脊髓小脑性共济失调3型的临床特征和基因诊断

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一家系4代9例脊髓小脑性共济失调临床特征与基因检测分析

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃｌａｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｓｐｉｎｏｅｅｒｅｂｅｌｌａｒａｔａｘｉａ（ＳＣＡ）ｂｙｃｌｉｎｉｃｌａ
ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｎｄｇｅｎｅｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｉｎｏｎｅｐａｒｅｎｔａｇｅ，４ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓ．ＭｅｔｈｏｄｓＦｉｒｓｔｌｙ，ｆａｍｉｌｙｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｎｄａｐｅｄｉｇｒｅｅａｎａｌｙｓｉｓｗｅｒｅｐｅｒｆｏｒｍｅｄ，ａｎｄｔｈｅｆａｍｉｌｙｃｈａｒａｅｔｅｒｉｓｔｉｃｓｗｅｒｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｂｙｏｂｓｅｒｖｉｎｇｔｈｅａｇｅｏｆｏｎｓｅｔ，ｍａｉｎｃｏｍｐｌａｉｎｓ，ｓｙｍｐｔｏｍｄｕｒａｔｉｏｎｎｄａａｇｅｏｆｄｅａｔｈ．Ｔｈｅｎ，ｔｈｅｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｓｕｂｔｙｐｅｗａｓｅｓｔｂｌａｉｓｈｅｄｔｈｒｏｕｇｈｓｃａｎｎｉｎｇｔｈｅｄｕｐｌｉｃａｔｅｎｕｍｂｅｒｏｆｔｒｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｉｎｐａｔｈｏｇｅｎｉｃＣＡＧｏｆＳＣＡ１，ＳＣＡ２，ＳＣＡ３，ＳＣＡ６，ＳＣＡ７，ＳＣＡ１２ａｎｄＤＲＰＬＡ

脊髓小脑性共济失调Ⅲ型的临床特点及分子遗传学特征

彬田亓
［要］目的摘探讨脊髓小脑性共济失调 Ⅲ型（Ｃ）临床特点及分子遗传学特征。方法ＳＡ３的采用聚合
酶链反应一聚丙烯酰胺凝胶电泳（Ｃ — Ａ）术，一ＳＡ３家系的８中的３例患者行ＳＡ３Ｃ）ＰＲＰＧＥ技对Ｃ例Ｃ（ＡＧｎ的
ＳＣＡ３ｆｍｉｙｏｔｅｔｓｑｅｅａｎｏｍａｎｅ，ｎｎａｙｉｎｃｉｃｌｆａｕｒｓｂｙｆｍｉａｌｆ３ｐａｉｎｓ，ｅｕｎｃｂｒｌｇｅａｄａｌｓｓｏｌｎｉａｅｔｅａｌｙｉｅｔｇｔｏｎｏｎｖｓｉａｉｆＳＣＡ３ｐａｉｎｓｔｅｔ．ＲｅｕｌｓＦｏｒｔｈｒｅｐａｉｎｓｔｅｅｔｎｕｂｒＣＡＧｒｓｔｈｅｔｅｔｅｔｈｅｒｐａｍｅａｅ７６７ｉｅａｄｔｒ６，８，４ｔｍｓ，ｎｈｅｎｏｍａｌｐｅｐｌｒ — ４ｉｅ．ＣｏｃｕｉｎＳＣＡ３ｉｈｅｍｏｔｃｍ — ｏｅａｅ１０ｔｍｓｎｌｓｏｓｔｓｏ
ＳＡｓ亚型的临床表现相互重叠，确诊有赖于基因诊断。Ｃ各其［键词］脊髓小脑共济失调 Ⅲ型；因突变关基［中图分类号］Ｒ４．７４７［献标志码］Ｂ文［章编号］１０—４７２１）３０４ —２文０９３２（０００ —１３０
型（Ｅ即Ａ１和Ｅ）是遗传性共济失调的主要类Ａ２，

三峡库区遗传性脊髓小脑型共济失调家系基因突变的研究

维普资讯
重庆医学２００８年４月第３７卷第７期
６９１
・
论
著・
三峡库区遗传性脊髓小脑型共济失调家系基因突变的研究
黄丽华，亚岚，干张猛，志强，华东△ 许周
（第三军医大学大坪医院野战外科研究所神经内科，庆４０４）重００２
ＨＵＡＮＧＬｉｈｕ， — ａＧａｎＹａ—ａｎ，ｌＺＨＡＮＧＭｅ，ｔａ１ｎｇｅ．
（ｐｒｍｅｔｆＮｅｒｌｇＤａｌｇＨｏｐｔｌＴｉｄＭｉｔｒｄｃｌＵｉｅｓｙ，ｈｎｑｎ００２ＣｉａＤｅａｔｎｕｏｏｙ，ｐｎｓｉ，ｈｒｌａｙＭｅｉｎｖｒｉＣｏｇｉｇ４０４，ｈｎ）ｏａｉａｔ
检测出该家系内６名患者和３名症状前患者为ＳＡ３型基因突变。结论三峡库区该例ＳＡ３型家系患者存在ＳＡＣＣＣ３型基因
突变，临床诊断结果一致。与
关键词：传性脊髓小脑型共济失调３型；ｘ３基因；因突变；庆遗Ａｔｎ基重
摘要：目的研究三峡库区重庆市首例诊断遗传性脊髓小脑型共济失调３型（ｃ）基因突变和临床特征。方法运用ＳＡ３的
聚合酶链反应、脂糖凝胶电泳等技术对一个表现为共济失调的家系（４名成员，琼１包括６名患者）Ａｔｎ的ｘ３基因进行检测。结果

脊髓小脑性共济失调诊疗指南

脊髓小脑性共济失调诊疗指南概述脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）是一组由基因突变导致小脑、脑干、脊髓退行性变，以进行性运动协调功能减退、平衡失调为主要临床表现的神经系统遗传性疾病。

