炎性反应反射-胆碱能抗炎通路
胆碱能抗炎通路的调节作用与应用价值
胆碱能抗炎通路的调节作用与应用价值【关键词】炎症反应；胆碱能抗炎通路；神经源性乙酰胆碱受体严重创伤、休克及感染打击可迅速引起机体的应激反应，激活神经内分泌系统，接着动员全身的免疫系统参与应激。
它们之间以网络机制相互影响，促进自身的反应机制和网络系统恢复平衡，以确保机体成功承受打击。
如果忽视了神经内分泌及免疫之间的整体特性，不分时机地单一针对机体的某一方面进行调控，有可能出现新的人为的紊乱，结果适得其反。
以往许多脓毒症干预治疗Ш期临床试验失败也证明了这一点。
因此，充分认识机体反应的神经-内分泌-免疫网络机制，对于深入阐明脓毒症的发生与发展机制，寻求新的治疗措施具有十分重要的意义［1］。
机体在受到感染和损伤打击时，通过高度保守的内源性机制调节天然免疫反应程度，使致炎和抗炎反应趋于平衡，从而维持内环境稳定。
炎症反应不足或过度均可引起病理性并发症。
免疫缺陷时，缺乏适当的炎症反应会导致感染率增加或继发感染；而过度反应又会引起促炎介质大量释放，形成全身性炎症反应，导致严重的病理性并发症如脓毒症和自身免疫性疾病，从而对机体造成比原发打击本身更重的损伤。
因此机体炎症反应的强度必须受到精细的调节。
近年来发现，神经系统通过迷走神经能够显著、快速地抑制巨噬细胞肿瘤坏死因子（TNF）α的释放，减轻全身性炎症反应。
该生理机制被称为胆碱能抗炎通路（cholinergic anti inflammatory pathway），通过抑制促炎细胞因子的合成反馈地监控和调节炎症反应［2, 3］。
这一新确定的维护免疫稳态的生理机制提示，通过激活胆碱能抗炎通路有效地调节炎症反应，在免疫学和治疗学中有重要意义。
1 胆碱能抗炎通路的提出及受体效应在过去的30年中，人们已认识到糖皮质激素和细胞因子作为内分泌、旁分泌和自分泌因子发挥的作用，即协调局部和全身炎症反应，保护宿主免于过度的免疫反应性损伤。
关于神经系统对免疫调节的理解仍局限于下丘脑垂体肾上腺皮质轴，并且一直关注于糖皮质激素的体液调节途径，而对于神经系统直接调节免疫细胞功能一直缺乏证据。
胆碱能抗炎通路对内毒素复合油酸致大鼠急性肺损伤的影响
ｍｎ后行急性肺损伤操作 。各组动物均于 １０ｍｎ后从颈总动脉采血 １ ｉ ３ ｉ ｍＬ行血气分析 ， 处死动物采集标本 ， 分别 检测肺组织 Ｔｌ一 ｏ ｌ 样 受体 一２ Ｔ ｌｌ ｅｒｃｐｏ 一２ Ｌ ２ 和 Ｔ Ｒ Ｒ Ａ、 转 录 因 子 Ｋ ｎｃｅｒｆｃ ｒｋｐ ａＢ，Ｎ —Ｂ） 、 清 白介 素 一６ （ ｏ —ｋ ｅｅｔ ｌｉ ｒ ，Ｔ Ｒ ） Ｌ ４ｍ Ｎ 核 Ｂ（ ｕｌａ ａｔ ａｐ — ｏ ＦＫ Ｐ 血 （ｎｅ ｅｋｎ一 ，Ｉ－） 肺组织髓 过氧化物 酶 （ ｙｌ ｅｏｉａｅ Ｍ Ｏ） ｉ ｒ ｕｉ ６ Ｌ６ 、 ｔｌ ｍ ｃｏ ｒｘ ｓ ， Ｐ 含量和肺 组织湿质 量 一干质量 比 （ ｅ ｗ ｉ ｔｄ ｅ ｈ，Ｗ／ ｐ ｄ ｗｔ ｅ ｈ ｒ ｗｉ ｔ ｇ ／ｙ ｇ
理改变明显改善； 肺组织 Ｗ／ Ｄ及 ＭＰ Ｏ活性均显著 降低 ； 肺组织 Ｎ —ＢＰ ＦＫ 蛋白表达及血清 Ｉ一 Ｌ６浓度显著下降。结论 径活化 ， 在转录前水平 发挥抗炎作用 ， 但是不影响 Ａ 时 Ｔ Ｒ 和 Ｔ Ｒ Ｎ ｕ Ｌ： Ｌ４ ｍＲ Ａ的活化 。 电刺激迷走
神经或者静脉注射他克林可通过激活 Ｃ Ｐ 减轻 Ｌ Ｓ复合油酸 ２次打击致大 鼠 Ａ 时的炎性 反应 ； Ａ， Ｐ ｕ 其可能 的机制是抑制 Ｎ ．Ｂ途 ＦＫ
ｉｄ ｃ ｄ ｂ ｌｉ ｃｄ ａ ｄ ｌ ｏ ｏ ｙ ａ ｃ ａｉ ｅ ｉ ａ ｓ ｎ ｕ ｅ ｙ ｏｅ ｃａ ｉ ｎ ｉ ｐ ｌ ｓ ｃ ｈ ｒｄ ｒ ｔ ．Ｍ ｅ ｈ ｄ Ｔ ｅ ｔ—ｏ ｒｍａｅ Ｗ ｉｔｒｒｔ ｅ ｅ ｒ ｎ ｏ ｙ ｄｖ ｄ ｄ ｉ ｔ ｏ ｒ ｒ ｕ ｓ ｐ ｎ ｔｏ ｓ ｗ ｎ ｙ ｆｕ ｌ ｓａ ａｓｗ ｒ ａ ｄ ｍｌ ｉｉ ｅ ｏ ｆｕ ｏ ｐ ｆ ｎ ｇ ｎ＝
血清胆碱酯酶在儿童肺炎病情判断中的作用研究
血清胆碱酯酶在儿童肺炎病情判断中的作用研究摘要目的：探讨血清胆碱酯酶水平在反映肺炎病情严重程度中的临床意义，重症肺炎患儿血清胆碱酯酶与炎性指标CRP、PCT的相关性。
方法：选取100名入院肺炎患儿，按照症状将患儿分为重症肺炎组和普通肺炎组，测定两组的血清胆碱酯酶、CRP、PCT等指标。
结果：重症肺炎组的胆碱酯酶低于普通肺炎组，两组数据有统计学差异（P<0.05）。
重症肺炎组的CRP高于普通肺炎组，两组数据有统计学差异（P<0.05）。
重症肺炎组的胆碱酯酶与CRP、PCT指标均存在负相关关系，有统计学意义（P<0.05）。
结论：重症肺炎患儿血清胆碱酯酶指标水平下降，CRP指标水平上升，血清胆碱酯酶与CRP、PCT等炎性指标存在关联性，对临床诊断有指导意义。
关键词：胆碱酯酶儿童重症肺炎AbstractObjective:To investigate the clinical significance of serum cholinesterase level in reflecting the severity of pneumonia disease, and the correlation between serum cholinesterase and CRP and PCT in children with severe pneumonia.Methods:100 children with pneumoniawere selected and pided into severe pneumonia and general pneumonia groups according to their symptoms, and the serum cholinesterase, CRP and PCT in both groups were determined.Results: Cholinesterase waslower in severe pneumonia group than in common pneumonia group, andthe difference was statissignificant (P <0.05). The CRP in the severe pneumonia group was higher than that in the general pneumonia group,and the two groups were statistically significant (P <0.05). Chinesterase and CRP and PCT in the severe pneumonia group were statistically significant (P <0.05).Conclusion:Serum cholinesterase index level decreased, CRP index level increased, and serum cholinesterase and CRP and PCT were correlated for clinical diagnosis.Keywords:cholinesterase; Children; Severe pneumonia肺炎是儿童常见的下呼吸道感染性疾病，具有发病率高、进展快、死亡率高等特点[1]。
右美托咪定的非镇静作用--抗炎及器官保护
右美托咪定的非镇静作用--抗炎及器官保护邹艳清;项辉(综述);李建国(审校)【摘要】右美托咪定是一种新型高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，目前被广泛应用于重症监护室(ICU)重症患者的镇静。
但近来研究表明，右美托咪定还具有很好的抗炎效应和器官保护作用，该作用的可能机制为激活胆碱能抗炎通路。
【期刊名称】《微循环学杂志》【年(卷),期】2016(026)003【总页数】5页(P74-78)【关键词】右美托咪定;抗炎;器官保护;胆碱能抗炎通路【作者】邹艳清;项辉(综述);李建国(审校)【作者单位】湖北省黄冈市英山县人民医院重症医学科，黄冈438700;武汉大学中南医院重症医学科，武汉 430071;武汉大学中南医院重症医学科，武汉 430071【正文语种】中文【中图分类】R605.975右美托咪定是一种作用强且选择性高的α2肾上腺素能受体激动剂，通过与蓝斑突触前的α2肾上腺素能受体结合，抑制突触后去甲肾上腺素释放，减少中枢交感神经的传出，从而降低机体应激反应，发挥镇静、镇痛、抑制交感神经活性和维持血流动力学稳定等效应，目前被广泛应用于重症监护室(ICU)重症患者的镇静[1]。
近年来研究表明右美托咪定除了具备良好的镇静效果外，还具有很好的抗炎效应和器官保护作用。
本文综述其研究进展。
右美托咪定具有剂量依赖性的镇静、镇痛，维持血流动力学稳定，减少气管插管时的应激反应，减少麻醉药用量，改善麻醉恢复过程等一系列作用，其与α2、α1肾上腺素能受体结合的比例为1620∶1，与α2肾上腺素能受体亲和力为可乐定的8倍，半衰期也较可乐定短，分布半衰期3.2-5.5min，消除半衰期92.4-106.9min，清除率为0.038-0.046L/min/kg，平均潴留时间237.3-268.5min。
而且药代动力学的可预测性更强，表现为首过效应明显，口服生物利用度低，皮下或肌内注射快速吸收，达峰值时间为l h。
右美托咪定95%与血浆白蛋白和Q2糖蛋白结合，并在肝脏被完全代谢，以甲基化和葡萄糖醛酸结合物形式经肾脏代谢，随尿液(95%)和粪便(5%)排出。
血清胆碱酯酶水平与急性脑梗死病情严重程度及预后的相关性
血清胆碱酯酶水平与急性脑梗死病情严重程度及预后的相关性李春瑶;司味鑫;赵越;王国文;张鸿【摘要】目的：探讨血清胆碱酯酶（CHE）水平与急性脑梗死患者的病情严重程度及预后的相关性。
方法选择急性脑梗死患者325例作为病例组，另选取体检中心健康体检者101例作为对照组。
用速率法测定血清CHE水平。
根据梗死灶直径和发病1年后的改良Rankin评分（mRS评分）对病例组进行分组。
对所收集资料进行统计学分析。
结果中小面积脑梗死组血清CHE水平明显高于对照组（P<0.01）；大面积梗死组血清CHE水平明显低于对照组（P<0.01）。
病例组梗死面积、入院时NIHSS评分、发病1年后的mRS评分均与血清CHE之间存在负相关关系（r=-0.302、-0.232、-0.455，P<0.001）。
血清CHE、年龄、入院时NIHSS评分及梗死灶直径可能为脑梗死预后的独立影响因素。
结论急性脑梗死患者早期血清CHE水平与患者的梗死面积及病情严重程度相关，可能是脑梗死预后的独立影响因素。
%Objective To investigate the relationship of serum cholinesterase(CHE) level with the severity and prognosis in patients with acute cerebral infarction. Methods A total of 325 patients with acute cerebral infarction were recruited as patients group,and another 101 healthy sub⁃jects were selected as control group. Velocity method was employed to detect the level of serum CHE. Patients with acute cerebral infarction were then divided into different groups according to the infarcts diameter and the modified Rankin scale(mRS)at 1 year post stroke. The collected data were analyzed statistically. Results The level of serum CHE in small and medium area infarction group was higher than controlgroup(P<0.01);the level of serum CHE in large area infarction group waslower than control group(P<0.01);the level of serum CHE was negatively correlated with infarct size,NIHSS and the mRS score(r=-0.302,-0.232,-0.455,P<0.001). The level of CHE,age,NIHSS and infarcts diameter was identified as independent influence factors for prognosis of acute cerebral infarction. Conclusion Early phase of serum CHE level is closely related with the infarct size and illness severity index in patients with acute cerebral infarction,which could be an independent factor affecting the prognosis of cere⁃bral infarction.【期刊名称】《中国医科大学学报》【年(卷),期】2016(045)005【总页数】5页(P417-421)【关键词】胆碱酯酶;脑梗死;预后;梗死面积;mRS评分【作者】李春瑶;司味鑫;赵越;王国文;张鸿【作者单位】中国医科大学附属盛京医院神经内科，沈阳 110004;中国医科大学附属盛京医院神经内科，沈阳 110004;中国医科大学附属盛京医院神经内科，沈阳 110004;中国医科大学附属盛京医院神经内科，沈阳 110004;中国医科大学附属盛京医院神经内科，沈阳 110004【正文语种】中文【中图分类】R743.3网络出版地址脑梗死又称缺血性脑卒中，是因局部脑组织血液循环障碍而发生的软化坏死，占脑卒中的大多数。
