生物化学课件 第17章：药物在体内的转运和代谢转化

RH
+
NADPH
+
H+
+
加单氧酶（羟化酶）
O2
ROH
+
NADP+
+
H2O
A、芳香环的羟化 苯羟化生成苯酚 乙酰苯胺羟化生成乙酰氨基酚或邻羟基乙酰苯胺 水杨酸胺羟化生成龙胆酰胺
邻羟基乙酰苯胺
有许多化学致癌物质在进入体内生物转化以前没有致癌作 用，但经生物转化后有了很强的致癌作用
多芳香烃：3、4-苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等加单 氧形成环氧化物有很强的致癌作用
谷 S-转胱移甘S酶肽-二氢萘醇谷H胱甘SG肽OHH
甘氨酸结合反应 胆酸 ＋ 甘氨酸
甘氨胆酸
与甘氨酸结合
6. 硫氰化物的生成
CN-在体内接受含硫氨基酸代谢产物S2O3的硫转 化为CNS-。
第二节影响药物代谢转化的因素
一、药物相互作用
（一）药物加速另外药物的代谢转化——药 物代谢的诱导剂
• 药物代谢诱导剂多数是脂溶性化合物，并且是非 专一性的。如巴比妥， 3-甲基胆蒽
2、还原反应 （1）醛酮还原酶 能催化酮基或醛基还原为醇。
例：三氯乙酸还原为三氯 乙醇，需要NADPH 或NADH
（2）偶氮或硝基化合物还原酶
需要NADH或NADPH,属黄素蛋白酶
NO2
NO
+NADPH
+2H
-H2O
-2H
NHOH
NH2
+2H
-H2O
硝基苯 亚硝基苯 羟氨基苯
（苯胲）
苯胺
-N=N偶氮苯
乙醇
乙醛
（不产生ATP，消耗NADPH ）
吸收的乙醇90％－98％在肝代谢，大 量饮酒加重肝脏负担。
长期饮酒，乙醇诱导MEOS，造成肝内 能量、NADPH的耗竭，肝损伤。
•
• 硝基还原酶类 (nitroreductase) • 偶氮还原酶类 (azoreductase) • 还原产物：相应胺类
生物转化的主要目的是增加极性，以便增加水溶性，减少 其重吸收，有利于从肾脏或肝脏排出，但也有个别物质经 生物转化后水溶性反而降低，脂溶性增强 如磺胺类药物经乙酰化反应后水溶性降低，在酸性环境中 易结晶，因此在给病人磺胺类药物时给一定量的碳酸氢钠 （小苏打）酸化尿液，防止磺胺结晶
(2)反应的多样性：氧化、还原、水解、结合 (3)反应的连续性：两相反应
二、药物代谢转化概述 1、药物代谢转化的概念 药物的代谢转化又名药物的生物转化，药物及 其他非营养物质在体内代谢转化的过程,多数药物 经转化成为毒性或药理活性较小、水溶性较大而易 于排泄的物质 2、药物代谢转化的部位 药物代谢转化主要是在肝进行的,有些药物在肾 脏、肺脏或小肠粘膜上皮细胞等肝外组织进行
多环芳烃的生物转化过程
多芳香烃
加单氧酶系 加氧
环氧化物 （致癌物）
非酶促反应 分子重排
O
水化酶 水化
谷胱甘肽-S-环氧化物 转移酶
GSH
OH
葡糖醛酸或硫酸结合物
H OH H OH
二氢二醇衍生物
SG OH
谷胱甘肽结合物
B、侧链的羟化或脂肪烃的羟化
芳香环侧链或者脂肪烃羟化生成醇，醇进一步氧化成 醛，醛进一步氧化成羧酸，一般是在胞液中醇脱氢酶和醛 脱氢酶催化下进行，以NAD+为辅酶
2. 非药用化合物抑制药物的代谢
• 药物代谢抑制剂具有重要的药理意义，它可以增强药物 的药理作用。
非竟争性抑制剂，作用微粒 体药物代谢酶系
二、其他因素对药物代谢的影响
• 影响因素：物种、年龄、性别、疾病、营 养状况、诱导物、抑制物等
– 新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转移酶 少）；老年人的药物代谢转化能力下降，用药 需要谨慎。
– 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化 醛类生成酸。
CH 2 醇脱氢酶 CHO 醛脱氢酶 COOH
•苯甲醇氧化→→苯甲酸（溶解度低）→结合 甘氨酸形成马尿酸→随尿排出。
