依折麦布的合成研究

药物警戒快讯

2009年3月9日

第2期（总第64期）

内容提要

美国FDA公布降胆固醇药临床试验结果

美国FDA发布有关孟鲁司特的安全性评估信息

加拿大更新吡格列酮说明书强调心脏衰竭风险

加拿大非处方类感冒咳嗽药不用于6岁以下儿童

英国警告伐尼克兰的严重精神事件

美国发布2008年2-3季度药品潜在安全性问题报告

SFDA修订多巴胺受体激动剂制剂说明书

SFDA修订拉莫三嗪片说明书

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

美国FDA公布降胆固醇药临床试验结果

2009年1月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）再次发布信息，重申低密度胆固醇（LDL）过高是导致心血管疾病（如心脏病发作、中风和猝死）的风险因素，降低低密度胆固醇可以减少心血管疾病的发生风险。

FDA曾于2008年1月25日发布早期安全性信息，公布了ENHANCE试验的初步研究结果。ENHANCE是辛伐他汀（Zocor）和Vytorin的临床对照研究。辛伐他汀是一种可以减少胆固醇在肝脏内合成的药物，Vytorin是辛伐他汀和依折麦布（ezetimibe，Zetia）的复方制剂，能够抑制胆固醇的吸收。研究的初步结果显示，尽管Vytorin组患者的低密度胆固醇浓度下降幅度要远大于辛伐他汀组，但两组患者的颈动脉厚度变化并没有显著差异（超声成像测量颈动脉厚度是心血管疾病的诊断指标之一）。

现在，FDA已完成了对ENHANCE试验最终结果的分析。经过两年的治疗，Vytorin治疗组和Zocor治疗组患者的颈动脉厚度没有明显差异，但低密度胆固醇浓度在Vytorin治疗组中下降了56%，优于Zocor治疗组（下降39%）。

ENHANCE研究结果不会改变FDA关于降低低密度胆固醇可以减少心血管疾病的观点。FDA 建议患者不要停止服用Vytorin或其他降胆固醇药物，如有疑问应咨询医生。

（FDA网站）美国FDA发布有关孟鲁司特的安全性评估信息

2008年3月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布正在对抗哮喘药孟鲁司特（montelukast，Singulair/顺尔宁）可能引起患者行为/情绪变化以及自杀的安全性数据进行回顾。

FDA已要求抗哮喘药和抗过敏性鼻炎药生产商提交在安慰剂临床对照试验中获得的有关自杀以及情绪/行为改变的不良事件数据。此类药物包括孟鲁司特、扎鲁司特（zafirlukast）和齐留通(zileuton)，均通过白三烯通路发挥治疗作用。FDA称评估将持续9个月，并在完成评估后向公众发布评估结果及建议。

FDA已要求默克公司、阿斯利康公司和Cornerstone Therapeutics公司使用哥伦比亚自杀评估分类系统（Columbia Classification Algorithm）对自杀事件进行分类。默克公司提交了对6岁及6岁以上的患者所进行的41项安慰剂临床对照试验结果，共有9929位患者接受了孟鲁司特治疗，7780位接受安慰剂。在接受孟鲁司特治疗的患者中，有1位（0.01%）成年患者出现自杀观念，没有自杀死亡（completed suicides）病例；而安慰剂组没有患者出现自杀观念或自杀行动（suicide）。阿斯利康公司提交了对5岁及5岁以上的患者所进行的45项安慰剂临床对照试验结果，共有7540位患者接受了扎鲁司特治疗，4659位患者接受安慰剂。扎鲁司特治疗组患者没有出现自杀观念或自杀死亡；而安慰剂组中有2位患者（0.04%）出现了自杀倾向（1例自杀企图、1例自杀观念）。Cornerstone Therapeutics公司提交了对12岁及12岁以上的患者进行的11项安慰剂临床对照试验结果，包括1745位接受齐留通治疗的患者和1063位接受安慰剂的患者。两组患者均未出现自杀观念或自杀死亡。虽然这些数据没有显示出上述药物与患者自杀有关联，但这些临床研究并不是专门为研究这些神经精神科事件而设计的。因此，可能有一些事件并未报告。

