包合技术
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包合技术(2h)
吗导敏CME-β-CD包合物片剂 (含10mg吗导敏)在37º C不同pH 的溶出介质中的释放曲线。
注：(●)日本药局方第XII版第一液 (JP XII first fluid，pH1.2)，(○)醋酸 钠缓冲液(pH4.0)，(△)日本药局方第 XII版第二液(pH6.8)
一、概述 Introduction
4．环糊精包合物的结构 环糊精包合物可能主要有如下两种形式，即1:1分子比包 合和1：2分子比包合，见下图。
一、概述 Introduction
5．包合原理 • 主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学 反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用， 包合作用主要是一种物理过程。
一、概述 Introduction
1. 包合材料 • 环糊精cyclodextrin,又称Schardinger dextrin，常见 的α、β和γ三种，分别由6个、7个、8个葡萄糖所组 成。 2. 环糊精的结构与性质 • 环糊精系淀粉经酶解环合后得到的由6－12个葡萄 糖分子连结而成的环状低聚糖化合物。
二甲基-β-环糊精(Dimethyl-β-cyclodextrin) DM-β-CD
CH3或H
CH3或H CH3或H Glucosyl或H CH3CH2OHC H3 或H
5
5 5 5 5
葡糖基-β-环糊精(Glucosyl-β-cyclodextrin) G1-β-CD HP-β-CD
n为取代度(degree of substitution)，衍生物可能在2、3、6位上取代，且有不同取代度
3．环糊精的衍生物
第四类
• 羧 甲 基 环 糊 精 及 其 衍 生 物 ， 如 CM － β － CD (carboxymethyl－β－CD)； 第五类
注：(●)日本药局方第XII版第一液 (JP XII first fluid，pH1.2)，(○)醋酸 钠缓冲液(pH4.0)，(△)日本药局方第 XII版第二液(pH6.8)
一、概述 Introduction
4．环糊精包合物的结构 环糊精包合物可能主要有如下两种形式，即1:1分子比包 合和1：2分子比包合，见下图。
一、概述 Introduction
5．包合原理 • 主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学 反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用， 包合作用主要是一种物理过程。
一、概述 Introduction
1. 包合材料 • 环糊精cyclodextrin,又称Schardinger dextrin，常见 的α、β和γ三种，分别由6个、7个、8个葡萄糖所组 成。 2. 环糊精的结构与性质 • 环糊精系淀粉经酶解环合后得到的由6－12个葡萄 糖分子连结而成的环状低聚糖化合物。
二甲基-β-环糊精(Dimethyl-β-cyclodextrin) DM-β-CD
CH3或H
CH3或H CH3或H Glucosyl或H CH3CH2OHC H3 或H
5
5 5 5 5
葡糖基-β-环糊精(Glucosyl-β-cyclodextrin) G1-β-CD HP-β-CD
n为取代度(degree of substitution)，衍生物可能在2、3、6位上取代，且有不同取代度
3．环糊精的衍生物
第四类
• 羧 甲 基 环 糊 精 及 其 衍 生 物 ， 如 CM － β － CD (carboxymethyl－β－CD)； 第五类
包合技术
☆氢键与释出高能水。 一些客体分子与环糊精的羟基可形成氢键, 增加了包合物的稳定性。即客体的疏水部分进 入CD空腔取代CD高能水，有利于环糊精包合物 的形成,因为极性的水分子在非极性空腔欠稳 定,易被极性较低的分子取代。
β-环糊精在药剂中的应用
☆提高药物稳定性 凡是容易氧化、水解、易挥发的药物制成包合物, 则可以防止其氧化、水解、减少挥发。因为包合物 主、客分子以范德华力及氢键缔合后,药物嵌入其疏 水性的空腔内,由于药物的反应活性部位被包藏在βCD之中,相对减少了与外界环境(光、热、湿度、pH等) 的接触机会,从而使药物保持稳定。 如阿魏油与β-CD以1∶6的比例用饱和水溶液法 进行包合,包合物形成后,明显掩盖了阿魏油的臭味, 减少了刺激性,在氧化及光照条件下其稳定性明显优 于混合物。
☆降低药物副作用、掩盖不良气味 许多药物具有不良气味，甚至有较强的刺激性和 不良反应，影响了制剂的应用。采用包合技术后，可 以改善这一影响。 如吲哚美辛β-CD包合物制成胶囊后，可以克服 原药易引起溃疡的副作用。采用皮下注射法比较同等 浓度的包合物水溶液和CKD.732一半草酸盐溶液对小 鼠肿瘤生长的抑制作用，二者的效果无显著差异，但 包合物水溶液的局部刺激性明显低于CKD.732一半草 酸盐溶液。
☆提高药物的生物利用度 包合物的形成导致药物的溶解性，膜的通透性、 蛋白结合性等发生改变，从而提高药物的生物利用 度，增加药效，减轻毒副作。 采用药代动力学实验观察了β-CD对氟他胺经口服 和经静脉两种不同途径给药的生物利用度的影响，结 果表明，包合物的口服生物利用度明显高于氟他胺混 悬液；包合物经静脉给药的药代动力学曲线与氟他胺 溶液完全相同。