重症肺炎患者血清胆碱酯酶检测的临床意义
卫生出版社，2010： 399 － 401． （ 责任编辑： 路锦绣）
文章编号： 1674 － 6309（ 2013） 11 － 1287 － 03
·经验交流·
重症肺炎患者血清胆碱酯酶检测的临床意义
夏春燕， 任 峥， 刘宁红
重症肺炎患者 CHE 活性下降的机制可能是： 当肺炎发展到危重阶段，患者生命体征不稳定，感 染，缺 氧 等 因 素，使 肝 脏 血 液 和 营 养 物 质 输 送 减 少，导致胆碱酯酶合成能力下降。由于重症肺炎 患者胃肠道消化吸收功能障碍，造成营养物质吸 收减少，出现负氮平衡，重症肺炎患者发生严重的 营养不良，合成胆碱酯酶的营养物质缺乏［3 － 4］； 重 症肺炎发生时，细菌、病毒及内毒素，激活中性粒 细胞释放炎性递质、蛋白酶、脂类代谢物质和蛋白 类物质，使 肝 脏 合 成 胆 碱 酯 酶 的 能 力 被 抑 制［5］； 重症肺炎患者肺部牵张感受器敏感性提高，可释 放出 大 量 的 乙 酰 胆 碱，过 量 的 乙 酰 胆 碱 抑 制 了 CHE 活性，使 CHE 水平降低 ［6］。
有研究显示“胆碱能抗炎通路”（ cholinergic anti － inflammation pathway，CAP） 可 以 反 馈 性 监 测、调节炎性反应，通过传出迷走神经刺激来释放 乙酰胆碱，与组织巨噬细胞表面 a7 亚型烟碱受体 特异性结合，抑制炎性反应介质释放，具有迅速、 直接、局限调节及整合炎症反应的特点［7 － 8］。重 症肺炎患者 体 内“胆 碱 能 抗 炎 通 路 ”可 增 加 机 体 乙酰胆 碱 代 偿 能 力，抑 制 了 炎 症 反 应，使 血 清 CHE 合成显著减少，活性明显减低。因此重症肺 炎导致血清 CHE 水平降低，其原因并不是肝脏损 害引起，可能是胆碱酯酶抑制激活胆碱能抗炎通 路，使乙酰胆碱代偿性增加来抑制肺部炎性反应， 是机体的一种自我保护调节。
低强度脉冲超声预处理通过激活胆碱能抗炎通路抑制HMGB1表达减轻肺缺血再灌注损伤
低强度脉冲超声预处理通过激活胆碱能抗炎通路抑制HMGB1表达减轻肺缺血再灌注损伤曲良超;严金秀;蒋章颉;宋志平;罗佛全;彭清华【摘要】目的通过建立大鼠肺缺血再灌注损伤(IRI)模型,进行低强度脉冲超声(LIPUS)预处理治疗,探讨IRI后高迁移率蛋白1(HMGB1)在肺组织的表达和LIPUS 预处理的保护作用.方法雄性SD大鼠32只,体质量250～300 g,随机分为4组,每组8只.对照组(A组),开胸游离左肺门,未行阻断;缺血再灌注组(B组),阻断左肺门45 min后再灌注180 min;预处理组(C组)低强度超声波治疗仪超声定位辐照30 min,然后同B组处理;预处理加α7-烟碱型胆碱能受体(α7nAChR)拮抗剂组(D组),LIPUS预处理前30 min腹腔注射α7nAChR拮抗剂甲基牛扁亭2 mg/Kg,然后同预处理组处理.测量肺组织湿干重比值(W/D)和肺通透指数(LPI),大鼠肺组织病理学观察及评分,ELISA法测定肺组织IL1和IL6的浓度,免疫荧光和Western blot 检测HMGB1蛋白表达.结果与A组比较,其他三组IR后肺组织W/D值(5.75±0.47)和LP I(2.77±0.18)明显升高(P<0.05),病理学评分(13.31±2.82)明显升高(P<0.05),肺组织IL1(69.13±9.11)和IL6(62.77±8.14)水平明显升高(P<0.05),免疫荧光检测平均IOD值(0.046±0.019)和Western blot检测显示HMGB1表达明显增加(P<0.05).给于LIPUS预处理后,C组IR后肺组织W/D值(5.07±0.28)和LPI(1.85±0.17)比B组明显降低(P<0.05),病理学评分(8.13±1.76)比B组明显降低(P<0.05),同时肺组织IL1和IL6水平以及HMGB1表达也明显降低,给于α7nAChR拮抗剂后该作用明显被抑制.结论 LIPUS预处理能够减轻IRI后肺损伤,其机制可能是通过激活依赖α7nAChR的胆碱能抗炎通路,从而降低肺组织HMGB1的表达.【期刊名称】《南方医科大学学报》【年(卷),期】2018(038)009【总页数】5页(P1061-1065)【关键词】低强度脉冲超声;缺血再灌注损伤;高迁移率蛋白1;α7-烟碱型胆碱能受体【作者】曲良超;严金秀;蒋章颉;宋志平;罗佛全;彭清华【作者单位】南昌大学第一附属医院麻醉科,江西南昌 330006;南昌大学第一附属医院麻醉科,江西南昌 330006;南昌大学第一附属医院麻醉科,江西南昌 330006;南昌大学第一附属医院麻醉科,江西南昌 330006;南昌大学第一附属医院麻醉科,江西南昌 330006;南昌大学第一附属医院麻醉科,江西南昌 330006【正文语种】中文缺血再灌注损伤（IRI）是临床上肺移植、体外循环、肺的袖式切除、创伤、心肺复苏等情况下引起的急性肺损伤的最常见原因之一［1-2］，急性肺损伤患者即便有重症支持疗法，死亡率仍在30%～40%以上［3］。
炎症反应调控新机制神经系统胆碱能抗炎通路的调节作用
炎症反应调控新机制神经系统胆碱能抗炎通路的调节作用（作者：_________ 单位：___________ 邮编： ___________ ）【关键词】胆碱能抗炎通路；乙酰胆碱；炎症反应炎症是机体对损伤性伤害的一种防御性反应。
炎症反应主要由激活的巨噬细胞，单核细胞及其他免疫细胞所介导，适度的炎症反应对人体是有益的。
但是当炎症过程中机体自身的调节能力失调，就会导致炎症的失控，使其发生级联的放大效应，导致更严重的自身损伤。
例如创伤、大面积烧伤、大手术等强烈的刺激使机体产生过量的炎性因子，造成机体调节失衡，进而发展为全身炎症反应综合征或多器官功能障碍综合征（MODS多年来人们一直在探索控制炎症的方法，以抑制炎症对机体的伤害，取得了很多成果。
但是在以往的研究中人们把视线大部分都放在了体液因素对炎症的影响，对神经系统的抗炎作用了解甚少。
随着对神经系统研究的深入，人们发现神经系统在炎症的发生发展中具有强大的调控作用，其中以迷走神经及其分泌的递质乙酰胆碱（ACh 所构成的胆碱能抗炎通路的研究最令人瞩目。
1 胆碱能抗炎通路 (cholinergic anti 拟inflammatory pathway，CAP ［1］的提出20世纪初人们已经认识到了神经拟内分泌拟免疫网络在机体内环境稳定中的作用。
随着大量炎性因子、细胞因子及趋化因子的发现，人们在内分泌调节功能方面又有了新的认识。
但是对于神经系统对免疫调节方面的了解仍局限在下丘脑拟垂体拟肾上腺皮质轴上，而对神经系统直接调节免疫细胞的功能仍缺乏证据。
Tracey等［2］研究发现副交感神经主要的神经递质ACh在体外能有效地抑制巨噬细胞释放TNF；1：a等促炎因子，刺激传出迷走神经可有效地抑制脓毒症或全身炎症反应综合征的发展。
Borovikova在2000年Nature发表的文章中首次提出了“胆碱能抗炎通路”的概念，为我们了解神经抗炎带来了新的思路。
1.1胆碱能抗炎通路的定义胆碱能抗炎通路］3］主要指当有致病菌侵入人体时，人体感受器感受到环境的变化后，引起神经的冲动增加，然后传到神经中枢，经过中枢神经对冲动的信号整合与分析后，激活迷走神经，引起外周迷走神经末梢释放抗炎递质ACh,随后ACh与免疫细胞上有a7亚单位的N 型ACh的受体(a7nAChR)［4］结合，通过细胞内信号转导来抑制促炎因子的生成和释放，最终抑制局部或全身的炎症反应。
胆碱能抗炎通路机制与其在急性肺损伤的应用
胆碱能抗炎通路机制与其在急性肺损伤的应用【摘要】胆碱能抗炎通路是近年来发现的对全身性炎症反应有调节作用的通路，可通过迷走神经抑制促炎细胞因子的合成从而抑制机体炎症反应。
α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）在胆碱能抗炎通路中起重要的作用。
本文主要介绍α7nAChR的结构分布及其介导的抗炎作用机制，并对及胆碱能抗炎通路在治疗急性肺损伤的应用予以综述。
【关键词】胆碱能抗炎通路；α7烟碱型乙酰胆碱受体；急性肺损伤Abstract：The cholinergic anti-inflammatory pathway（CAP）is a recently discovered regulatory path-way of systemic inflammatory response．It can inhibit the inflammatory response by supressing the synthesis of pro-inflammatory cytokines through the vagus nerve．Alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor（α7nAChR）is the key member in CAP.It will be introduced thatthe structure，distribution and anti-inflammatory mechanism of α7nAChR as well as the CAP andits application in Acute lung injury（ALI）in this review.Keywords：cholinergic anti-inflammatory pathway α7nAChR Acute lung injury胆碱能抗炎通路（Cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP）是新发现的神经-免疫调节通路，它的激活可以有效减少多种促炎因子的释放，对局部和全身炎症具有明显的抑制作用，为调节细胞因子功能和炎症反应提供了新途径。
abr功能与胆碱能抗炎通路
瓜子金皂苷己（ＰＳ Ｆ）通过ＴＬＲ４ ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ ＮＦ κＢ通路发挥抗炎作用机制的研究邵千航，陈乃宏，苑玉和（中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京 １０００５０）摘要：目的 瓜子金皂苷己（ＰＳ Ｆ）通过ＴＬＲ４ ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ ＮＦ κＢ通路发挥抗炎作用机制的研究。
方法 对照组小胶质细胞ＢＶ ２用脂多糖（ＬＰＳ）刺激，并分别进行有／无抑制剂进行预处理，实验组小胶质细胞ＢＶ ２用ＬＰＳ刺激并加入ＰＳ Ｆ（１０μＭ）。
采用酶联免疫吸附测定ＢＶ ２细胞中ＴＮＦ α释放量，细胞活力通过ＭＴＴ法进行分析评价，通过Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ方法测定相关蛋白表达量变化。
结果 抑制ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲ）４（ＣＬＩ ０９５１μｇ·ｍｌ－１），磷脂酰肌醇３ 激酶（ＰＩ３Ｋ）（ＬＹ２９４００２１０μＭ）或磷酸化ＩκＢα（ＢＡＹ１１ ７０８２１０μＭ），在不影响细胞生存力的情况下，可以完全阻止ＬＰＳ诱导肿瘤坏死因子的释放，降低ＢＶ ２细胞中ＡＫＴ和ＩκＢ的磷酸化水平，ｐ６５核转位减少。
而ＰＳ Ｆ可以表现出与加入抑制剂相同的变化趋势。
结论 瓜子金皂苷己ＰＳ Ｆ可以通过ＴＬＲ４ ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ ＮＦ ｋＢ通路发挥抗炎作用。