• 酒精氧化
ADH： ADH 乙醇
ALDH
乙醛
乙酸
微粒体乙醇氧化系统（microsonal ethanol oxidizing system , MEOS）：乙醇-P450加单 氧酶，需NADPH，乙醇持续摄入诱导增加 50%-100% 。 MEOS
-N-N-
NH2 +
苯胺
NH2 苯胺
3.水解反应 •位置：肝细胞微粒体及胞液 •酶类：酯酶、酰胺酶 •反应结果：
脂类、酰胺类及糖苷类化合物
水解反应
水解产物（生物活性丧失或减弱）
结合反应
结合产物→排出体外
H3COCO
COOH 水解 HO 酯酶
COOH
+ CH3—COOH
乙酰水杨酸
水杨酸
乙酸
（二）药物代谢第二相反应（结合反应）
存在部位：微粒体内(光面内质网) 组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色
素 P450还原酶 催化的基本反应
RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP++H2O
基本特点
能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分 子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合 功能氧化酶。
细胞色素P450
六、对某些发病机制的解释
α-乙酰氨基芴的致癌原理也有类似作用
七、为合理用药提供依据
药物、毒物或激素 （含羟基、羧基、氨基等功能基团）
肝细胞 结合某种物质
结合物 （功能基团遮盖，增强其极性，生物学活
性丧失，溶解度增强）
结合的物质
葡萄糖醛酸 硫酸
谷胱甘肽 甘氨酸 乙酰基 甲基
催化酶
葡糖醛酸基转移酶 硫酸转移酶
谷胱甘肽S-转移酶 酰基转移酶 乙酰转移酶 转甲基酶
供体
UDPGA PAPS 谷胱甘肽 甘氨酸 乙酰辅酶A SAM,甲硫氨酸等
2)脱烃基 包括N-脱烃基、O-脱烃基、S-脱烃基
A、N-脱烃基 仲胺或者叔胺脱去烃基生成伯胺 和醛
3）脱氨基
4）S-氧化 5）N-氧化和羟化 6）脱硫代氧
（2）微粒体药物氧化酶作用机制：
催化上述药物氧化反应的酶系存在于肝细胞光滑 型内质网（微粒体），称为药物氧化酶系，它与 正常代谢物在细胞线粒体进行的生物氧化不同， 需要还原剂NADPH和分子氧。反应中的一个氧原 子被还原为水。另一个氧原子加入到底物分子中， 所以也称为混合功能氧化酶。
1、葡萄糖醛酸结合反应：最多见的结合反应 • 葡糖醛酸基转移酶催化； • 利用UDPGA提供葡糖醛酸基； • 含醇、酚、硫酚、胺及羧基等的化合
物形成葡糖醛酸结合物。
• 葡萄糖醛酸基的直接供体
– 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)
2NAD+
2NADH + 2H+
UDPG脱氢酶
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸
2、硫酸结合反应
• 硫酸供体
– 3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸( PAPS)
• 催化酶
– 硫酸转移酶 (sulfate transferase )
O
O
PAPS PAP
HO
HO3SO
雌酮
雌酮硫酸酯
•
3、酰基化反应
OCNHNH 2
O CNHNHwk.baidu.comOCH 3
N
异烟肼
+ CH3CO ~ CoA
乙酰辅酶A
第三篇 药学生化
第十七章 药物在体内的转运和代谢转化
第一节 药物代谢转化的类型和酶系
