包合技术

应用实例-非洛贝特纳米混悬剂的制备及其体外溶出性考察 非诺贝特（Fenofibrate）是氯贝丁酯类降脂药， 具有疗效好、不良反应小等特点，但该药水溶性 差，导致其口服生物利用度低，成为其临床应用 的最大限制因素
仪器与试药
F6/10 高剪切乳化器(上海弗鲁克流体机械制造有限公司） NS1001L2 型高压均质机(意大利Niro Soavi S.P.A 公司）
超声波法
CYD 沉淀 CYD饱和水溶液 + 药物 混合
超声 过滤、干燥
包合物
溶液— 溶液—搅拌法
搅拌
未饱和CYD溶液 未饱和CYD溶液 + 药物
过滤、干燥
混悬液
包合物
包合物的验证
1. 2. 3. 4. 5. 6.
差示扫描量热 扫描电子显微镜 相溶解度法 圆二色谱 红外光谱 核磁共振
用于验证包合物的新物相是否已形成和存在。
第一类:β－CD的各种甲基化(methylated)与烷基化 (alkylated)物 2,6－二甲基－β 2,6－二甲基－β－CD 随机甲基化－β－CD
第二类
羟丙基β－CD (hydroxypropyl-β-cyclodextrin) 羟乙基β-CD (hydroxyethyl-β-cyclodextrin)
非洛贝特原料药（批号20060511，含量：98.6％）；聚乙 烯吡咯烷酮（PVP）K30、吐温-80 均由中国医药集团上海 化学试剂公司提供；泊洛沙姆188（Poloxamer，南京威尔 化工有限公司）司）；聚乙烯醇（PVA，广州市新易化工有 限公司）；羧甲基纤维素钠（CMC-Na，汕头市西陇化工 厂）；十二烷基硫酸钠（SDS，上海凌峰化学试剂有限公司）
活塞-裂隙匀质化法
活塞活塞-裂隙匀质化法需要专门的高压匀质机。大颗 粒药物的混悬液进入匀质机经过一定压力和周期 （通常是500bar， （通常是500bar，5周期）的预匀质，然后再经过 几个周期更高压力的匀质过程（通常是1 几个周期更高压力的匀质过程（通常是1 500 bar， bar， 15周期）可以得到纳米粒径药物的混悬剂。 15周期）可以得到纳米粒径药物的混悬剂
超音速液体流法
将难溶性药物分散在液体中，利用特定的设备将 液体加速，以超音速从喷嘴喷出，液体喷出的速 度为1 000～ 度为1 000～4 000 km·h-1。此时喷嘴处液体压 km·h力是2 000～ 力是2 000～45 000 psi。高速液体一旦通过喷嘴 psi。高速液体一旦通过喷嘴 压力突然降低，导致了在喷嘴处形成空泡，空泡 破裂致使大颗粒的药物晶体破裂为纳米粒径。
环糊精包合技术和 纳米混悬剂技术
包合技术
包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的空 穴结构中，形成一类独特形式的络合物的技术。 形成的络合物即是包合物。
包合物的组成
主分子(host 主分子(host molecule) ：具有包合作用的外层 分子（包合材料） 客分子(guest molecule)：被包合到主分子空间 客分子(guest molecule)：被包合到主分子空间 中的小分子物质（药物） 主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳 在内，形成分子囊。
乳化法
乳化法制备纳米混悬剂包括两个步骤： （1）制备多相系统：先将药物溶解于不与水混溶 的有机溶剂中制成0 的有机溶剂中制成0／W型乳剂，乳滴内相包裹难 溶性药物； （2）通过各种方式（如：减压蒸馏、超声破碎、 匀质化、微流化、对流匀质等）使有机溶剂挥发， 药物析出。
微乳法
微乳法选用与水部分互溶的有机溶剂（如：乳酸 丁酯、三醋酸甘油酯等）作为内相制备乳剂，然 后用水稀释，使内相的有机溶剂被水溶解而析出 药物，最后通过超速离心分离出药物的纳米粒子 或浓缩得到纳米混悬剂。
增溶原理
能形成包合物的通常都是有机药物，环糊精及其 衍生物分子的空穴内部呈疏水性，药物分子可部 分或全部包合空穴中，药物与CYD形成包合物后， 利用CYD分子外部的羟基亲水性而提高溶解度与溶 出速度。
环糊精包含物的制备
1.水溶液饱和法 1.水溶液饱和法 2.研磨法 2.研磨法 3.冷冻干燥法 3.冷冻干燥法 4.喷雾干燥法 4.喷雾干燥法 5.超声波法 5.超声波法 6.溶液—搅拌法 6.溶液—
C B A
纳米混悬剂的溶出速率较原料药和微粉化原料药均有显著提 高，5 min 时溶出浓度可达到20.10 mg·L-1，而原料药和微 粉化原料药分别为0.61 mg·L-1和1.75mg·L-1，4 h 时纳米 混悬剂溶出浓度达到25.46 mg·L-1，已接近完全溶出，溶出 效果明显优于原料药和微粉化原料药。因此证明将难溶药物 非诺贝特制成纳米混悬剂可以显著改善其溶出速率.