关键词：帕金森病；炎症；瓜子金皂苷己；ＴＬＲ４；ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ；ＮＦ κＢ作者简介：苑玉和，通讯作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｙｕａｎｙｕｈｅ＠ｉｍｍ．ａｃ．ｃｎ补体旁路激活导致内皮细胞炎症反应及干预孙黔云１，李 敏２，李红玲１，路青瑜１，李朝胜１（１．贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室药理与活性筛选中心，贵州贵阳 ５５０００２；２．贵州省人民医院干医科，贵州贵阳 ５５０００２）摘要：目的 基于补体旁路与一系列病征的重要关联，研究补体旁路激活导致微血管内皮细胞发生的变化及干预。
方法 采用眼镜蛇毒因子特异激活血清补体旁路途径。
将补体旁路激活产物作用于培养的人微血管内皮细胞，分别检测黏附分子、炎症介质、纤溶凝血相关分子的表达和炎症相关信号通路的活化，采用多种化学小分子对上述炎症反应进行干预。
胆碱能抗炎通路在心血管疾病中的调节机制
胆碱能抗炎通路在心血管疾病中的调节机制张友京【期刊名称】《中国心血管病研究》【年(卷),期】2017(015)005【总页数】4页(P402-405)【关键词】胆碱能抗炎通路;α7烟碱型乙酰胆碱受体;心血管疾病;综述【作者】张友京【作者单位】430060湖北省武汉市,武汉大学人民医院心内科,武汉大学心血管病研究所,心血管病湖北省重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R54目前，基础及临床试验研究均已证实，炎性反应与心血管疾病的发生、发展密切相关[1,2]，抑制炎症反应可改善心肌的电重构、结构重构，逆转心肌损伤，改善高血压、心肌缺血-再灌注、心律失常等疾病的预后。
胆碱能抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP）是近年来发现的神经免疫调节通路，其作用机制与迷走神经末梢释放乙酰胆碱（acetylcholine，Ach），并与免疫细胞表面α7亚单位 N型乙酰胆碱受体（alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor，α7nAchR）特异性结合，进而抑制炎性因子的释放有关。
随着自主神经与心血管疾病关系的研究逐渐深入，研究提示胆碱能抗炎通路与心血管疾病的发生发展有密切关系。
下面我们就CAP的炎症调节机制及其在心血管疾病中的应用作一综述。
2000年，Borovikova等[3]首次提出“CAP”的概念。
他们发现刺激迷走神经（vagus nerve stimulation，VNS）或增加Ach浓度均可抑制全身炎症反应，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6)等炎性因子释放。
2002年Trancey[4]进一步明确了CAP是联系神经和免疫系统的调节通路。
2003年，Wang等[5]的研究证实，α7nAchR是CAP发挥作用所必需的成分。
从T辅助细胞的分化探讨胆碱能抗炎通路对类风湿关节炎的保护作用机制
从T辅助细胞的分化探讨胆碱能抗炎通路对类风湿关节炎的保护作用机制第一部分迷走神经及乙酰胆碱受体激动剂-烟碱对胶原诱导性关节炎小鼠T 辅助细胞分布的影响目的：T辅助细胞(helper T cell, Th cell)在调控类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)炎症反应中起了非常关键的作用。
胆碱能抗炎通路可抑制RA动物模型-胶原诱导性关节炎(collagen induced arthritis, CIA)小鼠的关节炎症。
本部分探讨迷走神经及乙酰胆碱受体激动剂-烟碱对CIA小鼠体内T辅助细胞亚群分布的影响。
方法：40只DBA/1小鼠随机分成4组：对照组：假手术+每天腹腔注射PBS一次；模型组：假手术+每天腹腔注射PBS一次+CIA模型复制；迷走神经切断术组：迷走神经切断术+每天腹腔注射PBS一次+CIA模型复制；烟碱处理组：假手术+每天腹腔注射烟碱一次+CIA模型复制。
迷走神经切断术组在关节炎复制前4天切断小鼠左颈部迷走神经,假手术仅暴露并不切除左侧颈部迷走神经。
烟碱组在关节炎复制的前4天每天腹腔注射烟碱(250μg/kg)。
评估小鼠关节炎症指数及关节组织病理炎症程度。
酶联免疫吸附方法检测小鼠外周血IFN-γ、IL-4和IL-17A水平。
流式细胞术检测小鼠脾脏中Th1、Th2及Th17细胞比例。
Western-blot技术检测小鼠脾脏中Th1、Th2及Th17细胞对应的专一性转录因子T-bet、GATA3及RORγτ的表达水平。
免疫组化法检测小鼠关节滑膜中RORγτ的表达情况。
结果：乙酰胆碱受体激动剂烟碱显著减轻CIA小鼠关节炎症。
迷走神经切断组小鼠关节炎症较CIA组加重,但两组间差异无统计学意义。
与CIA组比较,烟碱组外周血IL-17A水平降低,IL-4水平增高；烟碱组脾脏中CD4+IL-17A+T细胞比例降低,CD4+IL-4+T细胞比例升高；烟碱组脾脏中Th17细胞专一性转录因子RORyi表达下调,Th2细胞专一性转录因子GATA3表达上调；烟碱组关节滑膜中RORγτ表达降低；烟碱组和CIA组外周血IFN-γ、脾脏CD4+IFN-γ+T细胞比例及T-bet表达差异无统计学意义。
胆碱能抗炎通路在炎症反应中的作用
激活 中枢毒蕈碱受体
可以激活胆碱能抗炎通路 , 进而发挥抗炎效应。向 脑室注入 M 受体激动剂明显减低内毒素血症循环 中 TNF 水平 , 同时反映外周迷走神经活性的指标 瞬时心率变异升 高。 CN I 1493( 四价丙咪 腙 ) 脑室 内给药激活胆碱能抗炎通路所产生的抗炎效应也是 由中枢 M 受体介导。还有实验表明 , 加兰他敏 ( 乙 酰胆碱酯酶抑 制剂 ) 抑制 脑内乙 酰胆碱 酯酶 的活 性, 提高脑组织的胆碱能活性, 通过中枢 M 受体、 迷 走神经和 7 n AChR 参与的调节机制 , 控制内毒素 [ 4] 血症时全身炎症反应 。 三、 胆碱能抗炎通路调控炎症性疾病 ( 一 ) 脓毒症 刺激迷走神经 可抑制内毒素血 生成, 切断迷走神经 症动物脾脏和循环血中 TNF
[ 1]
转录 活性 ) 和 激 活 Janus 激 酶 2 ( Janus k in ase 2 , JAK2) /转 录激活因子 3( signal transducer and activa tor of transcrip t ion 3 , STAT 3)抗炎通路是两种最主要 的机制。
图 1
*
国家重点 基础 研究 发展 规 划项 目 ( 2005CB522602) 、 国家 自然科学基金 ( 30672178 , 30872683, 30973120) 资助课题 通讯作者
∀ 218∀
生理科学进展 2010年第 41 卷第 3期
休克的易感性。所以迷走神经可以看作是调节免疫 反应的一种生理性抗炎系统。在脓毒症、 缺血 再灌 注损伤、 失血性休克、 心肌缺血、 肠梗阻、 关节炎和胰 腺炎动物模型 中, VNS 抑制细胞因子 活性的同时 , 体内皮质类固醇或 IL 10 水平并未升高。这一现象 提示体液 抗炎途径并没 有参与 VNS 的抗 炎机制。 另外, VNS 发挥抗炎作用 时心率变化不 大, 迷走神 经中 A 纤维成分由于激活阈值最低 , 也不参与心率 的 调 节 , 因 此很 有 可 能 在 抗炎学进展 2010年第 41卷第 3 期
炎性症反应在术后认知功能障碍中作用的研究进展
炎性症反应在术后认知功能障碍中作用的研究进展术后认知功能障碍（POCD）是老年人手术后常出现的中枢神经系统并发症，不仅影响病情恢复，而且增加了住院时间，严重者有可能导致长期的认知功能障碍，甚至导致痴呆。
以往的研究表明炎性症反应在POCD的发病机制中起一定作用，而术中炎症反应可能加重老年人POCD的发展，但是炎症反应又是手术麻醉当中重要的病理生理改变。
我们探讨炎症反应对术后认知功能的影响，为疾病的治疗提供参考依据，现对该方面的研究进展进行综述。
标签：炎症反应；术后认知；功能障碍手术术后认知功能障碍（POCD）是指手术麻醉后患者出现记忆力、抽象思维、定向力障碍，同时伴有社会活动能力的减退，人格、社交能力及认知能力的改变，可持续数月至数年。
其原因被认为是多种因素综合作用的结果，包括年龄、手术、麻醉、嗜烟酒、心理应激、术中病理生理改变、手术创伤、炎症反应、缺氧和栓子等。
越来越多的研究表明，手术因素而非麻醉因素对POCD的影响较大[1-3]，尤其是炎症在手术中的影响因素。
下面就炎症反应与POCD的关系进行综述。
1炎症反应与POCD对于炎症反应与POCD，现在较为认同的机制是：手术创伤导致患者中枢神经系统发生炎症反应，通过炎症因子介导从而造成与海马功能相关的POCD，这些因子包括C反应蛋白，白介素系列因子，TNF等。
大量炎性因子的增加，特别在海马区会导致长时程增强效应损伤，海马介导的认知功能破坏，导致精神紊乱和认知功能障碍的发生。
由此可知，手术应激引起的炎症反应可能会是POCD 的发病的一种机制。
手术等原因可能引起周围系统反应。
手术患者在外周和中枢神经系统内炎症细胞因子升高，并且这种升高的程度与认知功能下降的程度相关[4]。
而高龄和潜在的系统疾病会使通常自限性的术后神经炎症反应转化为持续性反应，这两者都可能与术后增强或是延长的炎症有关。
中枢神经系统对应激、感染和炎症产生的反应不产生白细胞趋化与聚集，白细胞进入受损部位可能延迟，但是小胶质细胞可在几分钟到几小时之内迅速被激活，还有神经元和外周淋巴细胞释放IL-1β，IL-6，IL-10，TNF-α等多种炎症因子。
炎症反应调控新机制神经系统胆碱能抗炎通路的调节作用(一)
炎症反应调控新机制神经系统胆碱能抗炎通路的调节作用(一)【关键词】胆碱能抗炎通路；乙酰胆碱；炎症反应炎症是机体对损伤性伤害的一种防御性反应。
炎症反应主要由激活的巨噬细胞，单核细胞及其他免疫细胞所介导，适度的炎症反应对人体是有益的。
但是当炎症过程中机体自身的调节能力失调，就会导致炎症的失控，使其发生级联的放大效应，导致更严重的自身损伤。
例如创伤、大面积烧伤、大手术等强烈的刺激使机体产生过量的炎性因子，造成机体调节失衡，进而发展为全身炎症反应综合征或多器官功能障碍综合征（MODS）。
多年来人们一直在探索控制炎症的方法，以抑制炎症对机体的伤害，取得了很多成果。
但是在以往的研究中人们把视线大部分都放在了体液因素对炎症的影响，对神经系统的抗炎作用了解甚少。
随着对神经系统研究的深入，人们发现神经系统在炎症的发生发展中具有强大的调控作用，其中以迷走神经及其分泌的递质乙酰胆碱（ACh）所构成的胆碱能抗炎通路的研究最令人瞩目。
1胆碱能抗炎通路（，CAP）〔1〕的提出20世纪初人们已经认识到了神经内分泌免疫网络在机体内环境稳定中的作用。
随着大量炎性因子、细胞因子及趋化因子的发现，人们在内分泌调节功能方面又有了新的认识。
但是对于神经系统对免疫调节方面的了解仍局限在下丘脑垂体肾上腺皮质轴上，而对神经系统直接调节免疫细胞的功能仍缺乏证据。
Tracey等〔2〕研究发现副交感神经主要的神经递质ACh在体外能有效地抑制巨噬细胞释放等促炎因子，刺激传出迷走神经可有效地抑制脓毒症或全身炎症反应综合征的发展。
Borovikova在2000年Nature发表的文章中首次提出了“胆碱能抗炎通路”的概念，为我们了解神经抗炎带来了新的思路。
1.1胆碱能抗炎通路的定义胆碱能抗炎通路〔3〕主要指当有致病菌侵入人体时,人体感受器感受到环境的变化后,引起神经的冲动增加,然后传到神经中枢，经过中枢神经对冲动的信号整合与分析后,激活迷走神经，引起外周迷走神经末梢释放抗炎递质ACh,随后ACh与免疫细胞上有a7亚单位的N型ACh 的受体(a7nAChR)〔4〕结合，通过细胞内信号转导来抑制促炎因子的生成和释放，最终抑制局部或全身的炎症反应。
可乐定通过激活胆碱能抗炎通路抑制肺损伤小鼠炎性反应