☆增加难溶性药物的溶解度 由于β-CD分子呈环状中空圆筒型,其空隙的开口 处或外部呈亲水性,而内部呈疏水性,故常用于包合疏 水性药物,形成β-CD包合物后,溶解度增大，相应提高 药物的生物利用度，减少服药量。通常来说，药物的 水溶性越低，β-CD包合作用使药物分子水中溶解度增 加的程度越大。 如紫杉醇的溶解度比氢化可的松的溶解度小得 多，环糊精对前者的增溶作用比后者就大得多。
环糊精包合技术.ppt
• （五）包合物分类：
• 包合物根据主分子的构成可分为多分子包 合物、单分子包合物和大分子包合物；
• 根据主分子形成空穴的几何形状又分为管 形包合物、笼形包合物和层状包合物。
• （六）包合作用的特点
• l、药物与环糊精的组成和包合作用
• CYD所形成的包合物通常都是单分子包合物 ，药物在单分子空穴内包入，而不是在材料 晶格中嵌入药物。单分子包合物在水中溶解 时，整个包合物被水分子包围使溶剂化较完 全，形成稳定的单分子包合物。
（四）溶液－搅拌法
未饱和的 CYD溶液
搅拌混合
客分子药物
过滤 干燥
即得
（五） 喷雾干燥法
适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物， 产率高；制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定。
（六）超声波法
CYD饱和 水溶液
溶解
客分子药物
搅拌混合
超声
饱和水溶 液处理
即得
环糊精包合技术
一、概述 （一）包合物
包合物（inclusion compoud）系指一种分子（客分 子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内形成的复 合物。 （二）包合技术
一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）的 空穴结构内形成的包合物的技术。主分子具有较大的空穴结 构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊 (moleculecapsule)。
• （四）包合物形成条件
• 包合物能否形成及其是否稳定，主要取决于主分子和客 分子的立体结构和二者的极性：客分子必须和主分子的空 穴形状和大小相适应，包合物的稳定性主要取决于两组分 间的范德华力。包合过程是物理过程而不是化学反应。包 合物中主分子和客分子的比例一般为非化学计量，这是由 于客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分子的空穴 数决定，但这些空穴并不一定完全被客分子占据，主、客 分子数之比可在较大的范围内变动。
药剂学第16章药物制剂新技术
13
2 难溶性载体 ¾ 乙基纤维素(EC)：可溶于有机溶剂，粘性较大，载药量 高，不易老化。 ¾ 聚丙烯酸树脂：含有季铵基的Eudragit在胃液中溶胀， 在肠液中不溶，不被吸收，可用于制备具有缓释性的固 体分散体，常与PEG、PVP联用调节释放速率。 ¾ 脂质类：常用胆固醇及其酯，棕榈酸甘油酯等脂质材 料，可与表活剂、糖类、PVP等水溶性材料联用。 3 肠溶性载体材料 ¾ 纤维素类：邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，邻苯二甲 酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)。 ¾ 聚丙烯酸树脂：常用II号(Eudragit L100)：pH>6介质 中溶解，III号(Eudragit S100) ：pH>7介质中溶解。 14
11
固态溶液 ¾ 药物以分子状态分散 于载体中，其溶出速 度>低共熔的晶粒。 ¾ 实例： 10%磺胺噻唑 +90%尿素可形成β固 态溶液、溶出速度可 提高700倍。 共沉淀物 指药物与载体以恰当的比例形成的非结晶型无定形物。 常用载体为多羟基化合物，如枸椽酸、蔗糖、PVP等。
12
二、常用载体材料
9
第二节
一、概述
1 含义
固体分散技术
固体分散体(Solid dispersion)：系指药物以分子、胶 态、微晶或无定形等状态高度分散在某一固态载体材料中 所形成的分散体系。 ¾ 分散度增加，药物溶出度提高 ¾ 提高药物生物利用度 ¾ 在存贮过程中易老化，使溶出变慢
10
2 类型 低共熔混合物 药物＋载体→共熔→骤 冷固化→固体熔融物→以 微晶状态分散。 实例：当氯霉素76%+尿素24%时，两组分晶体可同 时由液相析出，各晶体彼此妨碍对方生长从而形成一 种均匀微细的分散结构，使溶出速度大大增加。
¾ 空洞内径随着糖环数目的增加而增加，溶解度以γ-CYD 最大，β-CYD最小。 ¾ 三种环糊精因其孔径不同，可包嵌前列腺素的不同部位。
包合技术在中药制剂中的应用
包合技术在中药制剂中的应用关键词：药剂学饱和技术摘要：现代药剂学已进入了药物传递系统(Drug delivery sys．tern，DDS)的时代，利用新材料、新技术开发中药新剂型已成为当前中药制剂研究中的一项重要课题。
包合技术是指一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构内形成包合物的技术。