最初定义和经典类型SCA为常染色体显性遗传，因相应基因外显子（CAG）三核苷酸拷贝数异常重复扩增产生多谷氨酰胺所致。

后来也发现了常染色体隐性遗传、X连锁遗传和线粒体遗传（NARP、MERRF以及CoQ10缺乏）的类型。

目前已发现数十种SCA致病基因，但还有部分类型未找到明确致病基因。

主要SCA亚型与相应致病基因，见表111-1。

表111-1 主要SCA亚型与相应致病基因主要常染色体显性SCA为SCA1（ATXN1）、SCA2（ATXN2）、SCA3（ATXN3）、SCA6（CACNA1A）、SCA7（ATXN7），主要常染色体隐性共济失调致病基因为FXN、ATM、APTX、SETX。

以上很多致病基因突变后可造成小脑结构功能异常，但病理受损范围并不局限于小脑系统，因此疾病表型还涉及锥体系、锥体外系、高级智能、视觉和听觉等方面。

在疾病分类上也存在一些交集，比如有一类疾病亚型，肢体痉挛性瘫痪（锥体束损害）和共济失调（小脑损害）都较为突出，称为痉挛性共济失调（spastic ataxia，本章节不作详述），在遗传性共济失调和遗传性痉挛性截瘫均被分别纳入，实为两类疾病的交集。

下面我们以经典的常染色体显性遗传SCA中最常见的亚型——SCA3为代表，介绍具有共性的脊髓小脑性共济失调诊疗常规。

病因和流行病学SCA3又称为Machado-Joseph病（MJD），是由于AXTN3基因编码序列中（CAG）三核苷酸重复数异常扩增，从而导致相应编码蛋白近羧基端多聚谷氨酰胺链（PolyQ）异常增多所导致的疾病。

SCA3被认为是最常见的经典型常染色体显性遗传SCA亚型，其具体占比在不同人种中存在差异。

在中国人群中，SCA3占所有常染色体显性遗传SCA的51.1％～72.5％。

遗传性脊髓小脑共济失调3型一家系7例

文章编号：1003-2754（2014）10-0942-02中图分类号：Ｒ742．8遗传性脊髓小脑共济失调3型一家系7例余叶菁1，孙占用2，贾艳丽1，王建华2收稿日期：2014-06-12；修订日期：2014-07-29作者单位：（1．河北医科大学研究生学院，河北石家庄050017；2．河北省人民医院神经内科，河北石家庄050051）通讯作者：王建华，E-mail ：wangjh6304@sina．com 脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia ，SCA ）是遗传性共济失调的主要类型，成年期发病、常染色体显性遗传及共济失调是本病的共同特征。

本病分为多种亚型，其中SCA3型常见于我国［1］，但其遗传特征、临床表现及确切的分子机制仍不完全明了。

我们于2013年6月发现1例经基因检测证实的SCA3病例，现报道如下。

1病例摘要先证者（Ⅲ7）男，59岁。

因行走不稳10余年，间断头晕、恶心7y ，加重3y 于2013年6月来我院就诊。

患者于10余年前出现行走不稳，似醉酒步态，无头晕，症状逐渐加重，当时查头部CT （2003年6月）提示小脑萎缩，未予重视。

7y 前开始出现间断头晕，伴恶心、呕吐、饮水呛咳，无吞咽困难、饮水呛咳及听力下降等，头晕平卧位加重，坐位减轻，睁眼加重，闭眼减轻。

不伴视物旋转、耳鸣、听力减退；不伴视力减退，肢体麻木等。

症状持续1 2d 自行缓解，每月发作3 4次，遂就诊我院行头部MＲI （2007年10月7日）检查提示小脑萎缩；颈椎MＲI （2007年10月7日）提示脑干、小脑萎缩。

随后至广州空军医院就诊，考虑“多系统萎缩”可能性大，患者与家属未予重视，回家休养。

3y 前完全不能行走，饮水呛咳症状加重，出现言语不清。

无视物旋转、耳鸣、肢体麻木、大小便功能障碍等。

近半年来头晕症状加重，不能平卧，饮水呛咳严重，进食减少，体重下降，经休息头晕症状持续不能缓解。

既往30y 前开始反复出现气胸，每次经闭式胸腔引流治疗后好转，于7y 前发现肺大泡，并行肺大泡切除术。

脊髓小脑性共济失调3型的非共济失调症状

１．３
Ｍａｃｈａｄｏ型以发病年龄晚（平均４６．８岁），伴周围神
经病变为特征，伴或不伴轻微的锥体系和锥体外系症状。１．４帕金森型起病年龄不定，以帕金森样症状、轻微小脑征、伴或不伴远端型感觉运动神经病、肌萎缩，对左旋多巴治疗效果好”・。１．５痉挛性截瘫型表现为单纯型或复杂型的痉挛性截瘫，伴或不伴小脑性共济失调一・。目前此型尚未得到国际认可。
７其他非共济失调症状
嗅觉减退Ｉ“Ｉ、疲劳、肌肉抽搐、慢性疼痛、营养问题”Ｉ、复视、构音障碍、书写困难、发作性眩晕、听力下降ｎ５，等同样严重影响着ＭＪＤ患者的生活质量。
心前瞻性的临床试验来发现更多ＭＪＤ的非共济失调早期症状，以便对疾病的自然史及神经变性部位发生的时间顺序有更全面的了解。同时也有助于我们制定更加详尽可行的基因诊断策略，一定程度上避免误诊和漏诊，从而为患者的家庭提供恰当的遗传咨询ｕ“。参考文献
ｉｎｔｒａｎｕｃｌｅａｒｉｎｃｌｕ—
Ｍ．Ｍａｃｈａｄｏ—ＪｏｓｅｐｈＤｉｓｅａｓｅ：ｆｒｏｍｆｉｒｓｔｄｅ—
ＲａｒｅＤｉｓ，２０１１，６：
ｓｉｏｎｓ，ＮＩＩｓ），从而引起神经元死亡…。有研究表明［２６１：ＡＴＸＮ３基因ＣＡＧ重复数与患者的发病年龄、周围神经病的发生呈负相关，与假性突眼、锥体束征、肌张力障碍呈正相关。但这只能解释ＭＪＤ４６％的发病异质性。突变型ｐｏｌｙＱ蛋白致病涉及多种细胞机制，主要包括蛋白质合成一降解平衡紊乱，基因转录调控障碍，神经元轴突运输障碍，内质网一溶酶体系统功能异常，氧化应激损伤及线粒体功
中山大学附属第一医院神经内科（广州５１００８０）通信作者（Ｅ—ｍａｉｌ：ｐｕｔａｏｌａｏｄａ＠ｓｉｎａ．ｃｏｎ）
。
万方数据
５７０
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脊髓小脑性共济失调

