水通道的发现

水通道的发现

——Peter Agre

2003年的诺贝尔化学奖授予了美国的Peter Agre和罗德里克·麦金农，分别表彰他们发现细胞膜水通道，以及对离子通道结构和机理研究作出的开创性贡献。

彼得·阿格雷1949年生于美国明尼苏达州小城诺斯菲尔德，其父Courtland Agre毕业于University of Minnesota 获得了化学学士和博士学位。二战期间曾是3M company 即明尼苏达矿务及制造业公司的化学专家，负责实验室合成多聚物。二战后先后成为St. Olaf College 和Augsburg College化学系的一位老师。Courtland Agre假期喜欢把孩子们带到他的实验室，做些奇妙的“魔术”（如向加入可变色的酸碱指示剂的水中加入酸或碱以改变水的颜色），激发孩子们探求科学奥秘的情趣。Agre教授选择科学研究这条路和童年时父亲的影响不无关系。童年时另一位对Agre教授影响很大的人是其父之友莱纳斯?鲍林（Linus Pauling）。Linus Pauling教授是美国著名的化学家。这位大师曾在Agre教授家小住几日。1954年Pauling教授因阐明了化学键的本质和分子结构的基本原理获诺贝尔化学奖。二战后他又因不遗余力地反对核试验，坚决反对“以任何形式的战争作为解决国际冲突的手段”获得1962年诺贝尔和平奖。他也是迄今仅有的两度单独获得诺贝尔奖桂冠的人。

从Agre的童年中，我发现长辈们对孩子的熏陶是很重要的，而Agre证实因为在科学研究的环境下生长，才在小的时候便培养出了对科学的爱好，才能从小确定科学研究的方向，拥有一个远大的梦想。

虽然是细胞生物学的教授，Peter Agre教授不是一个科班出身的分子生物学研究者。1967年至1970年，他就读于Minneapolis ，Augsburg College 的化学专业，并获得学士学位。1970年至1974年，进入Johns Hopkins University School of Medicine 获医学博士学位，并在1981年获得医师执照。Peter是徒步长途旅行爱好者。能从临床医学转而从事基础方面的研究，最开始是因为在John Hopkins读书时Peter对由一种大肠杆菌某个特定株分泌类似于霍乱毒素可以引起许多旅行者腹泻的蛋白质产生了兴趣，于是他就在John Hopkins 感染疾病组Brad Sack 的实验室里开始纯化这一大肠杆菌毒素。1974年至1975年期间Peter在Johns Hopkins 药理学系Pedro Cuatrecasas的实验室进行博士后的研究。Pedro Cuatrecases 的实验室成员来自世界各地。Peter 被这一充满活力，配合默契的团队吸引。最终Peter 成功的纯化了整个毒素，更重要的是Peter 决定以将生化技术研究医学问题作为自己一生的追求。

我认为对科学研究的热爱仅仅来自于童年的梦想是不够的，就像我们在中学和大学里也曾经接触到很多神奇的科学现象，也经历过很多绚烂的化学反应，但是若没有投身于科学的毅力，没有承担重重艰难险阻的决心，做科学研究是不现实的。但是，从Agre的研究历程来说，我相信不仅童年时有一个美好的愿望，Agre更加拥有了准备好科学研究的毅力和决心。

1984年，Peter 在Johns Hopkins Hospital的the old Blalock Building 里建立了第一个自己的实验室。当时作为血液学系的一位老师，Peter 和助手Andy Asimos 开始研究spherocytosis （球形红细胞增多症），并在Nature 和New England Journal of Medicine 上发表了相关文章，

证明血影蛋白spectrin 缺乏与临床上spherocytosis 的严重程度有关。

当时虽然Rh血型中Rh抗原的重要性已经被广泛承认，但Peter 从Wendell Rosse 这位就职于Duke Medical Center 的朋友那里得知Rh抗原分子特性是完全未知的。鉴于已经报道了Rh血型人的红细胞中存在一个32kDa 多肽，Peter 开始将一部分研究重点转向Rh 抗原上，希望能够通过分离此多肽鉴定Rh抗原的组成。此时Peter的技师由Andy 换成了Barbara Smith，一位前血库技师，但他们的工作进展的很顺利。很快他们成功得分离得到两种膜蛋白，一个是32kDa Rh 还有一个28kDa 的未知蛋白。从此，Peter 的研究领域开始扩展，研究小组开始集中主要精力研究Rh抗原，但是对于那里未知的28kDa蛋白并没有放弃研究。