FDA正在对作用于白三烯通路的药物（孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通）引起的其他神经精神事件（情绪和行为方面）进行评估，但尚未对两者的关联性做出结论。FDA将花费数月时间来完成此次评估工作，一旦得出结论，将向公众发布信息并提出建议。

FDA不良事件报告系统（AERS）已经收到孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通的神经精神事件报告，大部分报告都与孟鲁司特有关。该药是目前最常用的作用于白三烯通路的处方药物，从一些报告的临床描述看，不良事件确为药物引起。由于扎鲁司特与齐留通的报告极少，药物与事件的关联性评价受到限制，因此，患者和处方人员应注意可能与这些药物相关的神经精神事件。

白三烯是在炎症刺激时（如吸入过敏原）体内所释放的一种化学物质。孟鲁司特是一种白三烯受体拮抗剂，通过抑制体内的白三烯而起作用，用于治疗哮喘和过敏性鼻炎症状（打喷嚏、鼻塞、流涕和鼻痒），并可用于预防运动引起的气喘。扎鲁司特也是一种用于治疗哮喘的白三烯受体拮抗剂。齐留通是一种白三烯合成抑制剂，也用于哮喘的治疗。

（FDA网站）加拿大更新吡格列酮说明书强调心脏衰竭风险2008年12月19日，加拿大卫生部发出通知，提醒糖尿病患者注意盐酸吡格列酮

（pioglitazone hydrochloride，商品名：Actos）的处方信息已进行了修改。

加拿大卫生部要求Actos制药商加强说明书中关于心脏衰竭风险的提示，强调正确用药。Actos药品专论中添加了以下新信息：

l 禁忌部分：Actos不得用于任何阶段的心力衰竭患者；

l 警告和注意事项部分：尚未批准Actos与二甲双胍和磺脲类药物同时使用，即三种药物不得同时使用。

Actos用于治疗‖型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）。尽管此前的药品说明书中阐述了心脏衰竭的风险，但通过对Actos的安全性评估，加拿大卫生部认为有必要增加新的用药限制，以更好地控制药品风险。

糖尿病患者发生心衰的风险较高，或者已经患有了心脏病，因此更有可能出现心血管方面的不良事件。Actos会进一步增加心脏衰竭的风险，因此不应将此药用于有心衰病史的患者。如果患者在服用Actos时出现体重迅速增加、肿胀、虚弱或呼吸急促等心脏衰竭症状，应立刻向医务人员报告。

Actos可用于经饮食控制、体育锻炼以及单独使用二甲双胍或磺脲类药物后血糖仍不能得到控制的糖尿病患者。Actos可与上述两种药物中的任何一种同时使用，但不得将这三种药物同时服用。

此外，加拿大卫生部还提醒患者，加拿大尚未批准Actos与胰岛素联合使用。

（加拿大卫生部网站）加拿大非处方类感冒咳嗽药不用于6岁以下儿童

2008年12月18日，加拿大卫生部发布信息称，根据对12岁以下儿童用非处方类感冒咳嗽药的评估结果，加拿大卫生部要求生产企业修改此类药品标签，注明不能用于6岁以下儿童。

涉及以下四类有效成分的口服感冒咳嗽药均需要修改标签：

l 抗组胺药：马来酸溴苯那敏、马来酸氯苯那敏、富马酸氯马斯汀、马来酸右氯苯那敏、盐酸苯海拉明、盐酸二苯拉林、琥珀酸多西拉敏、马来酸非尼拉敏、枸橼酸苯托沙敏、盐酸异丙嗪、马来酸吡拉明、盐酸曲普利啶

l 镇咳药：右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明

l 祛痰药：愈创甘油醚

l 减充血药：麻黄素（盐酸盐/硫酸盐）、去氧肾上腺素（盐酸盐/硫酸盐）、伪麻黄碱（盐酸盐/硫酸盐）

该决定是基于加拿大卫生部对这类药品的评估结果。评估认为，虽然儿童使用感冒咳嗽药已经有很长的历史了，但支持此类产品有效性的证据却非常有限。然而，一些误用、超剂