基因组跨度450Kb cDNA长11Kb, 含9个外显子编码816个氨基酸残基的ataxia-1蛋白
该蛋白位于细胞核 CAG突变在8号外显子扩增拷贝数40~83(正常为6~38)
病因&发病机制
SCA3(MJD)--我国最常见SCA亚型
基因位于14q24.3-32, 至少含4个外显子, 编码960个氨基酸残基的ataxia-3蛋白
SCA发病与种族有关 SCA1-2 意大利\英国多见 SCA3 中国\德国\葡萄牙常见
脊髓小脑性共济失调(SCA)
病因&发病机制
常染色体显性遗传, 具有遗传异质性
❖ 特征性基因缺陷— CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道
该通道位于功能不明蛋白(ataxins)& 神经末梢P/Q型钙通道α1A亚单位上
脊髓小脑束&后索受损黑质\基底节\脊髓前角细胞很少受累 SCA2--下橄榄核\脑桥\小脑损害重 SCA3--脑桥\脊髓小脑束损害 SCA7--视网膜神经细胞变性
SCA临床表现
要点提示
脊髓小脑性共济失调是高度遗传异质性疾病各亚型症状相似, 交替重叠 SCA典型表现遗传早现现象--同一家系发病
临床表现
2. 各亚型特点
SCA1 眼肌早期大腿肌痉挛
眼球慢扫视运动明显
\下视震颤\复视
\位置性眩晕 SCA3 肌萎缩\面肌&舌肌纤颤
\眼睑退缩形成凸眼
SCA10 纯小脑征
SCA8 发音困难
&癫痫发作
SCA5 进展极慢, 症状轻
SCA7 视力减退&丧失 \视网膜色素变性\心脏损害
CAG突变位于4号外显子, 扩增拷贝数61~89 (正常12~41)
◙ SCA基因突变机制相同 ◙ 各亚型表现雷同, 但有差异 ◙ 伴眼肌麻痹\视网膜色素变性 ◙ 除多聚谷氨酰胺毒性作用, 其他因素可能参与发病

间充质干细胞治疗神经系统疾病——脊髓小脑性共济失调

间充质干细胞治疗神经系统疾病——脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调是遗传性共济失调的主要类型，大多数呈常染色体显性遗传，具有高度遗传异质性。

迄今为止，已有40多个亚型被报道。

SCA最常见的发病机制是CAG重复扩展引起编码蛋白多聚谷氨酰胺链延长。

SCA全球患病率为0 ~ 5.6/100,000，平均每100,000个人中有2.7例。

不同SCA亚型有明显的地理和种族差异，这通常是由于建立者效应的存在。

所谓建立者效应即携带疾病等位基因的少数个体通过迁移或新发突变决定其后代的基因频率。

SCA多于成年发病，但在儿童和老年人中亦可出现。

SCA主要的临床表现是小脑性共济失调，除此之外，也可出现眼肌麻痹、慢眼运动、视神经萎缩、视网膜色素变性、构音障碍、锥体束征、锥体外系征、肌萎缩、周围神经病和认知障碍等。

部分SCA的发病与其致病基因编码区域重复序列异常扩增产生多聚谷氨酰胺有关，包括SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7，SCA17和DRPLA;此外，SCA8、SCA10、SCA12和SCA36为致病基因非编码区序列重复扩增所致。

SCA3是全球最常见的SCA亚型(占20%~ 50%)，其次是SCA2( 13%~ 18%)和SCA6(13%~15%)。

大多SCA亚型呈进行性加重，通常会导致患者残疾和过早死亡。

其中，SCA1的进展速度最快，SCA2和SCA3/MJD的进展速度中等，SCA6的进展速度最慢。

进展速度有地域差异，来自中国台湾和日本的同类人群较欧洲、美国和巴西的同类人群进展快。

（一）发病和发病机制对于许多SCA亚型，即使在一个家庭中，其临床特征也可能有很大差异，部分原因是致病基因动态重复扩增所致。

与较短的重复序列相比，较长的重复序列往往会导致更严重的临床症状和发病年龄提前，而重复序列的拷贝数在家系传代过程中呈逐渐递增的趋势，导致发病年龄逐代减小，临床症状逐代加重，这种现象被称为遗传早现。

1个SCA3家系的基因诊断和产前诊断

• 128 •国际遗传学杂志2021年04月15日第44卷第2期I m J G e n e t Apr.l5,2021,V〇1.44，N〇.2•研究报告•1个SCA3家系的基因诊断和产前诊断雷春艳蒋雯陈涛杨丹李海江昆明医科大学第一附属医院神经内科，650032通信作者：李海江，Email:lyj@ydyy_cnD O I：10.3760/c m a.j.c n231536-20200904-000801临床资料一•个脊髓小脑共济失调（spinocerebellar atax-ias,SCAs)家系（见图I)，4代共16人。