1988至1989，Peter在Carnegie Institution of Washington 的胚胎系，Steven L. McKnight 的实验室里度过了他的休假年。当时McKnight教授在DNA转录因子方面成绩斐然，已经是位分子生物学界的重要人物。Peter在这一年里有了非常大的收获，他学会了研究DNA的有关技术，这对他今后研究理解DNA转录因子相互作用有着巨大的帮助作用。

回到自己的实验室后，Peter就开始进一步研究那个未知的蛋白。他的助手Barb和博士后Brad Denker 根据该蛋白在N－十二酰甲基甘氨酸相对不溶性，研究出一个从人红细胞膜上简单纯化此蛋白的方法。令人惊讶的是这个28kDa 蛋白在红细胞膜（大约每个细胞200，000个拷贝）,肾近曲小管和髓袢降支大量存在。通过确定纯化后N端序列，可以确定这个未知蛋白与牛眼晶状体，果蝇大脑，细菌和植物等多种来源的蛋白有关。Peter猜测这可能是类似通道的蛋白。他曾与许多科学家讨论过这个蛋白的功能，但所有人都是一样的迷惑。

1991年4月，研究有了很大转机。Peter 与家人在露营假期旅行期间在Chapel Hill 停留，并到University of North Carolina (UNC)拜访了他的老朋友John Parker。John Parker是the UNC-CH School of Medicine 血液学/肿瘤学系很有名气的教授，曾经给予Peter 很多指点。他建议Peter从转运水的方面重新开始研究。John 的确提了一个好建议。Peter 实验室的博士后Greg Preston 有着丰富的分子生物学经验，他克隆此28kDa蛋白的cDNA 。Hopkins 生理系的实验合作者Bill Guggino 在非洲爪蛙卵母细胞中表达此蛋白。1991年10月9日，Greg 验证了Peter的假设，最终确认这个未知的28kDa 蛋白正是众多科学家寻觅二三十年的水通道，并用实验解释了该蛋白转运水的过程。Peter 的实验小组在1992年2月4日投稿，这篇意义重大的文章刊登在当年4月17日期的Science 杂志上。

在1994年至2003年的十年间，Peter 的实验室一直以较快的速度发展，并与欧洲一些著名实验室建立了良好的合作关系，共发表文章100多篇。2000年，阿格雷与其他研究人员一起公布了世界第一张水通道蛋白的高清晰度立体照片。照片揭示了这种蛋白的特殊结构只允许水分子通过。

2003年10月8日早晨5点半，Peter接到了来自斯德哥尔摩的电话，瑞典皇家科学院将2003年诺贝尔化学奖授予时为the Johns Hopkins University School of Medicine 生物化学教授的Peter Agre，以表彰他发现细胞膜水通道，证明其功能这一开创性贡献。水通道的发现开辟了一个新的研究领域。目前，科学家发现水通道蛋白广泛存在于动物、植物和微生物中，它的种类很多，仅人体内就有１１种。它具有十分重要的功能，比如使我们在炎热的夏天浓缩尿液而不致发生脱水，也能让我们在饥饿时把储存在脂肪组织的水释放出来。因为水通道是水进出细胞的关键，故也与诸如出汗、排尿、发炎红肿以及流泪等许多生理过程涉及体液的流动有关。

谈起Peter Agre 教授发现水通道这件事时，很多人觉得与辛勤做研究相比，运气的成分更多些。但是我认为这其中存在着必然性。Agre教授对科学研究有着发自内心的热爱。他已经取得医师执照，做临床医生本会有丰厚的收入。但当初他转而从事基础研究的目的是想解决在学习生活中发现的“旅行者腹泻”这一问题。Agre教授的研究课题来自临床，研究成果最终也用于实践，血影蛋白，Rh抗体以及对水通道的研究都是如此。正是这种对科学