药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可微粉化，可防止挥发性成分的挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用。
正是由于这些优点，包合技术越来越受到药剂工作者的青睐。
常用的包合材料有环糊精(Cyclodextrin，CD)、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。
目前，在制剂中最常用的是CD及其衍生物。
CD有多种同系物，常见的CD是由6--8个葡萄糖分子通过1，4一苷键连接而成的环状化合物，分别称之为a—CD、_B—CD和7一CD。
经x一射线衍射和核磁共振研究表明，CD 的立体结构是一个环状中空的圆筒形，分子内部以氧原子为主，具有疏水性，分子外部以羟基为主，具有亲水性“J。
3种CD的空洞内径及物理性质有很大差别，以G—CD空洞大小适中，水中溶解度(18．5 g·L-1)最小，最易从水中析出结晶，随着水中温度升高溶解度增大。
这些性质为G—CD包合物的制备提供了有利条件。
CD对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸，对碱、热和机械作用都相当稳定，是一种良好的天然合成包合材料瞄1。
近年来，CD包合技术已经广泛地应用于中药领域。
为此，本文着重就CD及其分子包合技术在中药研究中的应用作一概述。
1 包合物在中药制剂中的作用1．1 提高药物稳定性包合物主、客分子以范德华力及氢键缔合后，药物嵌入其疏水性的空穴内，由于药物的反应活性部位被包藏在CD之中，相对减少了与外界环境(光、热、湿度等)的接触机会，从而使药物保持稳定。
将大蒜油用B—CD包合后，试验表明，包合物的抗光解性、热稳定性及湿稳定性较混合物有显著提高，同时使大蒜油挥发性显著降低，掩盖了它的臭味，减少了其对胃肠道的刺激性oL在缬草油13一CD包合物的工艺及稳定性研究中，应用x一射线衍射仪对包合物作稳定性考察，结果表明，缬草油用B—CD包合后，可大大提高药物主要成分的稳定性，样品均未发生变色等性状改变[4]。
制剂新技术包合技术
(三)客分子的极性
➢ 环糊精的空洞由碳-氢键和醚键构成的疏 水区，非极性脂溶性客分子能坚固地以疏 水键与主分子空洞中疏水键相互作用形成 包合物，但形成的包合物水溶性较小。
➢极性分子可与环糊精分子的羟基形成氢键， 所以只有嵌在环糊精的洞口亲水区，形成 的包合物水溶解度较大，另外可能还有分 子间的静电作用。总之包合作用有时是一 种力，而多数为几种力综合作用的结果。
• 经影响因素试验(如光照、高温、高湿度)， 均比原药PMH稳定性提高；
• 经加速试验(37℃、RH75％)，2个月时原药 外观、含量、降解产物均不合格，而包合 物3个月上述指标均合格，说明稳定性提高。
4．喷雾干燥法
• 适用于难溶性、疏水性药物，如地西泮与 βCYD用喷雾干燥法制得的包合物，环糊精 增加了地西泮的溶解度。
举例：
• 维A酸-βCYD包合物的制备： • 维A酸+βCYD按1：5摩尔比称量→将β-CYD
于50℃水浴中→用适量蒸馏水研成糊状。
• 维A酸用适量乙醚溶解+上述糊状液中→充 分研磨→挥去乙醚后糊状物已成半固体物 →将此物置于遮光的干燥器中进行减压干 燥数日→即得。
• 维A酸易受氧化，制成包合物可提高稳定性。
举例：
• 大蒜油-βCYD包合物的制备： • 按大蒜油和β-CYD投料比1：12称取大蒜油
→用少量乙醇稀释→在不断搅拌下→滴入 β→CYD饱和水溶液中→调节pH值约为5→ 在20℃搅拌5小时→所得混悬液冷藏放置→ 抽滤→真空干燥→即得白色粉末状包合物。
• 大蒜不良臭味基本上被遮盖。
2．研磨法
• 取β-CYD加入2～5倍量的水混合→研匀→ 加入药物(难溶性药物应先溶于有机溶剂中) →充分研磨至成糊状物→低温干燥后→再 用适宜的有机溶剂洗净→再干燥→即得。
包合技术名词解释
包合技术名词解释
包合技术是一种利用计算机科学和数学理论解决信息安全和数
据隐私问题的解决方案。
它使用密码学和计算机科学解决一些技术上难以解决的信息安全和数据隐私问题，提供了一种全方位的解决方案。
包合技术基于一种叫做公开密钥密码学（PKP）的原理，这是一
种关于如何使用数学定律安全地加密和解密信息的原理。
它为发送信息的双方提供了一种可靠的安全通道，使得被发送的信息只能由认可的接收方接收，而不受第三方侵害。
包合技术主要应用于电子商务，移动支付，电子政务，医疗保健，智能家居，物联网等领域，为依据传统密码学理论及低安全性的数字信号等进行加密和解密提供了安全的保障。
包合技术有三个主要部分：加密，解密和认证。
加密是把信息转换成另一种不可读的形式，使得只有持有解密密钥的受权人才能够读取和理解这些信息。
解密是指用加密的反过程，把经加密的信息恢复成可读的普通文本。
认证是指确定发送和接收信息的双方是否可信，也就是说，确定发送方实际上是谁发送的信息，而不是受到欺骗而产生的信息。
包合技术的优势主要体现在信息安全、数据隐私和便利性方面。
它使用的秘钥技术可以提高传输的安全性，有效地保护信息不被外界破解。
它还可以有效地保护数据不被恶意获取，保持了数据隐私。
此外，它还可以使用户在不同设备之间进行无缝互联，提高用户的使用体验，给用户以便利。
总之，包合技术是一种基于密码学理论的高安全性网络技术，它在保障信息安全和数据隐私方面有着很大的作用，且具有良好的应用前景。
第三章 包合技术