可乐定通过激活胆碱能抗炎通路抑制肺损伤小鼠炎性反应刘彦锋;刘展【摘要】AIM: To explore the influence of clonidine on inflammatory response in lung injury mice and its possible mechanism.METHODS: Clonidine solution was intravenously injected into the mice with lung injury induced by LPS.The left upper lobe of the lung was collected to detect lung wet/dry weight ratio (W/D) and total lung water content (TLW).The concentrations of IL-6, IL-1β and TNF-α were measured by ELISA.The expression of α7 nicotinic acetylcholine receptor (α7nAChR) and high-mobility group box protein 1 (HMGB1) at mRNA and protein levels was determined by RT-PCR and Western blot.After importing α7nAChR siRNA lentiviral vector or injecting exogenous HMGB1 protein, the inflammatory cytokines were detected.RESULTS: Clonidine attenuated lung injury and inhibited inflammatory reaction.Clonidine promoted the activation of cholinergic anti-inflammatory pathway by promoting α7nAChR expression.Clonidine inhibited HMGB1 expression, which promoted the secretion of IL-6, IL-1β a nd TNF-α.HMGB1 was negatively regulated byα7nAChR.CONCLUSION: Clonidine functions as an anti-inflammatory reagent to the lung injury mice.The mechanism may be related to activating the cholinergic anti-inflammatory pathway and inhibiting the expression of HMGB1.%目的: 探讨可乐定对肺损伤小鼠炎性反应的影响及其作用机制.方法: 以脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的肺损伤小鼠为模型,静脉注射可乐定,取左肺上叶组织,检测肺湿干重比(W/D)和总肺含水量(TLW),ELISA试剂盒检测炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α的含量,RT-PCR和Western blot检测α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)表达的变化;鼻内吸入法将α7nAChR基因RNA干扰慢病毒载体导入肺损伤模型小鼠肺内,或者静脉注射HMGB1外源性蛋白,检测炎性因子和HMGB1的变化.结果: 可乐定可减轻LPS诱导的小鼠肺损伤,并通过降低细胞因子IL-6、IL-10和TNF-α水平从而抑制LPS诱导的炎性反应;可乐定促进α7nAChR表达从而激活胆碱能抗炎通路,并抑制HMGB1的表达.结论: 可乐定对肺损伤小鼠具有抗炎作用,这可能与激活胆碱能抗炎通路,抑制HMGB1的表达有关.【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2017(033)007【总页数】5页(P1283-1287)【关键词】可乐定;肺损伤;炎性反应;胆碱能抗炎通路;α7烟碱型乙酰胆碱受体;高迁移率族蛋白B1【作者】刘彦锋;刘展【作者单位】南阳医专一附院麻醉科;南阳市中心医院麻醉科一部, 河南南阳473000【正文语种】中文【中图分类】R614;R363.2;R965可乐定(clonidine，CLO)是α2-肾上腺素受体激动剂，作为一种麻醉辅助用药已经在临床上广泛应用[1-2]。
胆碱能抗炎通路在炎性疾病中的应用研究进展
胆碱能抗炎通路在炎性疾病中的应用研究进展吴娟ꎬ金曼ꎬ黎笔熙(中部战区总医院麻醉科ꎬ武汉４３００７０)㊀㊀ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ ０７ ０１９基金项目:湖北省自然科学基金(２０１８ＣＦＢ７９３)通信作者:黎笔熙ꎬＥｍａｉｌ:ｂｘｌｅｅ＠ｓｏｈｕ.ｃｏｍ中图分类号:Ｒ４５４.１ꎻＲ４５２㊀㊀㊀㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀㊀㊀㊀文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)０７￣１３４３￣０６㊀㊀摘要:炎症反应是常见的病理过程ꎬ在促炎反应和抗炎反应的共同作用下机体的炎症反应处于平衡状态ꎬ若促炎过程强于抗炎过程ꎬ机体则发生全身或局部失控性炎症ꎮ既往认为ꎬ炎症反应主要由体液途径调控ꎬ而近期提出的胆碱能抗炎通路表明中枢神经系统参与炎症反应的调控过程ꎮ胆碱能抗炎通路通过迷走神经末梢释放的乙酰胆碱将中枢神经系统和免疫系统的抗炎作用联系起来ꎬ能更加直接㊁迅速地调节炎症反应ꎮ近年来ꎬ胆碱能抗炎通路在各种炎性疾病中的作用逐渐受到重视ꎮ关键词:炎性疾病ꎻ胆碱能抗炎通路ꎻ作用机制ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＣｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃＡｎｔｉ￣ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＰａｔｈｗａｙｉｎＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｉｓｅａｓｅｓＷＵＪｕａｎꎬＪＩＮＭａｎꎬＬＩＢｉｘｉＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＡｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙꎬＣｅｎｔｒａｌＴｈｅａｔｅｒＣｏｍｍａｎｄＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＰｅｏｐｌｅᶄｓＬｉｂｅｒａｔｉｏｎＡｒｍｙꎬＷｕｈａｎ４３００７０ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＬＩＢｉｘｉꎬＥｍａｉｌ:ｂｘｌｅｅ＠ｓｏｈｕ.ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｒｅｃｏｍｍｏｎｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓꎬｗｈｉｃｈｋｅｅｐｓｂａｌａｎｃｅｂｙａｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｐｒｏ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓ.Ｉｆｐｒｏ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｇｅｔｓｔｒｏｎｇｅｒｔｈａｎａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓꎬｏｕｒｂｏｄｙｗｏｕｌｄｇｅｔｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙｏｒｌｏｃａｌｌｙ.Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｌｙꎬｉｔｗａｓｓｕｐｐｏｓｅｄｔｈａｔｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｗｅｒｅｍａｉｎｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｈｕｍｏｒａｌｐａｔｈｗａｙꎬｂｕｔｒｅｃｅｎｔｌｙｓｏｍｅｓｃｈｏｌａｒｓｐｒｏｐｏｓｅｄｔｈｅｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｓｕｇｇｅｓ￣ｔｉｎｇｔｈａｔｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓ.Ｔｈｅｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｃｏｎｎｅｃｔｓｔｈｅａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍａｎｄｔｈｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍｔｈｒｏｕｇｈａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｌｅａｓｅｄｂｙｔｈｅｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｅｎｄｉｎｇｓａｎｄｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｍｏｒｅｄｉｒｅｃｔｌｙａｎｄｒａｐｉｄｌｙ.Ｒｅｃｅｎｔｌｙꎬｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｏｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓｇｅｔｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｌｙｖａｌｕｅｄ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅꎻＣｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙꎻＭｅｃｈａｎｉｓｍｓ㊀㊀传统观点认为炎症反应过程由体液途径调控ꎬ即免疫细胞产生的炎症因子与抗炎因子共同维持机体促炎反应与抗炎反应的平衡ꎬ一旦该平衡被打破将发生失控性炎症反应或免疫抑制ꎮ２０００年ꎬＢｏｒｏｖｉｋｏｖａ等[１]发现ꎬ除体液途径外ꎬ神经系统也参与炎症反应的调控ꎬ他将此途径命名为胆碱能抗炎通路(ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙꎬＣＡＰ)ꎬ即迷走神经将炎症刺激信号传至中枢神经系统(ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍꎬＣＮＳ)进行整合ꎬＣＮＳ将整合后的信号传至迷走神经末梢并释放乙酰胆碱(ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅꎬＡＣｈ)ꎬＡＣｈ与炎症细胞表面的α７亚基Ｎ型胆碱能受体(α７ｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬα７ｎＡＣＨＲ)结合ꎬ从而调节炎症细胞产生炎症因子ꎮα７ｎＡＣＨＲ是ＣＡＰ最显著的特征ꎬ通过激活或抑制α７ｎＡＣＨＲ能调控ＣＡＰ的活性ꎮα７ｎＡＣＨＲ隶属于烟碱样ＡＣｈ受体ꎬ以ＡＣｈ和胆碱作为内源性配体ꎬ由５个α７亚基组成ꎬ广泛分布于神经系统的突触前膜和突触后膜以及肺泡上皮细胞和巨噬细胞等免疫细胞表面ꎻ另外ꎬα７ｎＡＣＨＲ属于离子通道受体ꎬ对Ｃａ２＋有很好的通透性ꎬ因此ꎬα７ｎＡＣＨＲ介导的许多生理活动与Ｃａ２＋内流有关[２]ꎮＣＡＰ在全身炎症反应和各种炎性疾病的发生㊁发展中发挥着重要作用ꎮ现就ＣＡＰ在炎性疾病中的应用进展予以综述ꎮ１㊀ＣＡＰ的组成及作用机制当致病原刺激组织产生炎症因子时ꎬ传入迷走神经将刺激信号传至ＣＮＳꎬ并释放ＡＣｈ与前脑基底部胆碱能神经元表面的Ｍ１受体结合ꎬ增强传出迷走神经的活性[３]ꎻ传出迷走神经刺激支配脾脏的儿茶酚胺能纤维释放去甲肾上腺素ꎬ去甲肾上腺素与脾脏中表达胆碱乙酰转移酶的Ｔ细胞表面的β２受体结合ꎬ刺激Ｔ细胞合成大量的ＡＣｈꎬＡＣｈ与免疫细胞表面的α７ｎＡＣＨＲ结合[４]ꎮα７ｎＡＣＨＲ被激活后能增加免疫细胞内的Ｊａｎｕｓ激酶/信号转导及转录激活因子(Ｊａｎｕｓｋｉｎａｓｅ/ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎꎬＪＡＫ/ＳＴＡＴ)ꎬ同时抑制核因子κＢ(ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒκＢꎬＮＦ￣κＢ)信号转导通路ꎬ从而减少免疫细胞中肿瘤坏死因子￣α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ￣αꎬＴＮＦ￣α)㊁高迁移率族蛋白１㊁白细胞介素￣１β㊁白细胞介素￣６等炎症因子的产生ꎬ并提高血清中白细胞介素￣１０等抗炎因子水平[５￣６]ꎬ若α７ｎＡＣＨＲ被药物阻断或其基因被剔除ꎬＣＡＰ则无法发挥炎症调控作用[７]ꎮ大量实验表明ꎬ当组织发生失控性炎症反应时ꎬ外周直接迷走神经刺激(ｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎꎬＶＮＳ)或外周使用烟碱㊁ＧＴＳ￣２１等α７ｎＡＣＨＲ激动剂均能显著降低组织与血清中ＴＮＦ￣α㊁白细胞介素￣１β等炎症因子水平ꎬ缓解组织损伤并保护器官功能ꎬ但辅以α７ｎＡＣＨＲ阻断剂后这种保护作用则消失[８￣１４]ꎮ近年来随着对ＣＡＰ作用机制的深入研究ꎬＲｅｎ等[８]发现ꎬ除刺激外周的α７ｎＡＣＨＲ外ꎬ脑室内使用α７ｎＡＣＨＲ激动剂能激活神经元表面α７ｎＡＣＨＲꎬ解除炎症导致的外周免疫功能抑制ꎬ并减轻重要器官的组织损伤ꎻＳｕｎ等[１５]在基因表达水平对ＣＡＰ进行了研究ꎬ认为α７ｎＡＣＨＲ被激活后细胞内的抗炎机制由ｍｉＲ￣１２４介导ꎬｍｉＲ￣１２４通过作用于ＳＴＡＴ３激动剂和ＴＮＦ￣α转化酶ꎬ抑制白细胞介素￣６和ＴＮＦ￣α的产生ꎬ而烟碱能上调巨噬细胞内ｍｉＲ￣１２４的表达ꎮ早期研究认为脾脏是ＣＡＰ主要的效应器官ꎬ但Ｍａｔｔｅｏｌｉ等[１６]发现ꎬＣＡＰ在肠道中的抗炎作用不依赖脾脏ꎬ迷走神经直接支配肠道神经元ꎬ肠道神经元发出的胆碱能纤维能直接作用于常驻巨噬细胞表面的α７ｎＡＣＨＲꎬ因此ＶＮＳ可不依赖脾脏直接通过肠道神经元刺激巨噬细胞ꎬ从而抑制炎症因子的产生ꎮ２㊀ＣＡＰ在炎性疾病中的应用２.