制剂不得委托加工。
② 浓缩---减压、常压、敞口等； ③ 干燥---真空、喷雾、热风循环等。
《3》其他
炼蜜、炼丹、炼药油等。
2、制剂生产工段
从配料混合起,经各生产工序至加工成待包装 品(中间产品)止。 《1》固体制剂---称量、配料、混合、成型、包 衣等； 《2》液体制剂--- 药液处理、配液、过滤等； 《3》其 他--------橡胶膏剂、黑膏药、气雾剂等。
1、应有防止昆虫和其它动物进入的设施。 2、非洁净厂房地面、墙壁、天棚等内表面 应平整，易于清洁，不易脱落，无霉迹，对加 工生产不造成污染。 3、生产区和储存区应有与生产规模相适应 的面积和空间。 4、洗药操作间排水通畅，地面不积水。
（二）设施
1、前加工生产与制剂生产严格分开
中药材前处理、提取、浓缩等生产操作与其 制剂生产至少应做到以下几方面的严格分开： （1） 人员、物料进出生产区 （2） 空气净化系统； （3） 操作间,储存间； （4） 生产设备与生产操作。
（3）提示：
① 药品的批准文件--编制工艺规程的依据 （中药材前处理必须按照国家药品标准炮
制；国家药品标准没有规定的，必须按照省、 自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制 定的炮制规范炮制。）
药品批准标准-----–工艺规程-----–批生产
记录需一一对应。
② 规范的工艺流程图：
物料____工艺流程的主体,圆形图示； 工序____物料必经的加工步骤,长方形图示； 物流____工艺流程中物料的流向,箭线图示； 《检测》——工序管理点，菱形图示。 (箭线边)
（一）生产工段划分（三大工段） 1、前加工工段
《1》中药材前处理
① 净制 工段---筛、选、洗、刮、擦、削等 ② 切制工段---分选、润、切、干燥等； ③ 炮炙工段---净料的蒸、炒、炙、煅、煮、炖、 制霜、发芽、发酵等；(炮制品) ④ 其他 --- 破碎、粉碎等。
《2》提取、浓缩、干燥
① 提取---煮提、渗漉、回流、浸渍、 提油、萃取等；

《例图1》 中药材炮制工艺流程图 [图5]
中药 材
中药 材
辅料
净制 切制 炮炙 检测
检测
干燥 粉碎 检测
净料库
《例图2》中药材粉碎工艺流程图 （直接入药） [图6]
中药 材
净药 材
辅
配料 灭菌
检测 粉碎 过筛 混合 检测
药粉库
洁净区管理
《例图3》中药制剂工艺流程图示例 [图7]
净料
粉碎
提取
灭菌
单元的、共性 内容的SOP 生产前检查SOP 清洁、清场SOP 该岗位的具 体操作规程
该岗位的 共性部分
规范第 六十二条内容
某产品在该岗位 的专属性内容
地漏清洗SOP等 所有产品在该
品
质量标准表
项目 内容 执行 标准 实施 标准 原药材 中药材 中药饮片 国家标准 炮制规范
[表5]
辅料 炮炙用 中间产品 净药材、炮制品、净 粉等
国家标准 （参照法定标准） 行业标准 食用标准 企业内控标准
质量标准完整的含义： 《1》标准栏目完整---各大类标准延伸到 各小栏目； 《2》标准项目完整---每个标准检测项目、 指标要完整； 《3》标准内容完整---含取样、检验SOP、 判断、结论、复验、误差、处理等。
2、岗位操作法或标准操作规程
（1） 含义：[规范]附则 85条 “经批准用以指示操作的通用性文件或管理办 法”。 （2）内容：[规范]62条 岗位操作法：生产操作方法和要点， 重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控 制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情 况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。
④
适用的内控标准
内控标准制定： 原则 内容
[表6]
指标值高于（等于）法定标准 指标值经过验证或稳定性试验制定 增加检测项目 提高控制指标值
要求
全面性
适用性
⑤ 准确的处方配比量
中药制剂----中药制剂标示量大部分 以 每剂量(每单位)的相当于净药量来衡量。 净药 (净料、炮制品、净 粉) ** 炮制品---- 处方括号内炮制品投料； ** 凡制法中规定粉碎的处方量应以细粉 计量。
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2、 要求
（1）生产厂房门窗应密闭； （2）有良好的通风、除尘、（除湿、 排风、降温）等设施； （3）人员、物料进出的洁净设施与 程序； （4）符合洁净区工艺卫生及生产操 作等 要求。
3、 措施 （1）厂房建筑、工艺布局、人物 流向等参照洁净区要求；[图2]
如： 人流 换鞋 脱外衣 洗手 外清 穿洁净工服 手消毒 缓冲 控制区
（4）要求：
* 工艺规程数量应能能满足企业产品生产 要求 ; * 编制依据应符合法定药品标准要求； * 工艺规程内容应完整，提出的参数与指 标等应确切，参数应经验证确认； * 工艺规程格式及参照文件应合理；
* 工艺规程应完整，内容上包括制剂的三大
工段，格式上包括工艺规程—岗位操作法—批生 产记录。
物流
缓冲
控制区
（2）设置空调系统或直接送风 （需过滤）； （3）排风应有防空气倒灌措施； （4）安装捕吸尘或除尘等设施。
4、注意：
企业是否有文件明确规定各剂 型及剂型各工序的生产区域； 区域划分是否符合[规范]规定；
现场检查是否达到该区域要求。
二、前处理厂房、设施、设备
（一）厂房