水键相互作用 形成包合物，但溶解度较小；
极性分子与环糊精分子的羟基形成氢键，位于洞口， 形成的包合物水溶解度较大。 疏水性客分子易被包合，非解离型比解离型客分子 易被包合。
第二节 环糊精及其衍生物 环糊精于1891年发现 1974年日 掘越弘毅等从土壤中分离出嗜碱性 芽胞杆菌，培养得到环糊精葡聚糖转位酶， 我国淡家林等1950年研究了产酶的细菌软腐 芽抱杆菌。 80年代初他们又开展了利用嗜碱杆菌生产环糊精 葡聚糖转位酶的研究。 目前我国工业生产和应用的环糊精，大部分以 β-环糊精为主，近年来膜分离技术的应用及嗜碱 性生产菌株筛选成功。
（二）分类 1．按包合物的结构和性质分类 即Frank分类 法。 （1）单分子包合物 由单一的主分子与单一 客分子包合而成。 如环糊精包合物 （2）多分子包合物 若干主分子由氢键连结， 按一定方向松散地排列形成晶格空洞，客分 子嵌入空洞中而成。 常见包合辅料有硫脲、尿素、去氧胆酸、苯酚 等。
（3）大分子包合物 天然或人工大分子化合物可形成多孔的结构， 能容纳一定大小的分子。 常见的有葡聚糖凝胶、沸石、硅胶、纤维素、 蛋白质等。 I2 -淀粉包合物
而异辛烷、甲基支链的烷烃(0.55nm)和苯 (0.59nm)都不能包入尿素晶格空洞中。
又如环糊精(Cyclodextrins,CD)形成的包合物是单 分子空洞内包入客分子。
环糊精同系物有α-、β-、γ-CD， 空洞大小：α-<β-<γ， 对于客分子蒽＞萘＞苯，
蒽只被γ-CD包合，
萘可以进入β-和 γ-CD中，
苯则可被三种环糊精包合。
（二）主、客分子的比例 包合物可在固态、水和有机溶剂中形成， 主、客分子之比一般不遵守化学计量关系，客分 子最大量取决于主分子所提供的空洞数，而所有 空洞又并末被完全占领，因此主、客分子的比例 有较大的变动范围。 可用一种极大的组成式(nC)(mM)表示 其中C及M分别代表主分子和客分子组成 n为每一单位(通常为一个晶格或晶胞)中C(主)分 子的数目 m为能被一个单个空洞所接纳的M(客)分子的最 大数目 上式也可用(n／m)(CM)表示
极性分子与环糊精分子的羟基形成氢键，位于洞口， 形成的包合物水溶解度较大。 疏水性客分子易被包合，非解离型比解离型客分子 易被包合。
第二节 环糊精及其衍生物 环糊精于1891年发现 1974年日 掘越弘毅等从土壤中分离出嗜碱性 芽胞杆菌，培养得到环糊精葡聚糖转位酶， 我国淡家林等1950年研究了产酶的细菌软腐 芽抱杆菌。 80年代初他们又开展了利用嗜碱杆菌生产环糊精 葡聚糖转位酶的研究。 目前我国工业生产和应用的环糊精，大部分以 β-环糊精为主，近年来膜分离技术的应用及嗜碱 性生产菌株筛选成功。
（二）分类 1．按包合物的结构和性质分类 即Frank分类 法。 （1）单分子包合物 由单一的主分子与单一 客分子包合而成。 如环糊精包合物 （2）多分子包合物 若干主分子由氢键连结， 按一定方向松散地排列形成晶格空洞，客分 子嵌入空洞中而成。 常见包合辅料有硫脲、尿素、去氧胆酸、苯酚 等。
（3）大分子包合物 天然或人工大分子化合物可形成多孔的结构， 能容纳一定大小的分子。 常见的有葡聚糖凝胶、沸石、硅胶、纤维素、 蛋白质等。 I2 -淀粉包合物
而异辛烷、甲基支链的烷烃(0.55nm)和苯 (0.59nm)都不能包入尿素晶格空洞中。
又如环糊精(Cyclodextrins,CD)形成的包合物是单 分子空洞内包入客分子。
环糊精同系物有α-、β-、γ-CD， 空洞大小：α-<β-<γ， 对于客分子蒽＞萘＞苯，
蒽只被γ-CD包合，
萘可以进入β-和 γ-CD中，
苯则可被三种环糊精包合。
（二）主、客分子的比例 包合物可在固态、水和有机溶剂中形成， 主、客分子之比一般不遵守化学计量关系，客分 子最大量取决于主分子所提供的空洞数，而所有 空洞又并末被完全占领，因此主、客分子的比例 有较大的变动范围。 可用一种极大的组成式(nC)(mM)表示 其中C及M分别代表主分子和客分子组成 n为每一单位(通常为一个晶格或晶胞)中C(主)分 子的数目 m为能被一个单个空洞所接纳的M(客)分子的最 大数目 上式也可用(n／m)(CM)表示
环糊精包合技术
03
50年代处确定了环糊精的化学结构
04
1968年美国CPC公司开始小批量生产β－环糊精
05
1972年日本帝人公司发现利用细菌可大量生产β－环糊精
06
我国1984年工业生产试验通过鉴定
环糊精的研究进展
环糊精的结构
环糊精的立体结构
环糊精在体内的吸收过程
环糊精（饱和水溶液）+ 客分子化合物搅拌混合30min包含物
本法适于不溶于水的固体药物。
研磨法
用其它方法得到的包含物采用冷冻干燥，所得产品疏松、溶解性能好。
对溶于水且不耐热的包含物（遇热挥发、分解、变色）可采用本法制备。
冷冻干燥法
环糊精包合物在药 剂学上的应用
01
提高药物的稳定性
02
使潮解性、挥发性或液体药物粉末化
03
增加不溶性药物的溶解度
04
提高药物的生物利用度
5-FU—β-环糊精硫酸酯包合物在大鼠肝癌动物模型肝中正常组织和肿瘤组织中分布研究
动物和给药方法 16只大鼠肝癌动物模型随机分为两组,每组8只（对照组和实验组） 穿刺门静脉并注入药物， 对照组给予5—FU 实验组给予5-FU-β-环糊精硫酸酯包合物 剂量按5-FU计为 20mg/Kg体重给予
采用t-检验，检查正常组织和肿瘤组织中5-FU浓度的差异性。
数据统计
02
于给药后1h,切取肝脏正常组织和肿瘤组织各约10mg，置-80℃冰箱中保存至测定。