包合物
水难溶性的药物应先溶于少量有机溶剂中 操作简单，研磨程度难控制，重复性差
冷冻干燥法、喷雾干燥法 CYD
饱和水溶液CYD + 药物
冷冻干燥
包合物
搅拌、混ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 30min以上 喷雾干燥
包合物
冷冻干燥法需制得的包含物溶于水而且在干燥时容易分解或变色，所得成 品较为疏松，溶解好。 喷雾干燥法需制得的包合物易溶于水且遇热稳定。
第三类 各类商品化的环糊精如 葡糖基β－CD 二葡糖基β－CD
第四类 羧 甲 基 环 糊 精 及 其 衍 生 物 ， 如 CM － β － CD (carboxymethyl－β－CD)； 第五类 磺烷基醚环糊精，特别是磺丁基醚-β-环糊精 (SBE－β－CD)的衍生物，如Captisol(商品名)是 SBE7－β－CD
包合材料
（一）环糊精 由淀粉衍化而成的一种环状低聚糖，常见的有 α、β、γ环糊精。其中β-CD分子的空穴与一般 环糊精。其中β CD分子的空穴与一般 药物分子大小相匹配，穴内侧具有疏水性，空穴 外侧及洞口具有亲水性。
（二）环糊精衍生物 CYD衍生物分子中引入的基团破坏了β-CYD分子内 的氢键.改变了其理化性质，更有利于容纳客分子
递质碾磨法
分散 药物粉末 分散液+ 碾磨递质 表面活性剂 递 质 碾 新一轮碾磨 磨 机 滤网分离 大颗粒 + 纳米粒子 混合物 直接取出
高压匀质法 -微流化
微流化法是将含有大颗粒药物的混悬液用气流加 速后以高速通过特别设计的管腔，如：‘Z’字型、 速后以高速通过特别设计的管腔，如：‘Z’字型、 ‘Y’字型，当混悬液通过这些管腔时流动方向多 Y’字型，当混悬液通过这些管腔时流动方向多 次改变，导致微粒碰撞和剪切，使得粒径减小。
水溶液饱和法 CYD
搅拌
CYD饱和水溶液 + 药物 混悬液 过滤、干燥 包合物
有些水中溶解度大的客分子化合物，有一部分包合物仍溶解在溶液中， 可加入一种有机溶剂，促使析出沉淀。 水中不溶的固体客分子化合物，需有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶 解后再混入饱和水溶液中。
研磨法
CYD + 水(1-5倍)+ 药物 (1溶剂冲洗 干燥 研匀至糊状 低温干燥
无需载体材料，它可通过表面活性剂的稳定作用，将 纳米尺度的药物粒子分散在水中形成稳定的体系。
增溶原理
纳米混悬剂通过增加溶出表面积和减少粒 子大小增加饱和溶解度，从而提高药物的 吸收和生物利用度。
纳米混悬剂可以从两个方面入手制备： 1.将溶液中药物分子聚集形成纳米范围粒径的结 1.将溶液中药物分子聚集形成纳米范围粒径的结 晶。 2.将大颗粒的药物结晶分散到纳米范围尺寸。 2.将大颗粒的药物结晶分散到纳米范围尺寸。
由增溶因子S／SO可得出β-CD衍生物的增溶作用较 母体β-CD强，SBE-β-CD在酸性条件下对美洛昔康 - 的增溶作用尤为显著，接近10倍.