１㊀感染性休克㊀感染性休克由大量病原体入侵引起ꎬ病原体通过毒素和脂蛋白等抗原刺激体内的白细胞ꎬ被激活的白细胞经血液迁移至病灶并释放大量蛋白酶和炎症因子以对抗入侵的病原体ꎬ但同时这些物质会损伤机体的内皮细胞与上皮细胞ꎬ使病原菌易移位至其他器官(如肝脏㊁肺脏)ꎬ造成多器官功能障碍[８]ꎻ另外ꎬ受损的血管内皮细胞会激活凝血过程并引起纤溶过程的双向改变ꎬ而炎症因子会抑制凝血因子的功能ꎬ造成凝血功能异常和微循环障碍[１７]ꎻ在感染性休克晚期ꎬ脾脏中淋巴细胞与树突状细胞的凋亡率增加ꎬ机体免疫功能被抑制ꎬ使患者病情进一步加重ꎬ甚至死亡[９]ꎮＣＡＰ在感染性休克时能发挥重要的调节作用ꎬ内源性ＡＣｈ通过促进脾脏中淋巴细胞增殖ꎬ减轻机体炎症反应ꎬ抑制血清中细菌生长和中性粒细胞迁移[９￣１０]ꎮＣｅｄｉｌｌｏ等[１８]发现ꎬ败血症患者单核细胞的α７ｎＡＣＨＲ基因表达增加ꎬ其表达水平与炎症反应程度和预后相关ꎮ大量动物实验表明ꎬＶＮＳ或α７ｎＡＣＨＲ激动剂能显著降低败血症小鼠血清中的白细胞介素￣１β㊁白细胞介素￣６水平和病死率[８￣１０ꎬ１９]ꎻ进一步研究发现ꎬ在败血症小鼠皮下注射Ｍ１￣Ｒ激动剂也能产生类似于α７ｎＡＣＨＲ激动剂的抗炎作用[２０]ꎻ腹腔注射毒扁豆碱(一种抗胆碱酯酶抑制剂)也能抑制ＮＦ￣κＢ活性ꎬ降低血清ＴＮＦ￣α水平并提高小鼠生存率[２１￣２２]ꎬ表明经外周刺激Ｍ受体同样能减轻全身炎症反应ꎬ其机制可能与ＣＮＳ毒蕈碱网络影响ＣＡＰ活性有关ꎮ目前ꎬ德国一项针对毒扁豆碱辅助治疗围手术期感染性休克患者的临床试点试验正在进行中ꎬ该试验旨在研究能否将毒扁豆碱诱导的ＣＡＰ抗炎作用安全㊁有效地应用于临床治疗[２３]ꎮ除减轻感染性休克的炎症反应外ꎬＶＮＳ(５Ｖꎬ２ｍｓꎬ１Ｈｚ)能减少败血症小鼠血清中ＴＮＦ￣α的含量ꎬ解除炎症因子对凝血因子功能的抑制ꎬ适当纠正凝血与纤溶过程紊乱ꎬ减轻微循环障碍[１７]ꎻ外周使用ＧＴＳ￣２１还能减轻败血症所致的大脑㊁心脏㊁肺脏㊁肾脏等器官组织损伤ꎬ保护器官功能ꎬ其保护机制均与ＧＴＳ￣２１刺激免疫细胞表面的α７ｎＡＣＨＲ有关[２４￣２６]ꎮ如ＧＴＳ￣２１刺激肺泡巨噬细胞表面的α７ｎＡＣＨＲꎬ抑制肺泡巨噬细胞分化为Ｍ１型ꎬ从而减少Ｍ１型肺泡巨噬细胞释放炎症因子ꎬ减轻肺脏组织损伤[２４]ꎮ２.２㊀失血性休克(ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋꎬＨＳ)㊀ＨＳ的病因是大量出血导致有效循环血量不足ꎬ引起外周血管收缩与微循环障碍ꎮＨＳ的病理生理变化较复杂ꎬ有效循环血量降低会导致心脏㊁脑㊁肠道等重要器官灌注不足ꎬ其中肠道灌注不足引起肠黏膜屏障功能损伤ꎬ使肠道菌群或炎症细胞移位至肠系膜淋巴结ꎬ经淋巴液的全身循环引起全身炎症反应[２７]ꎻ此外ꎬ大量失血会导致细胞因氧供应不足而释放大量损伤相关因子ꎬ从而引起组织的炎症反应[２８]ꎮ同时ꎬ系统性炎症激活机体凝血过程ꎬ加以血管内皮细胞损伤与血小板丢失共同导致大量血栓形成或凝血障碍ꎬ加剧ＨＳ的病理生理过程[２９]ꎮＣＡＰ能调控ＨＳ导致的系统性炎症与组织损伤ꎮＧｕａｒｉｎｉ等[６]发现ꎬＶＮＳ(５Ｖꎬ２ｍｓꎬ１Ｈｚ)能抑制ＨＳ大鼠肝脏中ＮＦ￣κＢ活化ꎬ降低肝脏与血清中ＴＮＦ￣α水平ꎬ纠正低血压并提高大鼠生存率ꎬ而皮下注射Ｎ型胆碱能受体阻滞剂氯异吲哚铵会逆转上述保护作用ꎮ进一步研究表明ꎬＶＮＳ的这种抗炎作用与减轻肠黏膜屏障损伤㊁降低肠道屏障通透性和淋巴液毒性有关[２８ꎬ３０￣３１]ꎬ但具体作用机制不明ꎮ另一方面ꎬＶＮＳ能增加肠系膜淋巴结中ＣＤ１０３＋树突状细胞的数量与Ｔ淋巴调节细胞/辅助性Ｔ细胞(ｈｅｌｐｅｒＴｃｅｌｌꎬＴｈ)１７的比例ꎬ提高肠道对炎症的耐受性ꎬ进而减轻肠黏膜屏障损伤[３２]ꎮ有活性的肠系膜淋巴液通过全身循环引起远处脏器的炎症反应ꎬ其中肺脏是最易受损的器官ꎬＶＮＳ通过减轻肠淋巴液毒性可降低肺血管通透性ꎬ抑制中性粒细胞的激活与聚集ꎬ降低髓过氧化物酶和细胞间黏附因子１的水平ꎬ减轻肺组织学损伤[３０ꎬ３３￣３４]ꎮ除ＶＮＳ外ꎬ迷走神经激动剂和烟碱也具有减轻ＨＳ后肠道损伤与肺损伤的作用[２８￣３１]ꎮ另外ꎬＲｅｚｅｎｄｅ￣Ｎｅｔｏ等[２９]发现ꎬＶＮＳ(３.５ｍＡꎬ５Ｈｚ)通过降低ＨＳ大鼠体内白细胞介素￣１β水平ꎬ解除炎症介质对凝血因子功能的抑制ꎬ从而促进凝血过程ꎬ改善ＨＳ的病理生理过程ꎮ２.３㊀癌症㊀炎症反应与癌症密切相关ꎬ炎症在肿瘤的各个阶段(如增殖㊁迁移㊁侵袭和转移过程)发挥着至关重要的作用[３５]ꎬ如溃疡性结肠炎患者易患结肠癌ꎬ哮喘㊁慢性阻塞性肺疾病患者易发展为肺癌ꎬ这与炎症微环境刺激组织细胞发生恶变有关[３６￣３７]ꎮ炎症反应产生大量的致癌介质(如活性氧类㊁活性氮类和自由基)ꎬ这些致癌介质会导致ＤＮＡ损伤ꎬ甚至突变ꎬ从而使正常组织细胞发生癌变[３８￣３９]ꎮ肺组织和结肠组织中分布着广泛的迷走神经ꎬ迷走神经末梢存在大量炎症因子受体和感受器ꎬ因此ꎬ当肺组织和结肠受到炎症因子刺激时ꎬ刺激信号便由迷走神经传至ＣＮＳ进行整合ꎬ整合后的信号由迷走神经传出ꎬ迷走神经末梢释放ＡＣｈ与肺组织和结肠中炎症细胞表面的α７ｎＡＣＨＲ结合ꎬ抑制炎症细胞产生促炎介质并减轻肺组织和结肠中的炎症反应[４０]ꎬ因此ꎬ可以通过刺激α７ｎＡＣＨＲ减轻肺组织和结肠的炎症反应来抑制癌细胞增殖ꎮＤｅＣｏｕｃｋ等[４１]已证实ꎬ迷走神经活性越高的非小细胞肺癌患者预后越好ꎬ这与迷走神经通过ＡＣｈ和α７ｎＡＣＨＲ调控肺组织炎症反应有关ꎻ此外ꎬＨａｙａｓｈｉ等[４２]发现ꎬ烟碱能下调小鼠结肠组织中炎症因子(白细胞介素￣６/ＳＴＡＴ３和ＴＮＦ￣α)的表达ꎬ降低结肠肿瘤的发生率ꎮ２.４㊀克罗恩病㊀克罗恩病的特征是肠道神经元缺失㊁大量炎症细胞浸润及炎症因子产生造成的肠道组织损伤[４３]ꎮＶＮＳ直接刺激肠道神经元和与之相连的胆碱能纤维ꎬ增加神经纤维末梢释放的ＡＣｈ水平ꎬＡＣｈ与肠道巨噬细胞表面的α７ｎＡＣＨＲ结合ꎬ减少巨噬细胞中炎症因子的产生ꎬ从而抑制肠道的炎症反应[１６ꎬ４４]ꎮ动物实验表明ꎬＶＮＳ(０.５~１.５ｍＡꎬ１０Ｈｚꎬ５００ｓ)能降低结肠炎大鼠体内髓过氧化物酶和炎症因子水平ꎬ减轻结肠组织损伤[４５￣４６]ꎻ国外一项临床试验证明ꎬＶＮＳ(０.５~１.５ｍＡꎬ１０Ｈｚꎬ５００ｓ)能降低克罗恩病患者体内Ｃ反应蛋白水平ꎬ改善患者的临床症状[４７]ꎮ此外ꎬＢａｉ等[４８]在动物实验中发现ꎬ腹腔注射胆碱能激动剂假木贼碱可以降低结肠炎小鼠结肠组织中髓过氧化物酶㊁ＴＮＦ和ＮＦ￣κＢ水平ꎬ缓解结肠组织损伤ꎬ这与假木贼碱作用于肠道巨噬细胞表面的α７ｎＡＣＨＲ抑制炎症因子释放有关ꎮ２.５㊀类风湿关节炎(ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓꎬＲＡ)㊀ＲＡ的病理特征是滑膜的持续炎症致使骨与软骨损害ꎬ最终导致关节畸形[４９]ꎮ烟碱等α７ｎＡＣＨＲ激动剂能与滑膜中免疫细胞表面的α７ｎＡＣＨＲ结合并激活ＣＡＰꎬ减少免疫细胞产生炎症因子ꎬ进而抑制ＲＡ的滑膜炎症反应ꎮ有研究发现ꎬ关节炎大鼠口服或腹腔注射烟碱均能降低滑膜中ＴＮＦ￣α等炎症因子水平ꎬ进而抑制滑膜中Ｔｈ１７细胞增生ꎬ并改善Ｔｈ１/Ｔｈ２比值失衡ꎬ减轻骨与软骨损害[５０￣５１]ꎮ此外ꎬＲＡ的发生㊁发展与迷走神经功能紊乱有关ꎬ临床前ＲＡ患者迷走神经活性越低ꎬ则发展成ＲＡ的可能性越大ꎻＲＡ患者迷走神经活性越低ꎬ则临床症状越重且对药物反应越差[４９]ꎮ临床试验证明ꎬ在ＲＡ患者体内植入迷走神经刺激仪并用相应的电压㊁频率和波长刺激外周迷走神经ꎬ能降低ＴＮＦ￣α等炎症因子水平ꎬ改善ＲＡ患者的症状[５２]ꎮ２.６㊀阿尔茨海默病㊀脑组织中β淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病的特征性改变ꎮ小胶质细胞是大脑中的单核巨噬细胞ꎬ它通过吞噬脑组织中的β淀粉样蛋白维持β淀粉样蛋白的平衡ꎬ而小胶质细胞的功能受星形胶质细胞的调控ꎬ但具体调控机制不明[５３]ꎮ既往研究表明ꎬ小胶质细胞表面存在烟碱样ＡＣｈ受体ꎬ口服或注射烟碱㊁加兰他敏等非选择性胆碱能受体激动剂能抑制脑组织中β淀粉样蛋白的聚集ꎬ促进小胶质细胞吞噬β淀粉样蛋白的过程[５４￣５６]ꎮ研究表明ꎬＧＴＳ￣２１能促进小胶质细胞吞噬β淀粉样蛋白的过程ꎬ在阿尔茨海默病大鼠中使用选择性胆碱能受体激动剂ＧＴＳ￣２１能减少大脑中β淀粉样蛋白含量ꎬ并缓解大鼠记忆功能损伤ꎬ由此说明ꎬα７ｎＡＣＨＲ在小胶质细胞的吞噬过程中发挥着重要作用ꎬα７ｎＡＣＨＲ可作为治疗阿尔茨海默病的靶点之一[５７￣５８]ꎮ２.７㊀脑卒中㊀炎症反应在脑卒中的各个病理阶段均发挥着重要作用ꎬ脑缺血或颅内出血刺激小胶质细胞释放大量促炎因子ꎬ这些细胞因子一方面在梗死区域产生局部炎症反应ꎻ另一方面透过血脑屏障进入血液ꎬ吸引血液中的巨噬细胞聚集到梗死区域ꎬ浸润的巨噬细胞产生大量炎症介质和活性氧类ꎬ造成神经元损伤[５９]ꎮ腹腔注射ＧＴＳ￣２１(４ｍｇ/ｋｇ)等α７ｎＡＣｈＲ激动剂能与巨噬细胞表面的α７ｎＡＣｈＲ结合ꎬ抑制巨噬细胞产生活性氧类和白细胞介素￣６㊁ＴＮＦ￣α等炎症因子ꎬ从而缓解脑卒中大鼠脑组织中炎症反应与神经元凋亡ꎬ改善脑组织损伤[１３￣１４ꎬ６０]ꎻ另外ꎬＶＮＳ和经皮迷走神经刺激也具有减轻脑卒中后脑组织损伤的作用ꎬ其作用机制可能与上调免疫细胞和神经元表面的７ｎＡＣｈＲ有关[１４ꎬ６１]ꎮ另外ꎬ炎症反应在子痫前期[６２]和抑郁症[６３]等疾病的发生㊁发展中均扮演重要角色ꎬ而ＣＡＰ的炎症调控作用对这些疾病的发展和转归均具有重要意义ꎬ但研究结果尚需大样本临床试验进行验证ꎮ３㊀小㊀结ＣＡＰ在上述炎性疾病的病理生理过程中发挥着重要的调控作用ꎬ刺激ＣＡＰ能够抑制炎症反应过程ꎬ从而减轻过度炎症反应造成的组织损伤和器官功能损害ꎬ最终缓解患者临床症状ꎬ甚至改善患者预后ꎮ但目前临床上用于刺激ＣＡＰ的手段十分有限ꎬ７ｎＡＣｈＲ激动剂除ＧＴＳ￣２１外均不能用于临床治疗ꎮ虽然美国食品药品管理局已经批准将ＶＮＳ用于癫痫患者ꎬ并且ＶＮＳ对癫痫患者表现出良好的治疗作用[６４]ꎬ但ＶＮＳ对其他炎性疾病的治疗效果和安全性没有大样本临床试验的验证ꎮ因此ꎬ适用于临床的新型７ｎＡＣｈＲ激动剂的研究及ＶＮＳ治疗炎性疾病的大样本临床随机对照试验是ＣＡＰ未来的重点研究方向ꎮ参考文献[１]㊀ＢｏｒｏｖｉｋｏｖａＬＶꎬＩｖａｎｏｖａＳꎬＺｈａｎｇＭꎬｅｔａｌ.Ｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｈｅｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｅｎｄｏｔｏｘｉｎ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０００ꎬ４０５(６７８５):４５８￣４６２.[２]㊀ＨａｊｉａｓｇｈａｒｚａｄｅｈＫꎬＳａｄｉｇｈ￣ＥｔｅｇｈａｄＳꎬＭａｎｓｏｏｒｉＢꎬｅｔａｌ.Ａｌｐｈａ７ｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｌｕｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｃａｒｃｉｎｏ￣ｇｅｎｅｓｉｓ:Ｆｒｉｅｎｄｓｏｒｆｏｅｓ?[Ｊ].ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１９[２０１９￣０５￣１０].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｎｃｂｉ.ｎｌｍ.ｎｉｈ.ｇｏｖ/ｐｕｂｍｅｄ/?ｔｅｒｍ＝Ｈａｊｉａｓｇｈａｒｚａ￣ｄｅｈ＋Ｋ％２ＣＳａｄｉｇｈ￣Ｅｔｅｇｈａｄ＋Ｓ％２ＣＭａｎｓｏｏｒｉ＋Ｂ.[ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｏｎｌｉｎｅａｈｅａｄｏｆｐｒｉｎｔＪａｎ.３０ꎬ２０１９].[３]㊀ＰａｖｌｏｖＶＡꎬＯｃｈａｎｉＭꎬＧａｌｌｏｗｉｔｓｃｈ￣ＰｕｅｒｔａＭꎬｅｔａｌ.Ｃｅｎｔｒａｌｍｕｓｃａｒｉｎｉｃｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｄｕｒｉｎｇｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２００６ꎬ１０３(１３):５２１９￣５２２３.