样品采集
01
5-FU—β-环糊精硫酸酯包合物在大鼠肝癌动物模型肝脏药物分布研究 60只大鼠肝癌动物模型随机分为2组,每组30只 尾静脉给药 对照组给予注射用5-FU 实验组给予5-FU-β-环糊精硫酸酯包合物 剂量按5-FU计为 20mg/kg， 动物和给药方法
环糊精包合技术
β-环糊精包合技术
+ 包合技术系指一种化合物分子被全部或部 分包嵌于另一种化合物分子的空穴结构内， 形成包合物的技术。
什么是包合物？
是一类有机晶体。其结构中含有两种结构单 位，即包合物是由两种化合物组成的：一种是能 将其他化合物囚禁在它的结构骨架空穴里的化合 物，称为包合剂或主体分子；另一种是被囚禁在 包合剂结构的空穴或孔道中的化合物，称为被包 合剂或客体分子。
+ 硝酸异山梨醇酯-二甲基β环糊精包合物 片剂血药水平可维持相当长时间，说明包
合物具有明显的缓释性。
+
目前利用包合技术生产且已上市的产
品有碘口含片、吡罗昔康片、螺内酯片以
及可遮盖舌部麻木副作用的磷酸苯丙哌林
片等。
+ 超声波法：β-CD饱和水溶液加入客分子药 物，混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗 机选择合适强度，超声适当时间，代替搅拌力， 将析出的沉淀处理得包合物。此法简便、快捷。
+ 研磨法：取β-CD加入水研匀，加入客分子 药物（水难溶性者，先溶于少量有机溶剂中）， 置研磨机中混合研磨成糊状， 低温干燥后用 适当溶剂洗净干燥即得。如肉桂油β-CD的制备 中，将β-CD加蒸馏水研匀后，加入肉桂油或肉 桂油的乙醇溶液混匀，置胶体磨中，充分研磨 至糊状，过滤，冷风吹干即得。
如难溶性药物前列腺素E 2经包合后溶 度 大大提高，并可制成粉针剂。
盐酸雷尼替丁具有不良臭味，可制成包合 物加以改善，可提高病人用药的顺从性。
陈皮挥发油制成包合物后，可粉末化且可 防止挥发。
诺氟沙星难溶于水，口服生物利用度低。 制成诺氮沙星-β环糊精包合物胶囊，该胶囊起 效快，相对生物利用度提高到141.6％。用研 磨法制得维A酸-β环糊精包合物后，包合物稳 定性明显提高，副作用的发生率明显降低。
+ 包合技术系指一种化合物分子被全部或部 分包嵌于另一种化合物分子的空穴结构内， 形成包合物的技术。
什么是包合物？
是一类有机晶体。其结构中含有两种结构单 位，即包合物是由两种化合物组成的：一种是能 将其他化合物囚禁在它的结构骨架空穴里的化合 物，称为包合剂或主体分子；另一种是被囚禁在 包合剂结构的空穴或孔道中的化合物，称为被包 合剂或客体分子。
+ 硝酸异山梨醇酯-二甲基β环糊精包合物 片剂血药水平可维持相当长时间，说明包
合物具有明显的缓释性。
+
目前利用包合技术生产且已上市的产
品有碘口含片、吡罗昔康片、螺内酯片以
及可遮盖舌部麻木副作用的磷酸苯丙哌林
片等。
+ 超声波法：β-CD饱和水溶液加入客分子药 物，混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗 机选择合适强度，超声适当时间，代替搅拌力， 将析出的沉淀处理得包合物。此法简便、快捷。
+ 研磨法：取β-CD加入水研匀，加入客分子 药物（水难溶性者，先溶于少量有机溶剂中）， 置研磨机中混合研磨成糊状， 低温干燥后用 适当溶剂洗净干燥即得。如肉桂油β-CD的制备 中，将β-CD加蒸馏水研匀后，加入肉桂油或肉 桂油的乙醇溶液混匀，置胶体磨中，充分研磨 至糊状，过滤，冷风吹干即得。
如难溶性药物前列腺素E 2经包合后溶 度 大大提高，并可制成粉针剂。
盐酸雷尼替丁具有不良臭味，可制成包合 物加以改善，可提高病人用药的顺从性。
陈皮挥发油制成包合物后，可粉末化且可 防止挥发。
诺氟沙星难溶于水，口服生物利用度低。 制成诺氮沙星-β环糊精包合物胶囊，该胶囊起 效快，相对生物利用度提高到141.6％。用研 磨法制得维A酸-β环糊精包合物后，包合物稳 定性明显提高，副作用的发生率明显降低。
包合技术简介
表 β－CD 在水中溶解度
温度(℃)
20
40
60
80
100
水溶解度 (g/L)
18
37
80
183
256
β－CD分子内腔直径约为7~8Å， α －CD分子内腔直径约为4.5~6Å，
γ －CD分ห้องสมุดไป่ตู้内腔直径约为8.5~10Å。
β －CD更适合于包合药物，α －CD分子腔内径稍小， 而γ －CD可用于包合很多药物，但价格昂贵。 β －CD所能起到的增溶作用也是有限的。因此，基于 溶解度、易包合性和用药安全性方面的考虑，对β －CD 进行了一系列的结构修饰与改造。
0.7~0.8nm 0.85~1.0nm
0.7~0.8nm 0.7~0.8nm + 162.5o 18.5 棱柱状 + 177.4o 232 梭柱状
三种CD的空洞内径及物理性质有很大差别。 以 β-CD 空洞大小适中，水中溶解度最小， β-CD 在水 中的溶解度为18.5g/L，最易从水中析出结晶，随着水中 温度升高溶解增大。 如在水中加入20%乙醇，常温溶解度可增至5.5%。这 些性质对β-CD包合物的制备，提供了有利条件。
在用研磨法制备包合物时，研磨的方法可采用普通研 磨法，即在乳钵中进行研磨；另一种是机械研磨方法， 即采用胶体研磨机碾磨至糊状。
研磨法一般工艺路线:
加一
定量
ΒCD
的蒸 馏水 使饱 和
加客 研匀
得到
有机 干燥
分子
研磨
糊状
物
溶剂
洗涤
分离
干燥
干包 合物