1115是先证者，I D6是先证者妻子，孕14周，于2019 年4月来昆明医科大学附属第一医院就诊，要求行产前诊断。

III5约40岁起病，以进行性行走不稳、言语不清为主要表现。

神经系统查体主要阳性体征：小脑性语言（发音器官共济失调引起），双侧眼球引出持续性水平眼球震颤(眼外肌共济失调引起）、双侧指鼻试验及跟膝胫试验欠稳准、Romberg征睁闭眼试验（+)，四肢肌张力正常，四肢腱反射亢进，双侧病理征阳性，提示双侧锥体束受损。

该家系I1发病年龄52岁，临床表现与先证者相似，约70岁左右死亡，具体死亡原因不详；D3发病年龄约46岁、68岁左右因长期卧床死于肺部感染，D I 2及1E3发病年龄约40岁，其中ID3于44岁时图1脊髓小脑共济失调家系图死于外伤。

该家系患者以小脑及锥体束受损为主要表现，结合家系图及患者临床资料分析，考虑神经系统遗传变性疾病SCAs可能性大，需要尽快明确先证者的基因型。

2 基因检测2. 1检测方法'在获得先证者孕妇及该家系相关成员的知情同意后，采集该家系成员外周血标本5 mL,应用TIANGEN基因组DNA提取试剂盒（天根生化科技有限公司）提取家系成员外周血中的有核细胞DNA，使用SC/U特异性引物进行扩增（引物由北京空军航空医学研究所附属医院分子病理中心合成）；PC R扩增产物经琼脂糖凝胶电泳检测。

sca3基因型

sca3基因型（最新版）目录1.SCA3 基因型概述2.SCA3 基因型的相关疾病3.SCA3 基因型的研究进展4.SCA3 基因型的应用前景正文1.SCA3 基因型概述SCA3 基因型，即脊髓小脑共济失调 3 型基因型，是一种遗传性疾病的基因类型。

脊髓小脑共济失调（Spinocerebellar Ataxia，简称 SCA）是一类遗传性神经系统疾病，主要表现为进行性的共济失调、运动障碍和神经功能减退等症状。

在众多 SCA 亚型中，SCA3 是最常见的一种，占到了所有 SCA 病例的约 15%。

2.SCA3 基因型的相关疾病SCA3 基因型主要与脊髓小脑共济失调 3 型相关。

这种疾病通常在成年后开始出现症状，随着年龄的增长而逐渐恶化。

患者常常出现行走不稳、步态蹒跚、言语不清等症状，严重时可能导致瘫痪和生活不能自理。

除了运动障碍外，SCA3 还可能导致患者出现认知和精神方面的问题，如记忆力减退、抑郁等。

3.SCA3 基因型的研究进展近年来，针对 SCA3 基因型的研究取得了一定的进展。

研究人员已经发现了导致 SCA3 的基因突变，这些突变主要发生在 ATXN3 基因上。

ATXN3 基因编码一种名为 ATXN3 的蛋白质，这种蛋白质在细胞中具有多种生物学功能，包括参与氧化应激反应、调节基因表达等。

通过对 SCA3 基因型的研究，研究人员已经深入了解了该病发病机制和病理生理过程，为治疗和预防 SCA3 提供了理论基础。

4.SCA3 基因型的应用前景随着对 SCA3 基因型的研究不断深入，研究人员已经开始探索针对该病型的治疗方法和预防措施。

目前，针对 SCA3 的治疗主要是对症治疗，旨在缓解患者的症状和减轻病程进展。

未来，随着基因治疗技术的发展，针对 SCA3 基因型的基因治疗可能会成为现实。

此外，通过对 SCA3 基因型的研究，还可以为其他类似遗传性疾病的诊断和治疗提供参考和借鉴。

总之，SCA3 基因型作为一种常见的遗传性疾病基因类型，在相关疾病的研究、诊断和治疗方面具有重要意义。

广西地区脊髓小脑性共济失调3型／Machado-Joseph病患者的基因诊断及临床特征分析

ｏｉｅＣＡＧｅｅｔｎｔｄｒｐａｕｍｂｅｓｄｔｃｅｏｌｍｅａｅｃａｎｒａｔｏｒｗａｅｅｔｄｂｙｐｙｒｓｈｉｅｃｉｎ，ｃｐｌａｙｅｅｔｏａｉｌｒｌｃｒｐｈｏｅｉｎｒｓｓａｄＤＮＡｅｓ—
ｐｅｔｎａｕｍｂｒｍａｎｌｅｅｏｌｎｃｌｐｈｎｙｐ．ｅｙｉｆｕｎｃｎｃｉｉａｅｏｔｅ
用聚合酶链反应（Ｃ）毛细管电泳（Ｅ片段长度分析、序方法对临床诊断为脊髓小脑性共济失调１３名患者及 “ 康 ” ＰＲ、ｃ）测０健家
系成员进行ＳＡ３ＭＪ基因ＣＧ重复拷贝数检测。结果：确诊４Ｃ／ＤＡ共３名ＳＡ３ＭＪＣ／Ｄ患者及症状前患者；者的发病年龄与患
ＬｏＭａｕｎ，ＸｉｏＹｏｓｅｇ，ＧａａｕｈｎｎＬｕ，ＺａｇＪａＣａａｌ，ＷａｇＪｎ（ｐｒｍｅｔｏｕｏｏｙｔｅｈｎｉｎ，ｏＸｉｏｉｎｉ．ＤｅａｔｎｆＮｅｒｌｇ，ｈ
ＦｉｓｆｌａｅｏｐｉａｆＧｕｎｇｅｉａｎｖｒｉｙ，Ｎａｎｉ０ｒｔＡｆｉｉｔｄＨｓｔｌｏａｘｉＭｄｃｌＵｉｅｓｔｎｎｇ５０２３１，Ｃｈｎａｉ）
ｑｅｃｎ．Ｒｅｕｔ：ＦｒｙｔｒｅＳＡ３ＭＪａｉｎｓａｄｐｅｙｔｍａｉｒｌｔｅｒｏｆｍｅｙｄｔｃｕｎｉｇｓｌｓｏｔｈｅＣ／Ｄｐｔｅｔｎｒｓｍｐｏｔｃｅａｉｓｗｅｅｃｎｉｖｒｄｂｅｅ —