[４]㊀Ｒｏｓａｓ￣ＢａｌｌｉｎａＭꎬＯｌｏｆｓｓｏｎＰＳꎬＯｃｈａｎｉＭꎬｅｔａｌ.Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ￣ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇＴｃｅｌｌｓｒｅｌａｙｎｅｕｒａｌｓｉｇｎａｌｓｉｎａｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｃｉｒｃｕｉｔ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１１ꎬ３３４(６０５２):９８￣１０１.[５]㊀ＧｉｅｂｅｌｅｎＩＡꎬｖａｎＷｅｓｔｅｒｌｏｏＤＪꎬＬａＲｏｓａＧＪꎬｅｔａｌ.Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆａｌｐｈａ７ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｈｉｂｉｔｓｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｂｙａｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒａｌｐｈａ￣ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍ[Ｊ].Ｓｈｏｃｋꎬ２００７ꎬ２７(４):４４３￣４４７.[６]㊀ＧｕａｒｉｎｉＳꎬＡｌｔａｖｉｌｌａＤꎬＣａｉｎａｚｚｏＭＭꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｒｅｎｔｖａｇａｌｆｉｂｒｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｂｌｕｎｔｓｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ￣ｋａｐｐａＢａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｈｙｐｏｖｏｌｅｍｉｃｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２００３ꎬ１０７(８):１１８９￣１１９４.[７]㊀ＮｕｌｌｅｎｓＳꎬＳｔａｅｓｓｅｎｓＭꎬＰｅｌｅｍａｎＣꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｏｆｇｔｓ￣２１ꎬａｎａｌｐｈａ７ｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔꎬｏｎｃｌｐ￣ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙꎬｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｏｔｉｌｉｔｙꎬａｎｄｃｏｌｏｎｉｃｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｃｈａｎｇｅｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｓｈｏｃｋꎬ２０１６ꎬ４５(４):４５０￣４５９. [８]㊀ＲｅｎＣꎬＬｉＸＨꎬＷａｎｇＳＢꎬｅｔａｌ.ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＣｅｎｔｒａｌＡｌｐｈａ７ＮｉｃｏｔｉｎｉｃＡｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅＲｅｃｅｐｔｏｒＲｅｖｅｒｓｅｓＳｕｐｐｒｅｓｓｅｄＩｍｍｕｎｅＦｕｎｃｔｉｏｎｏｆＴＬｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓａｎｄＰｒｏｔｅｃｔｓＡｇａｉｎｓｔＳｅｐｓｉｓＬｅｔｈａｌｉｔｙ[Ｊ].ＩｎｔＪＢｉｏｌＳｃｉꎬ２０１８ꎬ１４(７):７４８￣７５９.[９]㊀ＡｍａｒａｌＦＡꎬＦａｇｕｎｄｅｓＣＴꎬＭｉｒａｎｄａＡＳꎬｅｔａｌ.ＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＡｃｅｔｙｌ￣ｃｈｏｌｉｎｅＣｏｎｔｒｏｌｓｔｈｅＳｅｖｅｒｉｔｙｏｆＰｏｌｙｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｅｐｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＲｅｓｐｏｎｓｅｉｎＭｉｃｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＮｅｕｒｏｖａｓＲｅｓꎬ２０１６ꎬ１３(１):４￣９.[１０]㊀ＪｅｒｅｍｉａｓＩＣꎬＶｉｃｔｏｒｉｎｏＶＪꎬＢａｒｂｅｉｒｏＨＶꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＲｏｌｅｏｆＡｃｅｔｙｌ￣ｃｈｏｌｉｎｅｉｎｔｈｅＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＲｅｓｐｏｎｓｅｉｎＡｎｉｍａｌｓＳｕｒｖｉｖｉｎｇＳｅｐｓｉｓＩｎｄｕｃｅｄｂｙＣｅｃａｌＬｉｇａｔｉｏｎａｎｄＰｕｎｃｔｕｒｅ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１６ꎬ５３(１０):６６３５￣６６４３.[１１]㊀ＨｕＹꎬＬｉｕＲꎬＬｉＪꎬｅｔａｌ.ＡｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆＣｏｌｌａｇｅｎ￣ＩｎｄｕｃｅｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓｉｎｒａｔｂｙｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｌｐｈａ７ｒｅｃｅｐｔｏｒｐａｒｔｉａｌａｇｏｎｉｓｔＧＴＳ￣２１[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＲｅｓＩｎｔꎬ２０１４ꎬ２０１４:３２５８７５.[１２]㊀ＫｏｏｐｍａｎＦＡꎬＣｈａｖａｎＳＳꎬＭｉｌｊｋｏＳꎬｅｔａｌ.Ｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｓｃｙｔｏｋｉｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄａｔｔｅｎｕａｔｅｓｄｉｓｅａｓｅｓｅｖｅｒｉｔｙｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１６ꎬ１１３(２９):８２８４￣８２８９.[１３]㊀ＮｏｒｍａｎＧＪꎬＭｏｒｒｉｓＪＳꎬＫａｒｅｌｉｎａＫꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｒｅｓｔａｎｄｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎｄｉｓｒｕｐｔｓｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｃｅｓｓｅｓ:Ａｒｏｌｅｆｏｒｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃα７ｎｉｃｏｔｉｎｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１１ꎬ３１(９):３４４６￣３４５２.[１４]㊀ＤｕｒｉｓＫꎬＬｉｐｋｏｖａＪꎬＪｕｒａｊｄａＭ.ＣｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃＡｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＰａｔｈｗａｙａｎｄＳｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＤｒｕｇＤｅｌｉｖꎬ２０１７ꎬ１４(４):４４９￣４５７. [１５]㊀ＳｕｎＹꎬＬｉＱꎬＧｕｉＨꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡ￣１２４ｍｅｄｉａｔｅｓｔｈｅｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｐｒｏ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｓꎬ２０１３ꎬ２３(１１):１２７０￣１２８３. [１６]㊀ＭａｔｔｅｏｌｉＧꎬＧｏｍｅｚ￣ＰｉｎｉｌｌａＰＪꎬＮｅｍｅｔｈｏｖａＡꎬｅｔａｌ.Ａｄｉｓｔｉｎｃｔｖａｇａｌａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｍｏｄｕｌａｔｅｓｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｕｓｃｕｌａｒｉｓｒｅｓｉｄｅｎｔｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｆｔｈｅｓｐｌｅｅｎ[Ｊ].Ｇｕｔꎬ２０１４ꎬ６３(６):９３８￣９４８.[１７]㊀ｖａｎＷｅｓｔｅｒｌｏｏＤＪꎬＧｉｅｂｅｌｅｎＩＡꎬＭｅｉｊｅｒｓＪＣꎬｅｔａｌ.Ｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓｄｕｒｉｎｇｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔꎬ２００６ꎬ４(９):１９９７￣２００２.[１８]㊀ＣｅｄｉｌｌｏＪＬꎬＡｒｎａｌｉｃｈＦꎬＭａｒｔíｎ￣ＳáｎｃｈｅｚＣꎬｅｔａｌ.Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓｏｆα７ｎｉｃｏｔｉｎｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｍｅｓｓｅｎｇｅｒＲＮＡｌｅｖｅｌｓｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｍｏｎｏ￣ｎｕｃｌｅａｒｃｅｌｌｓａｓａｍａｒｋｅｒｆｏｒｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｓｅｐｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓ:Ｒｅｓｕｌｔｓｏｆａｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙ[Ｊ]ＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０１５ꎬ２１１(１):１４６￣１５５.[１９]㊀ＨｕｓｔｏｎＪＭꎬＧａｌｌｏｗｉｔｓｃｈ￣ＰｕｅｒｔａＭꎬＯｃｈａｎｉＭꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｒｅｄｕｃｅｓｓｅｒｕｍｈｉｇｈｍｏｂｉｌｉｔｙｇｒｏｕｐｂｏｘ１ｌｅｖｅｌｓａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｍｕｒｉｎｅｓｅｐｓｉｓ[Ｊ].ＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄꎬ２００７ꎬ３５(１２):２７６２￣２７６８.[２０]㊀ＺａｂｒｏｄｓｋｉｉＰＦꎬＧｒｏｍｏｖＭＳꎬＭａｓｌｙａｋｏｖＶＶ.ＣｏｍｂｉｎｅｄＥｆｆｅｃｔｓｏｆＭ１ＭｕｓｃａｒｉｎｉｃＡｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅＲｅｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔＴＢＰＢａｎｄα７ｎ￣ＡｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅＲｅｃｅｐｔｏｒＡｃｔｉｖａｔｏｒＧＴＳ￣２１ｏｎＭｏｕｓｅＭｏｒｔａｌｉｔｙａｎｄＢｌｏｏｄＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＣｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎＳｅｐｓｉｓ[Ｊ].ＢｕｌｌＥｘｐＢｉｏｌＭｅｄꎬ２０１７ꎬ１６２(６):７５０￣７５３.