一、药物体内过程 药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的 动态变化，称为药物的体内过程 药物转运 药物在体内吸收、分布及排泄过程称为药物转 运（trans-portation of drug） 生物转化 药物在体内代谢变化过程称为生物转化 （biotransformation） 药物消除 药物的代谢和排泄合称为消除（elimination）
5 4
1
2 NADPH细胞色素P450还原酶
3
4
6
8
2H
+
7
e Cytb5 2e FP2
2e NADH+H+
NADH-Cytb5还原酶系
1）羟化
包括芳香环的羟化、芳香环侧链的羟化、脂肪烃链的羟化
羟化是加单氧反应，加单氧酶（羟化酶）催化将 氧分子的一个氧加到底物上一般形成羟基，另一 个氧与还原性辅酶Ⅱ（NADPH+H+）提供的氢结 合生成水。
+ HS-CoA
N
乙酰异烟肼
辅酶A
H2N
CH3CO~SCoA
SO2NH2
CoASH H
H3COC N
SO2NH2
氨苯磺胺
乙酰氨苯磺胺
4、甲基化反应
S-腺苷同型半胱氨酸
CONH2 SAM
CONH2
N
甲基转移酶
+
N
CH3
尼克酰胺
N-甲基尼克酰胺
4、与氨基酸结合反应
与谷胱甘肽结合
H 环氧萘
O H
+ GSH
– 女性的转化能力一般高于男性。 – 长期服用某一药物会出现耐药性。
第三节药物代谢转化的意义
一、清除外来异物 二、改变药物活性或毒性
三、对体内活性物质的灭活
四、阐明药物不良反应的原因 1. 药物吸收 2. 药物分布 3. 药物消除
五、对寻找新药的意义 1. 低效转化为高效 2. 短效转化为长效 3. 合成生理活性前体物 4. 其他
➢类型：
第一相反应：氧化、还原、水解反应
第二相反应：结合反应
➢有些物质经过第一相反应即可顺利排出 体外。
➢物质即使经过第一相反应后，极性改变 仍不大，必须与某些极性更强的物质结 合, 即第二相反应，才最终排出
（一） 药物代谢第一相反应
包括氧化、还原、水解反应，属于非结合反应
1．氧化反应
（1） 微粒体药物氧化酶系 微粒体氧化酶系催化的药物氧化反应主要包括羟化、脱烃 基、脱氨基、S－氧化、N-氧化和羟化、脱硫代氧等反应
•
•
（3）其他氧化酶系
1）线粒体单胺氧化酶系统（monoamine oxidase, MAO）：
• 存在部位：线粒体内
• 催化的反应：催化胺类氧化脱氨基生成相 应的醛
RCH2NH2+O2+H2O2
RCHO+NH3+H2O
2） 醇脱氢酶及醛脱氢酶系
• 存在部位：胞液中 • 催化的反应：
– 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类 氧化成醛。
3、药物代谢酶 催化药物在体内的代谢转化的酶系称为药 物代谢酶
4、药物代谢的研究方法
临床观察、动物整体实验、离体实 验等
三、药物代谢转化的类型和酶系
药物代谢转化的特点 (1)解毒（失活）与致毒（激活）二重性 有的药物经生物转化活性、毒性降低，有的药物经生物 转化活性、毒性反而增强，如多芳香烃类：3、4-苯并吡、 甲基胆蒽、黄曲霉毒素等经加单氧氧化反应生成环氧化物， 具有强烈的致癌作用
羟化酶
醇脱氢酶
醛脱氢酶
R-CH3
R-CH2OH
R-CHO
R-COOH
巴比妥酸衍生物5位碳上的侧链烃基的羟化 大黄酚和甲苯磺丁脲的甲基羟化生成羟甲基,羟甲 基进一步氧化成醛基，后者进一步氧化成羧基,中间产 物醛不已分离 醇氧化成醛和醛进一步氧化成羧酸在胞液由一般的 醇脱氢酶和醛脱氢酶催化下进行，脱下的氢由NAD+接受
• 促使药物代谢增强，不是激活药物代谢酶的活性， 而是诱导酶的生成。
• 药物代谢酶诱导作用具有重要的药理意义，它可 以增强药物的代谢转化。
（二）药物代谢抑制剂
1. 药物抑制另外药物的代谢转化
氨霉素或异烟肼可通过抑制肝药酶，而使同时使用的巴比 妥类、苯妥英钠、甲苯磺丁脲或双香豆素类的药物作用 和毒性增加。