脊髓小脑共济失调3型的产前诊断方法研究

脊髓小脑共济失调3型的产前诊断方法研究杨笑;窦春阳;杨燕文;陈耀平【摘要】目的：探讨基于羊水细胞培养和毛细管电泳片段分析技术的脊髓小脑共济失调3型（ SCA3／MJD）的产前诊断方法。

方法对1例孕20周的确诊SCA3／MJD患者及8名孕16～19周的高龄孕妇进行羊膜穿刺术并抽取羊水细胞培养。

采用毛细管电泳片段分析技术对MJD1基因内（ CAG） n重复序列动态突变进行检测。

结果 SCA3／MJD患者胎儿MJD1基因（ CAG） n次数为22／78次，胎儿携带其母亲的异常等位基因，诊断为SCA3／MJD。

8例高龄孕妇胎儿MJD1基因（ CAG） n重复次数13～26次，均在正常范围内。

结论羊水细胞培养并毛细管电泳片段分析技术简便，准确，可作为SCA3／MJD产前诊断的可靠方法进一步推广。

%Objective To explore the prenatal diagnosis methods of spinocerebellar ataxia type 3 ( SCA3 )/Machado-Joseph disease ( MJD ) based on amniotic fluid cells culturing and fragment analysis with capillary electrophoresis.Methods The amniocentesis and aminotic cell culture were performed in a SCA3/MJD pregnant women at 20 weeks of gestation and8 pregnant women at 16 -19 weeks of gestation.The MJD1 gene ( CAG ) n dynamic mutation were detected by capillary electrophoresis separation.Results The number of MJD1 gene ( CAG) n in fetal ofSCA3/MJD patient was 22/78, the fragments of abnormal alleles was come from his mother.The fetus was diagnosed with SCA3/MJD.The number of MJD1 gene (CAG)n in fetal of 8 controls were 13-26, they were in normal range.Conclusions Amniotic fluid cells culturing and fragment analysis with capillary electrophoresis are very simple and precise methods.It worths tobe recommended as a promising protocol for SCA3/MJD’s prenatal diagnosis and genetic consultation.【期刊名称】《临床神经病学杂志》【年(卷),期】2015(000)004【总页数】5页(P287-290,309)【关键词】羊膜腔穿刺;毛细管电泳;脊髓小脑共济失调3型;产前诊断【作者】杨笑;窦春阳;杨燕文;陈耀平【作者单位】750004银川，宁夏医科大学总医院神经内科，宁夏颅脑疾病重点实验室;750004银川，宁夏医科大学总医院神经内科，宁夏颅脑疾病重点实验室;750004银川，宁夏医科大学总医院神经内科，宁夏颅脑疾病重点实验室;华中科技大学同济医学院计划生育研究所【正文语种】中文【中图分类】R744脊髓小脑共济失调3型的产前诊断方法研究杨笑，窦春阳，杨燕文，陈耀平【摘要】目的探讨基于羊水细胞培养和毛细管电泳片段分析技术的脊髓小脑共济失调3型( SCA3/ MJD)的产前诊断方法。

2例脊髓小脑性共济失调患者的临床特点及基因测定分析

2例脊髓小脑性共济失调患者的临床特点及基因测定分析陈成芳;施俊峰;王亮亮;李杰;马颖;王国祥;汤武装;赵彦平【摘要】目的:探讨2例脊髓小脑性共济失调患者的临床特点及基因突变特点.方法:详细收集2例住院患者临床病史资料,并对其进行基因检测,采用聚合酶链反应分别扩增SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA12及DRPLA致病基因的CAG 重复序列.结果:1例女性患者诊断为SCA1,另1例男性患者诊断为SCA2.结论:脊髓小脑性共济失调患者的临床表现存在一定差异,检测基因的CAG重复数是确诊的有效方法.【期刊名称】《中外医学研究》【年(卷),期】2017(015)026【总页数】2页(P163-164)【关键词】脊髓小脑性共济失调;基因;临床特点【作者】陈成芳;施俊峰;王亮亮;李杰;马颖;王国祥;汤武装;赵彦平【作者单位】宜兴市人民医院江西宜兴 214200;宜兴市人民医院江西宜兴214200;宜兴市人民医院江西宜兴 214200;宜兴市人民医院江西宜兴 214200;宜兴市人民医院江西宜兴 214200;宜兴市人民医院江西宜兴 214200;宜兴市人民医院江西宜兴 214200;宜兴市人民医院江西宜兴 214200【正文语种】中文脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia，SCAs)是以小脑性共济失调为主要临床症状(发音含糊、步态不稳、吞咽困难、肢体乏力甚至失去意识)的常染色体显性遗传性疾病，其病因主要是基因中有段异常的CAG核酸重复序列发生倍增突变产生多聚谷氨酰胺[1]，基因检测是目前确诊SCAs的有效方法，目前尚无特效治疗方法。

收集2例诊断明确的脊髓遗传型共济失调患者，取得患者知情同意后，病史资料和外周静脉血用于研究分析。

病例1，女性，44岁，病程1年，临床表现：步态不稳，共济失调，吞咽困难、腱反射活跃。

追踪家系发现5代7例临床表现相似患者(图1)。

病例2，男性，49岁，病程16年，临床表现：进行性步态不稳，枕部疼痛、颅内压增高、吞咽困难、病理性眼球震颤、呼吸困难等，膜反射减弱，巴彬斯基征阳性，同时出现四肢间歇性痉挛，疼痛。