3
超声波法
将CD配制成饱和水溶液，加入客分子药物溶
18. 药物制剂技术.第十八章 药物制剂新技术.第2节 包合技术
包合材料
环糊精的结构与性质： 环糊精系淀粉经酶解环合后得到的 由6－12个葡萄糖分子连结而成的环状 低聚糖化合物。 结构为中空圆筒形，空穴开口处为 亲水性，内部为疏水性。有α、β、 γ三中。
包合材料
β－CD分子内腔直径约为7~8Å α－CD分子内腔直径约为4.5~6Å γ－CD分子内腔直径约为8.5~10Å β－ CD 更适合于包合药物，α－ CD分子腔内径稍小，而γ－CD可用于 包合很多药物，但价格昂贵。
异丁普生环糊精包合物的电镜照片
异丁普生原料药
捏合法处理后的原料药
包合物的应用
7. 使液态药物粉末化
β-CD包合中药挥发油，不仅能防止挥发 油因挥发而降低疗效，而且能使其成为粉末 化固体，便于加工成其它剂型，如片剂、胶 囊、散剂、栓剂等。 陈亮等以包合物主、客分子比为1:6，包 合时间为 15 min 制备了维生素 E-β-CD 包合 物。
包合物的验证方法
相溶解度法 扫描电子显微镜 差示扫描量热 圆二色谱 红外光谱 X－射线衍射法 核磁共振
包合物的制备
选包合材料：首选 β － CD ，分子结构 中孔洞大小适中，水中溶解度较小；增加 溶解度选 α －CD，空洞较小； γ －CD空洞 内径大，水溶解度大但价格贵.
选方法：以含量和收率都高的稳定包
合物为选方法依据。
包合物的制备
饱和水溶液法 研磨法 超声法
冷冻干燥法
包合物的制备
一、饱和水溶液法（重结晶或共沉淀法）
扫描电子显微镜法
扫 描 电 子 显 微 镜 (scanning electron microscope，SEM)可以直接观察到形成的包 合物的微观结构。含药的包合物与不含药的包 合材料以及原料药的形状不同，这是因为晶格 排列发生变化所致。
包合技术
第四节 包合技术
一、概述
• 包合物（ Inclusion compound ）是 一种分子被包藏在另一种分子的空 穴结构中而形成的复合物。 • 包合过程是物理过程而不是化学过 程，这种包合并不以化学键结合为 特征，属于一种非键型络合物。
•具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecule) 被包合到主分子空间中的小分子物质，称 为客分子（guest molecule或enclosed molecule）。
（二）药物与环糊精的比例
• 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且 在固态中也能形成。 • 包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的 空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一 定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。 • 一般情况下，当主、客分子的摩尔比为1:1时， 会形成较稳定的单分子化合物。
（三）、包合作用的竞争性
（2）研磨法
• 环糊精中加入 2-5 倍量的水研匀， 加入客分子药物量，在研磨机 中充分混匀研磨成糊状，经低 温干燥，溶剂洗涤，再干燥， 即得包合物。在工业化大生产 中，目前采用胶体磨研磨制备 包合物。
（3）超声波法
• 将环糊精饱和水溶液中加 入客分子药物，混合后用 超声波处理，将析出沉淀 溶剂洗涤、干燥，即得稳 定的包合物。
（一）X-射线衍射法
• X-射线衍射法是一种鉴定晶体化合物 的常用技术，各晶体物质在相同的角 度处具有不同的晶面间距，从而显示 衍射峰。 • 例如，在萘普生（ NAP ）的包合物鉴 定中，机械混合物显示了萘普生和 β-CD 的衍射谱重叠，而包合物的衍 射峰很少、强度小且很宽，从而表明： 该包合物是无定形状态，包合物已经 形成（如图18-11所示）。
• 环糊精包合物在中药领域的应用前景 • 存在问题
一、概述
• 包合物（ Inclusion compound ）是 一种分子被包藏在另一种分子的空 穴结构中而形成的复合物。 • 包合过程是物理过程而不是化学过 程，这种包合并不以化学键结合为 特征，属于一种非键型络合物。
•具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecule) 被包合到主分子空间中的小分子物质，称 为客分子（guest molecule或enclosed molecule）。
（二）药物与环糊精的比例
• 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且 在固态中也能形成。 • 包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的 空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一 定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。 • 一般情况下，当主、客分子的摩尔比为1:1时， 会形成较稳定的单分子化合物。
（三）、包合作用的竞争性
（2）研磨法
• 环糊精中加入 2-5 倍量的水研匀， 加入客分子药物量，在研磨机 中充分混匀研磨成糊状，经低 温干燥，溶剂洗涤，再干燥， 即得包合物。在工业化大生产 中，目前采用胶体磨研磨制备 包合物。
