内酰胺酶抑制剂的临床应用

发展历史及进程
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β-内酰胺酶 抑制剂于 1969年开 始研制
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克拉维酸是 从链霉菌的 培养液中分 离得到，并 于1977年完 成了全合成
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80年代日本 大鹏公司合 成了他唑巴 坦
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哌拉西林他 唑巴坦上市
1969 1977 1980' 1990
Ⅰ型
• 主要底物是头孢菌素类 • 由染色体突变介导目前分离合成的β-内酰胺
舒巴坦
• 舒巴坦属于青霉烷砜类的β内酰胺酶抑制剂 ，也是第一个人工合成的此类抑制剂。能 与多种β内酰胺类抗生素联合使用，在较低 浓度就可产生明显的协同作用。
• 不可逆的、竞争性β-内酰胺酶抑制剂，通 过竞争β-内酰胺酶的活性部位而发挥抑酶 作用。
• 由于舒巴坦抑酶作用随时间延长而增强， 所以也被称为进行性抑制剂。舒巴坦自身 具有一定的抗菌活性，常可单独用于淋球 菌和脑膜炎球菌的周围感染。
• 当每一个酶分子被不可逆的钝化，约有115 个克拉维酸分子作为底物被破坏，所以其 抑制酶活性较低.
• 抑制金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和奇异变形 杆菌所产生的酶。 [3]
• 其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生 的许多β-内酰胺酶。
• 本身仅有微弱的抗菌活性，能增强青霉素类及 头孢菌素类对许多产β-内酰胺酶微生物的抗菌 活性，减少这些药物的剂量。
酶抑制剂对它无效
• 肠杆菌属、不动杆菌属、假单孢菌属、流 感嗜血杆菌属、枸橼酸杆菌及脆弱拟杆菌 产等。
Ⅱ型
• 由染色体突变介导 • 主要水解底物是青霉素类 • β-内酰胺酶抑制剂（如：克拉维酸、他唑巴
坦等）对其有效， • 产酶菌为葡萄球菌属、变形杆菌属及假单
孢菌属等。
Ⅲ型
• 由肠杆菌属产生，属质粒介导。 • 对β-内酰胺酶抑制剂敏感。 • 水解底物是青霉素类，部分头孢菌素。
• 对摩根杆菌、肠杆菌和铜绿假单胞菌作用差。
主要品种
• 替卡西林克拉维酸（ 3:1） • 用于产酶肠杆科细菌、铜绿假单胞菌及厌
氧菌等感染；
• 阿莫西林克拉维酸钾 • （2:1,4:1,5:1,7:1,10:1,14:1） • 在胃酸中稳定，主要分布在细胞外液，在
尿中的药物浓度较高，对耐氨苄西林和阿 莫西林的产β-内酰胺酶菌株作用较强，主要 用于产酶耐药菌引起的轻中度感染。
程中粘肽的交联反应，破坏细胞壁的完整 性，同时促发细菌自溶系统，使菌体崩解
ຫໍສະໝຸດ Baidu
主要品种
• 哌拉西林+舒巴坦（4:1） • 血、尿及组织浓度高，适用于同时患有多
发疾病预后不良的耐药菌感染。 • 美洛西林+舒巴坦（4:1） • 对严重耐药菌感染的临床疗效与头孢吡肟
相当，在治疗胸腹腔感染、脑膜炎及泌尿 生殖系统感染中显示明显优势。
• 舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，但抑酶 作用稍弱，抗菌活性略强。
• 是金葡菌和多数革兰氏阴性杆菌的强抑制 剂。
主要品种
• 氨苄西林+舒巴坦（1:1,2:1） • 两者协同作用使β-内酰胺酶钝化，抗菌效力
增强，常用于产酶金葡菌，流感杆菌、卡 他莫拉菌、产酶肠杆菌、厌氧菌所致各种 感染。
• 阿莫西林+舒巴坦（2:1） • 抑制细菌转肽酶，阻止细菌细胞壁合成过
• 弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性强 、稳定性好、抑酶谱广等优点。
• 能抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的 β-内酰胺酶，对染色体介导的Ⅰ型酶也有 效。
• 能增强对一般革兰氏阴性杆菌的活性，但 不能提高对绿脓杆菌的活性。
主要品种
• 哌拉西林+他唑巴坦（4:1,8:1） • 他唑巴坦与哌拉西林有很好的药动学同步
Ⅳ型
• Ⅳ型由肠杆菌属产生 • 为染色体介导 • 对β-内酰胺酶抑制剂敏感， • 主要水解底物是青霉素类，部分头孢菌素
。
Ⅴ型
• 由肠杆菌属产生，为质粒介导的 • β-内酰胺酶抑制剂对其有效，主要水解底物
是异恶吐青霉素类。
• 注：超广谱酶是质粒介导的β-内酰胺酶。
按作用分为三类
（1）可逆的竞争性抑制剂，如邻氯西林、 双氯西林等；
性，对产酶菌和厌氧菌其抗菌活性是哌拉 西林的4~8倍，比第三代头孢菌素活性更强 。 [5]
• 下呼吸道、泌尿道、腹腔内、皮肤软组织 感染
主要品种
• 阿莫西林+他唑巴坦（2:1） • 改善抗生素产酶耐药的情况，主要用于治
疗呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织 感染、淋巴组织感染及关节感染。
最新进展—T—he阿β-l维acta巴ma坦se inhibitor
主要品种
• 头孢哌酮+舒巴坦（1:1,4:1) • 能有效分解致病菌β-内酰胺酶，从而增强头
孢哌酮对葡萄球菌、假单胞菌、脆弱拟杆 菌的活性。
• 对呼吸道、皮肤软组织及泌尿系统的中重 度感染疗效较好。
他唑巴坦
• 他唑巴坦是从舒巴坦的衍生物中筛选出来 的高效β内酰胺酶抑制剂。是目前临床效果 最佳的β内酰胺酶抑制剂。
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概念 发展历史及进程
分类介绍 临床应用 最新进展 参考文献
β-内酰胺酶抑制剂
• 病原菌质粒传递产生β-内酰胺酶，致使一 些药物β-内酰胺环水解而失活，是病原菌 对一些常见的β-内酰胺类抗生素（青霉素 类、头孢菌素类）耐药的主要方式。
• β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药物， 可与β-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失 活，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性 ，减少其用量。
NXL 104 does not induce
• 与酶可逆性共价结合a新m型pC的β-lβac-内tam酰as胺e 酶抑 制剂，目前处于Ⅲ期e临xp床res试sio验n 。in enterobacter
• 对C类酶作用显著，且clo不ac会ae诱导β-内酰胺酶 产生。
• 阿维巴坦能渗透到微生物体内是联用抗生 素活性增强的关键因素。
（2）不可逆的竞争性抑制剂，既与β-内酰 胺竞争酶的活性部位，又与酶发生不可逆 的化学反应，使酶失去活性，如克拉维酸、 舒巴坦、他唑巴坦等；
（3）非竞争性抑制剂，不与β-内酰胺竞争 酶的催化活性部位，而在远离此部位的适 当部位与酶结合，使酶变态而丧失作用， 如甲氧西林等。
克拉维酸
克拉维酸
• 克拉维酸是从链霉素的代谢产物中分离出 的一种抗生素。抗菌谱广，但活性很弱， 其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌 产生的许多β内酰胺酶，是第一个应用于临 床的β内酰胺酶抑制剂。