脊髓小脑共济失调3型临床变异型特征及突变分析

产前诊断是以羊膜腔穿刺术和绒毛膜取样等技术为主要手段对羊水羊水细胞及绒毛膜进行遗传学分析以判断胎儿的染色体或基因是否正常如果确认为正常胎儿则继续妊娠否则可建议终止妊娠此为预防神经遗传病患儿出生的有效手段
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中国现代神经疾病杂志２００８年４月第８卷第２期ＣｉＣｎｅｐＮｕｏｅｒｓｒ，Ａｒ０８Ｖｏ．，．ｈｎＪｏｔｍｅｒｌｕｏｕｇｐｉ２０，１８Ｎｏ２Ｎｌ
ｅｙｍｏｉｅａｔｒ．Ｉｉｕｇｓｅｖｉｓｅｉｇｏｉｏｉｖｍｉ．ｄｂｄｆｒｆｃｏｓｔｓｓｇｅｔｄｔａｏｄｍｉｓｄｄａｎｓｓｉｐｓｔｅｆｌｉｏｎｉａｙ
ｐｒｅｔｆＮｕｏｇ，ｈｎ－ｐｎ腑，ｉＨｓｉｌＢｉｎ００９ＣｉａｔｎｅｒｏｙＣｉＪａｍｏｌａａＰｏｐｔ，ｅｉ１０２，ｈｎａｊｇａＣｒｓｏｄｎｔｒＧｉｏｒｐｎｉａｈ：ＵＷｅ－ｅｇｕｏ（ｍｉｊｎ５．＠ｉｓａｏＥａｌａｅ５ｇｖ．ｎ．：ｕｐｉｃ【ｓａｔＯｊｃｉｅＴｖｓｇｔｔｅｃａａｔｉｃｆｌｉａｉｉｉｃｒｂｌｒａｘａＡｂｔｃ】ｂｅｔｏｉｅｔａｈｒｃｒｔｓｏｉｃｖｒｔｎｏｓｎｅｅｅａｔｉｒｖｎｉｅｈｅｓｉｃｎａｌａｏｆｐｏｌａｔｅ３（Ａ）ｙＳ３．ＭｅｈｄＧｎａｍｎｎｌｉｂｓｄｏＥ８０ｅｕｎｅｅｐＣｔｏｓｅｅｒｇｅｔａｓａｅｎＣＱ００ｓｑｅｃｒｒｆａｙｓｗｅ印ｐｉａｓｅｌｄｔａｌｅｔｅｏｎｙｈ

8例脊髓小脑共济失调2型、3型患者的临床表型及MRI表现分析

雷晶，马建华，张小宁
（新疆医科大学第一附属医院神经内科，新疆乌鲁木齐８０１）３０１
摘妾：目的：探讨脊髓小脑共济失调（Ｃｓ２ＳＡ）型与３型患者的临床特征及磁共振成像（ＩＭＲ）表现对此类疾病
的诊断及评估价值。方法：运用分子生物学的技术方法对４个ＳＡｓ系的８例患者进行基因检测，实分别为Ｃ家证
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新疆医科大学学报
ＪＲＮＩＪＡＮＧＭＥＣＯＵＡＬＯＦＸＮＩＤＩＡＬＵＮＩＲＩＹ２０ｖ，０１）ＶＥＳＴ０７Ｎｏ．３（１
１４２５
８例脊髓小脑共济失调２型、３型患者的临床表型及ＭＲＩ现分析表
Ｕｒｕｍｑ０１，Ｃｈｉａ）ｉ８３０１ｎ

ＡｂｔａｔＯｂｅｔｖ：ＴｏｄｓｕｓｄａｎｓｉａｕｎｓｅｓｎｆｃｉｉａｈｒｃｅｉｔｓａｄＭＲ１ｆａｕｅｓｒｃ：ｊｃｉｅｉｃｓｉｇｏｔｖｌｅａｄａｓｓｍｅｔｏｌｃｌａａｔｒｓｉｎｃｎｃｃｅｔｒｓ
中图分类号：７４７８４４Ｒ４．；Ｒ１．２文献标识码：Ａ文章编号：０９５５（０７１ — ２５０１０—５１２０）１１４ —４
ＣｌｎｉａｈａａｔｒｓｉｓａＲＩｆａｕｅｆ８ｓｉｃｒｂｌａｔｘｉｉｃｌｃｒｃｅｉｔｃｎｄＭｅｔｒｓｏｐｎＯｅｅｅｌｒａａａ

脊髓小脑性共济失调的研究进展

脊髓小脑性共济失调的研究进展崔海燕，康龙丽*，李旭光，朱敏霞，戎浩(西藏民族学院医学院，高原环境与疾病相关基因研究省级重点实验室，生命科学基础实验室，咸阳712082)摘要:脊髓小脑性共济失调是一类遗传性神经系统变性疾病，目前已知的脊髓小脑性共济失调亚型有30余种（DRPLA，SCA1-8，10-23, 25-31）。

基因表达异常，谷氨酸及钙离子依赖性细胞信号转导异常是引起小脑功能紊乱的重要原因。

关键词：脊髓小脑性共济失调；神经变性疾病中图分类号: R744. 7文献标识码: AThe study progress of spinocerebellar ataxiaCUI Hai-yan, KANG Long-li, LI Xu-guang, ZHU Min-xia, RONG Hao (Medical Department of Tibet Nationality College,Plateau Environment and Genes Related to Diseases Key Laboratory of Tibet，Life Science Base laboratory, Xianyang 712082, China)Abstract: Spinocerebellar ataxias is a group of hereditary neurodegenerative disorders. To date, more than 30 kinds of subtypes of genetic spinocerebellar have been identified (DRPLA,SCA1-8,10-23,25-31). Both gene expression and glutamate-dependent and calcium-dependent neuronal signaling as important pathways leading to cerebellar dysfunction.Key words:Spinocerebellar ataxias ; Neurodegenerative disorders脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxias ,SCAs)是一组以共济失调为特征的常染色体显性遗传性神经系统变性疾病，病变除了累及脊髓、小脑外，其它组织如脊神经、脑神经、交感神经、基底神经节、丘脑、丘脑下部、大脑皮层均可受累，因此，许多患者除了共济失调外还有其它神经系统症状。