（3）超声波法
• 将环糊精饱和水溶液中加 入客分子药物，混合后用 超声波处理，将析出沉淀 溶剂洗涤、干燥，即得稳 定的包合物。
（一）X-射线衍射法
• X-射线衍射法是一种鉴定晶体化合物 的常用技术，各晶体物质在相同的角 度处具有不同的晶面间距，从而显示 衍射峰。 • 例如，在萘普生（ NAP ）的包合物鉴 定中，机械混合物显示了萘普生和 β-CD 的衍射谱重叠，而包合物的衍 射峰很少、强度小且很宽，从而表明： 该包合物是无定形状态，包合物已经 形成（如图18-11所示）。
• 环糊精包合物在中药领域的应用前景 • 存在问题
包合技术简介
原理
包合技术利用环状分子形成的空腔对 客分子的容纳作用，通过非共价键或 共价键将客分子包合在环状分子的空 腔内，形成稳定的包合物。
发展历程与现状
发展历程
包合技术的研究始于20世纪中叶，随着对环状分子和药物分子相互作用机制的 深入了解，包合技术逐渐发展成为一种重要的药物传递和控释技术。
现状
目前，包合技术已经在药物研发、食品工业、环境保护等领域得到广泛应用， 成为一种具有广泛应用前景的技术。
其他应用实例
香气和味道的封装
利用包合技术可以封装香气和味道，延长其保持时间，并实 现缓慢释放，提高产品的品质和吸引力。
农业应用
在农业领域，包合技术可用于制备缓释肥料和农药，提高肥 效和药效，减少对环境的污染。
05
包合技术的优势与挑战
提高药物稳定性与生物利用度
药物稳定性增强
包合技术可以保护药物免受外界环境 的影响，如氧气、光线和温度等，从 而延长药物的保存时间。
缓控释
通过包合技术可以实现药物的缓 控释，在体内达到平稳、持久的 药物释放效果，提高治疗效果并 降低不良反应。
靶向给药
利用包合技术可以将药物精确地 输送到病变部位，提高药物的靶 向性和疗效。
纳米材料制备
纳米颗粒
利用包合技术可以制备具有特定 尺寸和性质的纳米颗粒，用于药 物输送、催化剂、光电材料等领 域。
包合作用机理
环糊精分子上的亲水基团和疏水基团 可以分别与客体分子中的亲水和疏水 基团形成非共价结合，从而实现包合 作用。
杯芳烃包合技术
杯芳烃的结构特点
杯芳烃是一种由苯酚和甲醛在酸 性条件下缩合而成的环状化合物 ，具有较大的空腔和可调的亲疏
水性。
包合作用机理
杯芳烃的空腔可以与客体分子形成 非共价结合，从而实现包合作用。
包合技术利用环状分子形成的空腔对 客分子的容纳作用，通过非共价键或 共价键将客分子包合在环状分子的空 腔内，形成稳定的包合物。
发展历程与现状
发展历程
包合技术的研究始于20世纪中叶，随着对环状分子和药物分子相互作用机制的 深入了解，包合技术逐渐发展成为一种重要的药物传递和控释技术。
现状
目前，包合技术已经在药物研发、食品工业、环境保护等领域得到广泛应用， 成为一种具有广泛应用前景的技术。
其他应用实例
香气和味道的封装
利用包合技术可以封装香气和味道，延长其保持时间，并实 现缓慢释放，提高产品的品质和吸引力。
农业应用
在农业领域，包合技术可用于制备缓释肥料和农药，提高肥 效和药效，减少对环境的污染。
05
包合技术的优势与挑战
提高药物稳定性与生物利用度
药物稳定性增强
包合技术可以保护药物免受外界环境 的影响，如氧气、光线和温度等，从 而延长药物的保存时间。
缓控释
通过包合技术可以实现药物的缓 控释，在体内达到平稳、持久的 药物释放效果，提高治疗效果并 降低不良反应。
靶向给药
利用包合技术可以将药物精确地 输送到病变部位，提高药物的靶 向性和疗效。
纳米材料制备
纳米颗粒
利用包合技术可以制备具有特定 尺寸和性质的纳米颗粒，用于药 物输送、催化剂、光电材料等领 域。
包合作用机理
环糊精分子上的亲水基团和疏水基团 可以分别与客体分子中的亲水和疏水 基团形成非共价结合，从而实现包合 作用。
杯芳烃包合技术
杯芳烃的结构特点
杯芳烃是一种由苯酚和甲醛在酸 性条件下缩合而成的环状化合物 ，具有较大的空腔和可调的亲疏
水性。
包合作用机理
杯芳烃的空腔可以与客体分子形成 非共价结合，从而实现包合作用。
环糊精包合技术
环糊精包合技术
环糊精包合技术是一种新型的药物传递系统，它可以将药物包裹在环
糊精分子中，形成一种稳定的复合物，从而提高药物的溶解度和生物
利用度。
这种技术已经被广泛应用于药物研究和开发领域，成为一种
重要的药物传递策略。
环糊精是一种环状分子，具有空心的结构，可以将其他分子包裹在内
部形成一种复合物。
这种复合物可以提高药物的溶解度和生物利用度，从而提高药物的疗效。
环糊精包合技术可以将药物包裹在环糊精分子中，形成一种稳定的复合物，从而提高药物的溶解度和生物利用度。
环糊精包合技术的优点是显而易见的。
首先，它可以提高药物的溶解
度和生物利用度，从而提高药物的疗效。
其次，它可以减少药物的副
作用，因为药物被包裹在环糊精分子中，不容易与其他分子发生反应。
最后，它可以提高药物的稳定性，因为药物被包裹在环糊精分子中，
不容易被氧化或降解。
环糊精包合技术已经被广泛应用于药物研究和开发领域。
例如，一些
药物研究人员已经使用环糊精包合技术来提高抗癌药物的溶解度和生
物利用度。
另外，一些药物研究人员已经使用环糊精包合技术来减少
药物的副作用，例如，一些抗生素可以被包裹在环糊精分子中，从而
减少对肠道的刺激。
总之，环糊精包合技术是一种新型的药物传递系统，它可以提高药物的溶解度和生物利用度，减少药物的副作用，提高药物的稳定性。
