基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践

对于血液病患者IFD“高危因素”的认识：
如何应用？
由于基础疾病及其他因素的影 响，不同血液病患者发生IFD 的风险不尽相同。
鉴于IFD的临床预后不佳，有 必要正确评估血液病患者的 IFD风险。
临床中，尽管也有感染风险的意识，但是主观性较强； 当前，推行基于感染风险的IFD分层治疗策略，有利于 规范化的对患者进行管理。
• 宠物、盆栽植物及园艺
• 住院期间无HEPA过滤空气
• 中性粒细胞减少 • 癌症进展 • GVHD • 化疗 • 激素
• T细胞抑制剂
• 糖尿病 • 铁过剩 • 创伤、烧伤 • 肾功能损伤 • 代谢性酸中毒 • 既往有呼吸系统疾病
环境因素
其他
Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30
基于感染危险分层 的源自文库液科抗真菌治疗理念备受关注
Br J Haematol. 2000;110(2):273-284
Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30
PLoS One. 2013;8(9):e75531
Risk stratification is a recommended starting point for managing patients with fever and neutropenia.
那提大学血液/肿瘤科Elias Anaissie教授分享了“急性 白血病患者如何治疗IFD”的临床经验，包括：
• 急性白血病患者发生IFD新的危险分层； • 关于预防、诊断、治疗的动态策略； • 强调预处理及治疗后15天的早期、个性化干预；
Blood. 2014;124(26):3858-3869
急性白血病患者发生IFD的风险（预处理）
基于感染危险分层的 血液科抗真菌治疗理念及临床实践
提纲
1 为什么分层？ 2 怎么分层？ 3 分层理念的实践应用？
血液病是一组异质性的疾病，发生IFD 的风险不尽相同
• 1960s/1970s研究中IFI的发生率1 • SEIFEM-2004研究中IFI的发生率2
疾病
IFI发生率
骨髓移植
20-30%
免疫抑制状态
白血病相关 达CR可能性低
• AML：细胞遗传学/基因突变谱不利；WBC≥50000/μL；继发性白血病； MDS或既往血液病>6个月
• ALL：细胞遗传突变谱差；WBC ≥30000/μL；免疫分型
基线中性粒细胞减少：ANC<500/μL，≥7天；MDS相关的吞噬功能缺乏 白血病状态：难治/复发>第一次诱导>巩固 治疗相关 糖皮质激素：强的松>1mg/kg/d或等效剂量，≥3周 高度细胞毒性化疗方案：由于快速循环化疗疗程导致的骨髓毒性累积 宿主相关 年龄：>65岁（AML）或>35岁（ALL）；唐氏综合症 免疫多态性；抗肿瘤药物的药物基因组学
1. ONCOLOGY 2001;15(3):351-369
2. Haematologica 2006; 91:1068-1075
中国：IFD发生率在不同疾病人群中有 所不同
• 血液化疗患者IFI的发生率1
• 移植患者IFI的发生率2
同胞相合移植 单倍体移植
P=0.007
• CAESAR研究：在中国35个血液中心进行的前瞻 性、多中心、观察性研究。共入选4192名患者 （4889个化疗疗程），平均40.7岁
急性白血病 20-30%
淋巴瘤
10-20%
实体肿瘤
1-5%
注：由于化疗药和支持治疗的巨大进步， 上述数据不能反映目前某种疾病发生IFD 的风险。但正因如此，却可以反映在缺乏 相关治疗的情况下，疾病本身发生IFD的 风险。
• 1999-2003年在意大利18个血液中心进行的回 顾性队列研究，共包括11802名新诊断的恶性 血液病患者。
中国恶性血液病化疗患者中发生IFI的高危 因素
（CAESAR研究，2015）
性别 粒缺程度
既往IFI史 基础疾病 化疗阶段 留置静脉导管
白蛋白 真菌预防治疗
• CAESAR研究：在中国35个血液中心进行的前瞻性、多中心、观察性研究。共入选 4192名患者（4889个化疗疗程），平均40.7岁
Tumour Biol. 2015;36(2):757-767;
危险分层是粒缺伴发热患者临床管理的起点
Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e
2014 Blood文章：针对急性白血病患 者提出基于IFD感染危险分层的治疗理 念
Blood杂志“How I Treat”系列（2014年12月）； 巴西里约热内卢联邦大学医院Nucci M教授和美国辛辛
血液病患者中影响IFD发生率的其他危 险因素
先天免疫状态
与基础疾病相关的因素
• Toll样受体多态性 • C型凝集素受体多态性 • 甘露糖结合凝集素多态性 • 血纤维蛋白溶酶原多态性 • 其他多态性？
基础疾病
• 恶性血液病
• 气候
• allo-HSCT
• 房屋装修
• 居住条件
• 吸烟或大麻
• 污染的食物或香料
e-TRM：早期治疗相关的死亡风险
急性白血病患者发生IFD的风险（治疗后15 天）
免疫抑制状态
严重且持续的中性粒细胞减少（ANC<100/μL，>10天） 预期可能存在严重且持续的中性粒细胞减少
• AML：低CR可能性、治疗后第15天骨髓原始粒细胞>5%，诱导期结 束未达CR
• ALL：4周未达CR，MRD持续存在 白细胞/中性粒细胞计数正常时淋巴细胞持续减少：细胞数<300/μL
1. Tumour Biol. 2015;36(2):757-767;
• 北京大学人民医院进行的单中心研究：20072010年共入选连续的1042名患者，其中390名 接受同胞相合移植，652名接受单倍体移植。 IFD总体发生率为5.8%。
2. Clin Microbiol Infect. 2012;18(10):997-1003;
高共病得分和高e-TRM风险
器官功能障碍
慢性阻塞性肺病、吸烟、呼吸道病毒感染
一般状态差 ECOG/WHO评分、生理状态、储备能力、日常活动、行走速度等 高血糖：血糖>200mg/dL，>2周
既往曲霉病±气道曲霉菌定植
病原真菌暴露
房间无HEPA过滤 房屋装修
房间无预防性用水
Blood. 2014;124(26):3858-3869