小脑性共济失调的鉴别诊断

小脑性共济失调的鉴别诊断小脑性共济失调症状易与其他疾病引起的共济失调相混淆，应认真区别。

(一)脊髓结核性共济失调脊髓结核性共济失调也会出现步态异常，但表现步幅不均，无序，虽然也出现蹒跚步态，但在视力矫正下可改善，因此病人行走时常低头两眼注视地面和脚的动作，闭眼后躯体摇晃增强。

例如病人洗脸时常向脸盆内倾倒(洗脸盆征阳性)。

而小脑性共济失调的病人无论有无视力矫正皆不稳。

此外，脊髓结核尚有深感觉障碍、腱反射丧失和瞳孔异常(Argyll-Robertson瞳孔)等表现。

小脑共济失调合并有辨距不良、肌张力降低及小脑言语等。

细致检查可以鉴别。

(二)前庭迷路性共济失调小脑性共济失调与前庭迷路性共济失调主要鉴别要点如下：1.前庭性共济失调在运动时明显例如体位转动时突出，而单纯做简单随意运动时共济失调并不明显。

2.前庭性共济失调常伴有眩晕呈发作性或持续性，而单纯的小脑性共济失调则无眩晕。

3.前庭性共济失调站立时躯体向侧方倾倒，或摇晃不稳，其发病有一定的潜伏期，摇晃不稳逐渐增强，甚至出现倾倒，倾倒方向以侧方为多。

小脑病变时躯体向各个方向摇晃，但以前后方向为主。

4.前庭性共济失调躯体倾斜与头位有密切关系而小脑共济失调与头位无关。

临床实际工作中由于小脑与前庭束之间有密切联系，两种组织往往同时受累，出现小脑前庭迷路综合征。

即使纯粹的小脑病变(例如小脑肿瘤)，由于颅内压增高也可直接或间接地影响到前庭迷路系统。

(三)大脑性共济失调大脑病变伴有痉挛性偏瘫或失语等典型症状时，很容易鉴别，但既有大脑病变又合并小脑病变时鉴别起来就比较困难。

小脑病变时不出现锥体束征，广泛的小脑病变，例如小脑外伤、小脑脓肿呈现肌张力降低，或伴有肌力减低，但较大脑病变的肌力改变轻且短暂，不产生持久性瘫痪。

可通过联合屈曲试验进行鉴别：病人仰卧位，将两臂在胸前交叉，做起身动作，此时大脑病变与小脑病变表现相同，都表现起身时患侧股关节屈曲。

如果检查者将两下肢按住，使之固定不动，观察病人上半身起床的动作。

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ＳＡＣ３为常染色体显性遗传疾病，是一种迟发、进展性的神经变性疾病，临床特征有共济失调、构音障碍等，ＡＣＧ晕复序列数目的检测对于基因诊断和症状前诊断是一种十分有效的方法。
关键词：脊髓小脑性共济失调；常染色体显性遗传；聚合酶链反应；ＡＣＧ重复序列；遗传早现
的类型，在汉族人群的脊髓小脑性共济失调中约占５％。ＳＡ０Ｃ３的临床表型具有高度的遗传异质性和
患者。这是因为ＣＧ重复片段所在的等位基因具Ａ有多态性的特点］如果等位基因携带有处于正常，与异常之间的ＣＧ重复数目（Ａ即所谓带有中间数目
系图：图１使用中国遗传咨询网家系图在线绘制见（
工具绘制）。家系２遗传家系图：图２使用中国见（遗传咨询网家系图在线绘制工具绘制）。
均为汉族，中患者１、系内正常人１。家其０例家０例系１先证者（）男，８岁。该家系来自山东地：ｍ６，３区，家族无近亲结婚史。４代１７例成员中女性患者２例，性患者４例，病年龄２男发５～３６岁，合常染符
ｔｔｅｌＭ１９中，布平板（Ｂ液体培养基）３ｅｌＪ０ｎＣ涂Ｌ，７２３２个家系部分患者ＳＡＣ扩增产物基因．Ｃ３ＰＲ
测序见图１图２图３、、。
℃过夜培养，观察有无菌落。然后挑取不同白色单个菌落加入ＬＢ液体培养基中培养５ｈ以上，以此菌液为模板，使用Ｍ３４／ＶＭ（１－１－Ｒ－Ｍ３７碱基序列：７４ＣＣＣＧＧＴ哪ＣＣＡＴＣＣＧＣ；ＲＭ碱ＧＡＧＣＧＡＡＶ—
图１家系１传家系图遗
注：第Ⅲ代６为家系１先证者，口代表男性，ｏ代表女性，涂黑代表患者，划斜线者代表已死亡
进。髌阵挛、阵挛均阳性。双侧Ｈｆａｓ阳踝ｏｍｎ征ｆ性，双侧ＢｂｓｉＳ阳性，ａｉｋ’ 征ｎ余病理征未引出。脑膜刺激征阴性。家系内其他部分患者可见眼球内陷、双侧快速眼震等体征。家系２先证者（６，４： Ⅲ ）女６岁，该家系来自山东地区，患者母亲、舅舅、个弟弟１均有类似症状，４代１４例成员中女性患者２例，男性患者２，例最高发病年龄５２岁，最低发病年龄４２
中图分类号：７４Ｒ４文献标志码：Ｂ文章编号：０２２６２１）９）６－３１０ — Ｘ（０１４４０４０６
脊髓小脑性共济失调是一种以肢体运动协调障碍为主要特点的常染色体显性遗传疾病。基因学检测是目前诊断遗传性脊髓小脑性共济失调（Ｃ的ＳＡ）