[２１]㊀ＨｏｆｅｒＳꎬＥｉｓｅｎｂａｃｈＣꎬＬｕｋｉｃＩＫꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｅｓｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｅｐｓｉｓ[Ｊ].ＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄꎬ２００８ꎬ３６(２):４０４￣４０８.[２２]㊀ＳｅｔｏｇｕｃｈｉＤꎬＹａｔｓｕｋｉＨꎬＳａｄａｈｉｒｏＴꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｎｃｙｔｏｋｉｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄａｕｔｏｎｏｍｉｃｎｅｒｖｏｕｓａｃｔｉｖｉｔｙｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｓｅｐｓｉｓ[Ｊ].Ｃｙｔｏｋｉｎｅꎬ２０１２ꎬ５７(２):２３８￣２４４.[２３]㊀ＺｉｍｍｅｒｍａｎｎＪＢꎬＰｉｎｄｅｒＮꎬＢｒｕｃｋｎｅｒＴꎬｅｔａｌ.Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅｕｓｅｏｆｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅｓａｌｉｃｙｌａｔｅ(Ａｎｔｉｃｈｏｌｉｕｍ®)ｉｎｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅｓｅｐｓｉｓａｎｄｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋ:Ｓｔｕｄｙｐｒｏｔｏｃｏｌｆｏｒａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ￣ｂｌｉｎｄꎬｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄꎬｍｏｎｏｃｅｎｔｒｉｃｔｒｉａｌ(Ａｎｔｉｃｈｏｌｉｕｍ®ｐｅｒＳｅ)[Ｊ].Ｔｒｉａｌｓꎬ２０１７ꎬ１８(１):５３０.[２４]㊀ＷａｎｇＪꎬＬｉＲꎬＰｅｎｇＺꎬｅｔａｌ.ＧＴＳ￣２１ＲｅｄｕｃｅｓＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎＡｃｕｔｅＬｕｎｇＩｎｊｕｒｙｂｙＲｅｇｕｌａｔｉｎｇＭ１ＰｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎｏｆＡｌｖｅｏｌａｒＭａｃｒｏｐｈａｇｅｓ[Ｊ].Ｓｈｏｃｋꎬ２０１９ꎬ５１(３):３８９￣４００. [２５]㊀ＧａｏＹꎬＫａｎｇＫꎬＬｉｕＨꎬｅｔａｌ.ＧＴＳ￣２１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓＬＰＳ￣ｉｎｄｕｃｅｄｒｅｎａｌｉｎｊｕｒｙｖｉａｔｈｅｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＡｍＪＴｒａｎｓｌＲｅｓꎬ２０１７ꎬ９(１０):４６７３￣４６８１.[２６]㊀ＫｏｎｇＷꎬＫａｎｇＫꎬＧａｏＹꎬｅｔａｌ.ＧＴＳ￣２１ＰｒｏｔｅｃｔｅｄＡｇａｉｎｓｔＬＰＳ￣ＩｎｄｕｃｅｄＳｅｐｓｉｓＭｙｏｃａｒｄｉａｌＩｎｊｕｒｙｉｎＭｉｃｅＴｈｒｏｕｇｈα７ｎＡＣｈＲ[Ｊ].Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬ２０１８ꎬ４１(３):１０７３￣１０８３.[２７]㊀ＢａｋｅｒＪＷꎬＤｅｉｔｃｈＥＡꎬＬｉＭꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋｉｎｄｕｃｅｓｂａｃｔｅｒｉａｌｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｆｒｏｍｔｈｅｇｕｔ[Ｊ].ＪＴｒａｕｍａꎬ１９８８ꎬ２８(７):８９６￣９０６.[２８]㊀ＬａｎｇｎｅｓｓＳꎬＣｏｓｔａｎｔｉｎｉＴＷꎬＭｏｒｉｓｈｉｔａＫꎬｅｔａｌ.ＭｏｄｕｌａｔｉｎｇｔｈｅＢｉｏｌｏｇｉｃＡｃｔｉｖｉｔｙｏｆＭｅｓｅｎｔｅｒｉｃＬｙｍｐｈａｆｔｅｒＴｒａｕｍａｔｉｃＳｈｏｃｋＤｅｃｒｅａｓｅｓＳｙｓｔｅｍｉｃＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄＥｎｄＯｒｇａｎＩｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１６ꎬ１１(１２):ｅ０１６８３２２.[２９]㊀Ｒｅｚｅｎｄｅ￣ＮｅｔｏＪＢꎬＡｌｖｅｓＲＬꎬＣａｒｖａｌｈｏＭＪｒꎬｅｔａｌ.Ｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｅｓｃｏａｇｕｌｏｐａｔｈｙｉｎｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋ:Ａｔｈｒｏｍ￣ｂｏｅｌａｓｔｏｍｅｔｒｉｃａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＪＴｒａｕｍａＭａｎａｇＯｕｔ￣ｃｏｍｅｓꎬ２０１４ꎬ８:１５.[３０]㊀ＲｅｙｓＬＧꎬＯｒｔｉｚ￣ＰｏｍａｌｅｓＹＴꎬＬｏｐｅｚＮꎬｅｔａｌ.Ｕｎｃｏｖｅｒｉｎｇｔｈｅｎｅｕｒｏｅｎ￣ｔｅｒｉｃ￣ｐｕｌｍｏｎａｒｙａｘｉｓ:Ｖａｇａｌｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｐｒｅｖｅｎｔｓａｃｕｔｅｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙｆｏｌｌｏｗｉｎｇｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋ[Ｊ].ＬｉｆｅＳｃｉꎬ２０１３ꎬ９２(１３):７８３￣７９２.[３１]㊀ＬｅｖｙＧꎬＦｉｓｈｍａｎＪＥꎬＸｕＤꎬｅｔａｌ.Ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｖｉａｔｈｅｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｐｒｅｖｅｎｔｓｓｙｓｔｅｍｉｃｏｒｇａｎｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙａｂｒｏｇａｔｉｎｇｇｕｔｉｎｊｕｒｙａｎｄｌｙｍｐｈｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｔｒａｕｍａａｎｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋ[Ｊ].Ｓｈｏｃｋꎬ２０１３ꎬ３９(１):３９￣４４.[３２]㊀ＭｏｒｉｓｈｉｔａＫꎬＣｏｉｍｂｒａＲꎬＬａｎｇｎｅｓｓＳꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏｅｎｔｅｒｉｃａｘｉｓｍｏｄｕ￣ｌａｔｅｓｔｈｅｂａｌａｎｃｅｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓａｎｄＴ￣ｈｅｌｐｅｒ１７ｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃｌｙｍｐｈｎｏｄｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｔｒａｕｍａ/ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１５ꎬ３０９(３):Ｇ２０２￣２０８.[３３]㊀ＬｅｖｙＧꎬＦｉｓｈｍａｎＪＥꎬＸｕＤＺꎬｅｔａｌ.Ｖａｇａｌｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｍｏｄｕｌａｔｅｓｇｕｔｉｎｊｕｒｙａｎｄｌｕｎｇｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｉｎｔｒａｕｍａ￣ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋ[Ｊ].ＪＴｒａｕｍａＡｃｕｔｅＣａｒｅＳｕｒｇꎬ２０１２ꎬ７３(２):３３８￣３４２.[３４]㊀宋晓阳ꎬ黎笔熙ꎬ陶军ꎬ等.胆碱能抗炎通路对失血性休克/容量复苏大鼠急性肺损伤的影响[Ｊ].中国现代医学杂志ꎬ２０１６ꎬ２６(１１):１２￣１７.[３５]㊀ＧｒｉｖｅｎｎｉｋｏｖＳＩꎬＧｒｅｔｅｎＦＲꎬＫａｒｉｎＭ.Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬａｎｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１０ꎬ１４０(６):８８３￣８９９.[３６]㊀ＤｅｎｈｏｌｍＲꎬＣｒｅｌｌｉｎＥꎬＡｒｖｉｎｄＡꎬｅｔａｌ.Ａｓｔｈｍａａｎｄｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬａｆｔｅｒａｃｃｏｕｎｔｉｎｇｆｏｒｃｏ￣ｏｃｃｕｒｒｉｎｇｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄａｌｌｅｒｇｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｐｒｏｔｏｃｏｌ[Ｊ].ＢＭＪＯｐｅｎꎬ２０１７ꎬ７(１):ｅ０１３６３７.[３７]㊀ＧａｒｄｎｅｒＬＤꎬＬｏｆｆｒｅｄｏＰｈＤＣＡꎬＬａｎｇｅｎｂｅｒｇＰꎬｅｔａｌ.Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｈｉｓｔｏｒｙｏｆｃｈｒｏｎｉｃｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅａｎｄｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎＭａｒｙｌａｎｄ:ｖａｒｉａｔｉｏｎｓｂｙｓｅｘａｎｄｒａｃｅ[Ｊ].ＡｎｎＥｐｉ￣ｄｅｍｉｏｌꎬ２０１８ꎬ２８(８):５４３￣５４８.[３８]㊀ＴａｋａｈａｓｈｉＨꎬＯｇａｔａＨꎬＮｉｓｈｉｇａｋｉＲꎬｅｔａｌ.ＴｏｂａｃｃｏｓｍｏｋｅｐｒｏｍｏｔｅｓｌｕｎｇｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓｂｙｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇＩＫＫｂｅｔａ￣ａｎｄＪＮＫ１￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ２０１０ꎬ１７(１):８９￣９７.[３９]㊀ＨｕｓｓａｉｎＳＰꎬＨｏｆｓｅｔｈＬＪꎬＨａｒｒｉｓＣＣ.Ｒａｄｉｃａｌｃａｕｓｅｓｏｆｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２００３ꎬ３(４):２７６￣２８５.[４０]㊀ＰａｖｌｏｖＶＡꎬＴｒａｃｅｙＫＪ.Ｎｅｕｒａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｉｔｙ:Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１７ꎬ２０(２):１５６￣１６６.[４１]㊀ＤｅＣｏｕｃｋＭꎬｖａｎＢｒｕｍｍｅｌｅｎＤꎬＳｃｈａｌｌｉｅｒＤꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｖａｇａｌｎｅｒｖｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｐｒｏｓｔａｔｅａｎｄｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＲｅｐꎬ２０１３ꎬ３０(５):２４３５￣２４４１.[４２]㊀ＨａｙａｓｈｉＳꎬＨａｍａｄａＴꎬＺａｉｄｉＳＦꎬｅｔａｌ.Ｎｉｃｏｔｉｎｅｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓａｃｕｔｅｃｏｌｉｔｉｓａｎｄｃｏｌｏｎｉｃｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｃｏｌｉｔｉｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１４ꎬ３０７(１０):Ｇ９６８￣９７８.[４３]㊀ＧｏｖｅｒｓｅＧꎬＳｔａｋｅｎｂｏｒｇＭꎬＭａｔｔｅｏｌｉＧ.Ｔｈｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＪＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１６ꎬ５９４(２０):５７７１￣５７８０.[４４]㊀ＴｈｅＦＯꎬＢｏｅｃｋｘｓｔａｅｎｓＧＥꎬＳｎｏｅｋＳＡꎬｅｔａｌ.Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｈｏ￣ｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｉｌｅｕｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌꎬ２００７ꎬ１３３(４):１２１９￣１２２８. [４５]㊀ＭｅｒｅｇｎａｎｉＪꎬＣｌａｒｅｎｃｏｎＤꎬＶｉｖｉｅｒＭꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＡｕｔｏｎＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１１ꎬ１６０(１/２):８２￣８９. [４６]㊀ＰａｙｎｅＳＣꎬＦｕｒｎｅｓｓＪＢꎬＢｕｒｎｓＯꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＥｆｆｅｃｔｓｏｆＡｂｄｏｍｉｎａｌＶａｇｕｓＮｅｒｖｅＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｎＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＩｎｔｅｓｔｉｎａｌＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１９ꎬ１３:４１８.[４７]㊀ＢｏｎａｚＢꎬＳｉｎｎｉｇｅｒＶꎬＰｅｌｌｉｓｓｉｅｒＳ.Ｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ:Ａｎｅｗｐｒｏｍｉｓｉｎｇｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔｏｏｌｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ２０１７ꎬ２８２(１):４６￣６３.[４８]㊀ＢａｉＡꎬＧｕｏＹꎬＬｕＮ.Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｃｏｌｉｔｉｓ[Ｊ].ＳｃａｎｄＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００７ꎬ６６(５):５３８￣５４５.[４９]㊀ＫｏｏｐｍａｎＦＡꎬｖａｎＭａａｎｅｎＭＡꎬＶｅｒｖｏｏｒｄｅｌｄｏｎｋＭＪꎬｅｔａｌ.Ｂａｌａｎｃｉｎｇｔｈｅａｕｔｏｎｏｍｉｃｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｔｏｒｅｄｕｃｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].ＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ２０１７ꎬ２８２(１):６４￣７５.[５０]㊀ｖａｎＭａａｎｅｎＭＡꎬＬｅｂｒｅＭＣꎬｖａｎｄｅｒＰｏｌｌＴꎬｅｔａｌ.Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｔｔｅｎｕａｔｅｓｃｏｌｌａｇｅｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍꎬ２００９ꎬ６０(１):１１４￣１２２. [５１]㊀ＷｕＳꎬＬｕｏＨꎬＸｉａｏＸꎬｅｔａｌ.ＡｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆｃｏｌｌａｇｅｎｉｎｄｕｃｅｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｖｉａｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｎＴｈ１７ｒｅｓｐｏｎｓｅｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｗｉｔｈｎｉｃｏｔｉｎｅ[Ｊ].ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１４ꎬ７３５:９７￣１０４.[５２]㊀ＤｏｋｏＩꎬＧｒａｚｉｏＳꎬＧｒｕｂｉšｉｃ'Ｆꎬｅｔａｌ.Ｖａｇａｌｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ￣ｒｅｓｕｌｔｓｔｈｒｏｕｇｈｄａｙ８４ｏｂｔａｉｎｅｄａｔｔｈｅｃｒｏａｔｉａｎｃｅｎｔｅｒｏｆａｎｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙ[Ｊ].Ｒｅｕｍａｔｉｚａｍꎬ２０１６ꎬ６３(２):１￣８.[５３]㊀ＭｃＧｅｅｒＰＬꎬＭｃＧｅｅｒＥＧ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇｍｉｃｒｏｇｌｉａｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒＴａｒｇｅｔｓꎬ２０１５ꎬ１９(４):４９７￣５０６.[５４]㊀ＢｅｌｌｕａｒｄｏＮꎬＭｕｄòＧꎬＢｌｕｍＭꎬｅｔａｌ.Ｃｅｎｔｒａｌｎｉｃｏｔｉｎｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒｓａｎｄｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｅｈａｖＢｒａｉｎＲｅｓꎬ２０００ꎬ１１３(１/２):２１￣３４.[５５]㊀ＴａｋａｔａＫꎬＫｉｔａｍｕｒａＹꎬＳａｅｋｉＭꎬｅｔａｌ.Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｍｙ￣ｌｏｉｄ￣{ｂｅｔａ}ｃｌｅａｒａｎｃｅｍｅｄｉａｔｅｄｖｉａｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｇｌｉａｌｎｉｃｏ￣ｔｉｎｉｃａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ]ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１０ꎬ２８５(５１):４０１８０￣４０１９１.[５６]㊀Ｓａｄｉｇｈ￣ＥｔｅｇｈａｄＳꎬＭａｊｄｉＡꎬＭａｈｍｏｕｄｉＪꎬｅｔａｌ.Ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃａｎｄｍｉｃｒｏｇｌｉａｌｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ:ＡｎｏｖｅｒｌｏｏｋｅｄｉｓｓｕｅｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒａｌＴｒａｎｓｍ(Ｖｉｅｎｎａ)ꎬ２０１６ꎬ１２３(１２):１３５９￣１３６７.[５７]㊀ＴａｋａｔａＫꎬＡｍａｍｉｙａＴꎬＭｉｚｏｇｕｃｈｉＨꎬｅｔａｌ.Ａｌｐｈａ７ｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｅ￣ｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃａｇｏｎｉｓｔＤＭＸＢＡ(ＧＴＳ￣２１)ａｔｔｅｎｕａｔｅｓＡβａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｎｅｕｒｏｎａｌγ￣ｓｅｃｒｅｔａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｐｒｏｍｏｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｇｌｉａｌａｍｙｌｏｉｄ￣βｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓａｎｄａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＡｇｉｎｇꎬ２０１８ꎬ６２:１９７￣２０９.[５８]㊀ＳｈｙｔｌｅＲＤꎬＭｏｒｉＴꎬＴｏｗｎｓｅｎｄＫꎬｅｔａｌ.Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｇｌｉａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙａｌｐｈａ７ｎｉｃｏｔｉｎｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏ￣ｃｈｅｍꎬ２００４ꎬ８９(２):３３７￣３４３.[５９]㊀ＮｅｕｍａｎｎＳꎬＳｈｉｅｌｄｓＮＪꎬＢａｌｌｅＴꎬｅｔａｌ.ＩｎｎａｔｅＩｍｍｕｎｉｔｙａｎｄＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎＰｏｓｔ￣Ｓｔｒｏｋｅ:Ａｎα７￣ＮｉｃｏｔｉｎｉｃＡｇｏｎｉｓｔＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１５ꎬ１６(１２):２９０２９￣２９０４６.[６０]㊀ＫｒａｆｆｔＰＲꎬＭｃＢｒｉｄｅＤꎬＲｏｌｌａｎｄＷＢꎬｅｔａｌ.α７ＮｉｃｏｔｉｎｉｃＡｃｅｔｙｌｃｈｏ￣ｌｉｎｅＲｅｃｅｐｔｏｒＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎＡｔｔｅｎｕａｔｅｓＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＪＡＫ２￣ＳＴＡＴ３ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎＭｕｒｉｎｅＭｏｄｅｌｓｏｆＩｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌＨｅｍ￣ｏｒｒｈａｇｅ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＲｅｓＩｎｔꎬ２０１７ꎬ２０１７:８１３４６５３.[６１]㊀ＲｅｄｇｒａｖｅＪＮꎬＭｏｏｒｅＬꎬＯｙｅｋｕｎｌｅＴꎬｅｔａｌ.ＴｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓＡｕｒｉｃｕｌａｒＶａｇｕｓＮｅｒｖｅＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｗｉｔｈＣｏｎｃｕｒｒｅｎｔＵｐｐｅｒＬｉｍｂＲｅｐｅｔｉｔｉｖｅＴａｓｋＰｒａｃｔｉｃｅｆｏｒＰｏｓｔｓｔｒｏｋｅＭｏｔｏｒＲｅｃｏｖｅｒｙ:ＡＰｉｌｏｔＳｔｕｄｙ[Ｊ].ＪＳｔｒｏｋｅＣｅｒｅｂｒｏｖａｓｃＤｉｓꎬ２０１８ꎬ２７(７):１９９８￣２００５.[６２]㊀ＬｉｕＹꎬＹａｎｇＪꎬＢａｏＪꎬｅｔａｌ.Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｂｙｎｉｃｏｔｉｎｅａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ￣ｌｉｋｅｓｙｍｐｔｏｍｓｉｎｐｒｅｇｎａｎｔｒａｔｓ[Ｊ].Ｐｌａｃｅｎｔａꎬ２０１７ꎬ４９:２３￣３２.[６３]㊀Ｔｒｏｔｔｉｅｒ￣ＤｕｃｌｏｓＦꎬＤｅｓｂｅａｕｍｅｓＪｏｄｏｉｎＶꎬＦｏｕｒｎｉｅｒ￣ＧｏｓｓｅｌｉｎＭＰꎬｅｔａｌ.Ａ６￣ＹｅａｒＦｏｌｌｏｗ￣ｕｐＳｔｕｄｙｏｆＶａｇｕｓＮｅｒｖｅＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎＥｆｆｅｃｔｏｎＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅｉｎＴｒｅａｔｍｅｎｔ￣ＲｅｓｉｓｔａｎｔＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎ:ＡＰｉｌｏｔＳｔｕｄｙ[Ｊ].ＪＥＣＴꎬ２０１８ꎬ３４(４):ｅ５８￣６０.[６４]㊀ＳａｌｉｎｓｋｙＭＣ.ＶａｇｕｓＮｅｒｖｅＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎＡｓＴｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒＥｐｉｌｅｐｔｉｃＳｅｉｚｕｒｅｓ[Ｊ].ＣｕｒｒＴｒｅａｔＯｐｔｉｏｎｓＮｅｕｒｏｌꎬ２００３ꎬ５(２):１１１￣１２０.收稿日期:２０１９￣０６￣１２㊀修回日期:２０１９￣１２￣０９㊀编辑:郑雪。