纳米混悬剂技术
纳米混悬剂（Nanosuspensions）是以表面活 纳米混悬剂（Nanosuspensions）是以表面活 性剂为助悬剂将药物颗粒分散在水中，通过 粉碎或者控制析晶技术形成的稳定的纳米胶 态分散体。
应用实例：β-环糊精衍生物对美洛昔康的增溶作用
美洛昔康是一种非甾体抗炎药，可以治疗风湿性 关节炎、骨关节炎和其他关节疾病。但美洛昔康 为难溶性弱酸化合物，在水中几乎不溶，从而影 响了其广泛使用。
仪器与试剂 KQ-250DE型数控超声波清洗器(昆山超声有限公司)，SHZD(A)型循环水真空泵，HY-3多功能振荡器。 美洛昔康(北京药物生物制品稳定所)。β-CD(中国医药集 团上海化学试剂公司）羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)(取代 度为6-7，山东新大精细化工有限公司)．磺丁基醚-β-环 糊精(SBE-β-CD)(取代度为6-7，山东新大精细化工有限 公司)，其他试剂均力分析醇。
制备方法
1. 沉淀法 2.递质碾磨法 2.递质碾磨法 3.高压匀质法 ：⑴微流化 3.高压匀质法 ⑵活塞⑵活塞-裂隙匀质化法 ⑶超音速液体流法 4.乳化法和微乳法 4.乳化法和微乳法
沉淀法
药物
良溶剂 析 出
良溶剂溶液 + 不良溶剂
结晶
通过控制条件使晶核快速形成，结晶生长受到抑 制，最终可以得到纳米粒径的药物结晶。
非诺贝特纳米混悬剂的制备
(1)将表面活性剂溶解于三蒸水中，加入非诺贝特原料药，
85～90 ℃水浴下将药物加热至熔融态。 (2)在水浴条件下用高剪切乳化器预乳化。 (3)用热水将均质机机体循环预热，加入预乳化后的药物 进行高压均质循环，均质过程中保持温度在非诺贝特熔点 以上。 (4)样品冰浴冷却成纳米混悬剂。
调节剂
表面活性剂： (1)离子型表面活性剂：十二烷基磺酸钠 (1)离子型表面活性剂：十二烷基磺酸钠 (2)非离子型表面活性剂：聚山梨醇酯(2)非离子型表面活性剂：聚山梨醇酯-80 (Tween80),泊洛沙姆407，泊洛沙姆188. (Tween80),泊洛沙姆407，泊洛沙姆188. 高分子聚合物：羟丙甲纤维素(HPMC),聚乙烯吡咯 高分子聚合物：羟丙甲纤维素(HPMC),聚乙烯吡咯 烷酮(PVP). 烷酮(PVP). 缓冲液、盐、多元醇、渗透压调节剂或抗冻剂等 附加剂
包合原理
主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发 生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等 化学键的作用，包合作用主要是一种物理过程。 包合物形成条件，主要取决于主分子和客分子的 立体结构和两者的极性。当主、客分子大小适合 时，主—客分子间隙小，产生足够强度的vander 时，主—客分子间隙小，产生足够强度的vander waals力，则稳定的包合物形成。 waals力，则稳定的包合物形成。
制备工艺
分别称取适量美洛昔康于10ml容量瓶中，依次加入不同浓 度、不同体积的β-CD、HP-β-CD和SBE-β-CD溶液，以磷 - 酸/磷酸盐缓冲溶液调节pH为4.0,6.86,10.0 。体系中环 糊精介于0- 0.01mol/L 。20℃在超声波仪上超声10min， 置于振荡器中10h后放置1周。待固液达到平衡后。经G5型 沙芯漏斗过滤。