２结果
图１家系１先证者ＰＲ扩增产物异常基因测序结果Ｃ
注：ＡＣＧ重复序列数为６７个
２１部分患者琼脂糖凝胶电泳结果．
家系１先证
者及家系内其他患者，均可见一条约２０ｂ因条５ｐ基
带和一条４０ｂ０ｐ异常基因条带。因等位基因一条
来自父方，条来自母方，系ｌ先证者为父系遗一家
传，因此２０ｂ基因条带来自等位基因的母系基５ｐ因，０ｐ异常基因条带来自等位基因的另一条父４０ｂ系异常基因。家系１正常人ＳＡＣＣ３ＰＲ产物均可见
通讯作者６４
图２家系２遗传家系图
注： Ⅲ代１为先证者，第口代表男性，ｏ代表女性，涂黑者代表患者，划斜线者代表已死亡
１２实验方法．
山东医药２１年第５卷第４０１ｌ９期
１２１ＰＲ反应．．Ｃ
使用ＴＫＲＮａａａＤＡ提取试剂盒
扩增产物琼脂糖凝胶电泳均可见约４０ｂ０ｐ异常条带。家系２正常人ＳＡＣＣ３ＰＲ产物凝胶电泳扩增条带均可见约２０ｂ右正常电泳条带，５ｐ左未见异常基因扩增带。２２２个家系患者发病特点及部分测序结果．
根据电泳结果回收基因异常条带，应用ＴＡ克隆测序技术测序。结果
例患者和１例症状前患者，均为ＳＡＣ３亚型，每代均可发病，男女均可受累，１第个家系平均发病年龄３４岁，２第个
家系平均发病年龄４８岁。以行走不稳、动作笨拙、感觉障碍为主要临床表现，ＡＣＧ重复序列为５６。结论１～７次
约２０ｂ常扩增条带。先证者儿子ＰＲ产物电５ｐ正Ｃ
图２家系１先证者儿子ＰＣＲ扩增产物基因测序图谱
注：ＡＣＧ碱基重复序列数为１３次
ｑｔ．ａｚ口ｎｔ９ … ● ｑｊ‘ … …
泳结果，未见异常电泳条带。家系２患者ＳＡＣＣ３ＰＲ
ＴａＲａＫａＭｉｉｎＢＥＳＴＰｌｓｄｕｉｃｔｏＫｉａｍｉＰｒｆａｉｎｉｔＶｅ．２．０ｒ
（ｏｅＮ．Ｄ８１ＣｄｏＶ０Ａ）提取质粒。在ＡＩＰＩＭＢＲＳ
３３Ｘ１０Ｌ型全自ＤＡ测序仪上使用Ｒ动ＮＶＭ引物对质粒测序。
１亚型。家系２患者症状相对较轻，病晚，有种起伴周围神经病变为其特点，属于第３种亚型。关于ＳＡＣ３亚型发病机制，究表明系由突变研的ＣＧ重复碱基片段编码含有多聚谷氨酰胺片段Ａ的蛋白所致病Ｊ正常人与患者的主要区别表现。在ＣＧ重复数目的不同，常人ＣＧ重复数目一Ａ正Ａ般为ｌ４２～１次，者６８。国内谢秋幼报道，患２— ４次
的ＣＧ重复片段，Ａ国外报道ＳＡＣ３一般为４８～５１次）由于ＣＧ重复片段的不稳定性，下一代，Ａ在中ＣＧ重复易发生新的突变发病，其在父系遗传Ａ尤中更明显。因此推测家系２的Ｉ（男性，５岁时去３７
色体显性遗传规律。先证者体征：构音不清，偶有饮水呛咳，向右注视时可见慢眼动，向左注视时可见快
速眼震。双上肢近端肌肉、双侧胸锁乳突肌明显萎缩，上肢肌力Ｖ级，下肢肌力 Ⅳ级。可见肌肉束双双颤。四肢肌张力增高。指鼻试验、手轮替运动均双不稳准，右侧重于左侧。双上肢肱二头肌反射、肱三头肌反射均活跃，下肢膝腱反射、腱反射均亢双跟
世）可能携带有中间数目的ＣＧ重复片段。Ａ
临床变异性，根据目前研究，大致分为５种不同临床
亚型，据此种分型，系１患者病情严重，根家发
病年龄较早，主要表现为小脑体征，同时伴有严重的
锥体系和锥体外系症状，部分患者可见突眼，属于第
基序列：ＡＧＴＣＴＣＡＧＧＧＣＧＡＡＡＡＡｒＴＡＣＣＡＧ）
引物进行ＰＲ扩增，Ｃ电泳检测。并同时移板（Ｂ液Ｌ
臌
体培养基）挑选阳性克隆子进行基因序列测定。，将选定的含有阳性克隆的单菌落进行植菌，利用
山东医药２１０１年第５卷第４１９期
脊髓小脑性共济失调３型的临床特征和基因诊断
王子峰李连平曲立贞苏，，，净李季春曹，，霞
（１济宁医学院附属高唐县人民医院，东高唐２２０２济南军区总医院）山５８０；
表１。３讨论
图３家系２先证者ＰＲ扩增产物基因测序图谱Ｃ
注：ＡＣＧ碱基重复序列数为５次４
６５
２０８２０９３００３０１３０２３０３３０４３０５
见
脊髓小脑性共济失调３型是ＳＡ中最为常见Ｃ
山东医药２１０１年第５１卷第４９期
表１２个家系患者发病特点及部分测序结果
（大连宝生物工程有限公司提供）取患者静脉血提中ＤＡ。ＳＡＮＣ３亚型引物的ＰＲ参照文献。２琼Ｃ％脂糖凝胶电泳后紫外灯下观察．ＣＰＲ扩增产物，现发２个家系ＳＡＣ３引物ＰＲ扩增均发现异常条带，Ｃ考虑为ＳＡＣ３亚型。使用ＴＫＲｇｒｓｅＤＡａａａＡａｏｅＧｌＮＰｒａｏｉＶｔ２０琼脂糖凝胶ＤＡ回收试剂盒ｕｉｔｎＫｔｅ．．ｉｆｉＮ（大连宝生物工程有限公司提供）回收ＤＡ。Ｎ