这种技术已经被广泛应用于药物研究和开发领域，成为一种重要的药物传递策略。
未来，随着技术的不断发展，环糊精包合技术将会在药物研究和开发领域发挥更加重要的作用。
环糊精包合技术15988
精
客分子的结构和性质
分子大小、极性、分子状态
主分子的结构和性质
客分子对CYD的空洞有选择作用；CYD衍生物对药物的增溶作用有差异，如 甲基化CYD，甲基化程度较低的衍生物对药物增溶作用比较强，离子型CYD 衍生物所带的电荷与药物分子电荷相反，由于静电作用会增加包合作用。
精选ppt
5
3.层状包合物： 客分子存在于主
分子的某一层空间。 如月桂酸钾使乙苯
增溶时，乙苯可存在 于表面活性剂亲油基 的层间以达到增溶目 的。
精选ppt
6
第二节 环糊精包合物
环糊精包合物：是指药物分子被包含或嵌入环糊精的筒状结构内
形成的超微粒分散体，又称为分子胶囊。
环糊精：由淀粉酶解和环化后得到的由6-12个葡萄糖分子连接而成
在CYD分子外部嫁接疏水性的侧链，使其不仅具有亲水性， 同时也有一定的亲脂性
可以形成胶团，作为难溶性药物的载体，可作靶向制剂的 载体
溶解度：低温时短链取代产物溶解度高，高温时长链取代 产物溶解度高。
精选ppt
16
CYD衍生物的安全性
毒性：分子间的氢键是其水溶性小并具有肾毒性的主要原因。应选择能
β-CYD应用最为广泛，美国、日本已将β-CYD收载为口服辅料，HPβ-CYD已被美国药典收载为注射用辅料。
精选ppt
7
CYD包合物的优点
改善药物的溶解性能 提高药物的稳定性 改善药物的吸收和提高生物利用度 降低药物的毒副作用和刺激性 使液体药物粉末化 改善药物制剂的性能 用作蛋白质和多肽类药物的载体
消除形成分子间氢键基团的衍生物。
刺激性：对局部组织的刺激作用与衍生物种类有关。毒性明显低于其
他渗透促进剂。 肌内注射DM-β-CYD刺激性强，羟烷基化-β-CYD、分支链β-CYD和SBE
包合物制备技术
包合物的特点
增加药物的溶解度和溶出度
液体药物粉末化与防止挥发
掩盖药物的不良臭味和降低刺激性
调节释放速率，提高药物的生物利用度，
提高药物稳定性
防氧化 防光分解
防热破坏
• 包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单 分子包合物和大分子包合物；根据主分子形成空穴 的几何形状又 分为管形包合物、笼形包合物和层 性包合物。
• 包合物的稳定性主要取决于两组份间的Vander Waals力。
• 包合过程是物理过程而不是化学反应。 • 西地碘含片、吡罗昔康片、螺内酯片等。
二、包合材料
1. 环糊精
• 环糊精（Cyclodextrin, CYD）系指淀粉用嗜碱性 芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用 后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性 白色结晶粉末。
• 常见的环糊精是有6、7、8个葡萄糖分子通过α-1, 4苷键连接而成，有α、β、γ三种CYD，最常用的 为β-CYD。结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲 水性，内部为疏水性。
• 对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。
β-CYD环状构型
HO
OH
O
O
HO HO
O
OH
O
OR
OR
OH O OH
RO
O
OR
溶性药物的溶解度，
（1）水溶性环糊精衍生物
使其具有缓释性。
（2）疏水性环糊精衍生物
三、包合作用的影响因素
1. 药物的极性或缔合作用的影响 • 由于CYD空穴内为 疏水区，疏水区或非解离型药
物易进入而 被包合，形成的包合物溶解度较小； 极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物 溶解度大。自身可缔合的药物，往往先发生解缔 合，然后再进入CYD空穴内。 2. 包合作用竞争性的影响 • 包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其 他药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代 出来。
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ethylated)与烷基化 (alkylated)物 2,6－二甲基－β 2,6－二甲基－β－CD 随机甲基化－β－CD
第二类
羟丙基β－CD (hydroxypropyl-β-cyclodextrin) 羟乙基β-CD (hydroxyethyl-β-cyclodextrin)
由增溶因子S／SO可得出β-CD衍生物的增溶作用较 母体β-CD强，SBE-β-CD在酸性条件下对美洛昔康 - 的增溶作用尤为显著，接近10倍.
纳米混悬剂技术
纳米混悬剂（Nanosuspensions）是以表面活 纳米混悬剂（Nanosuspensions）是以表面活 性剂为助悬剂将药物颗粒分散在水中，通过 粉碎或者控制析晶技术形成的稳定的纳米胶 态分散体。
第三类 各类商品化的环糊精如 葡糖基β－CD 二葡糖基β－CD
第四类 羧 甲 基 环 糊 精 及 其 衍 生 物 ， 如 CM － β － CD (carboxymethyl－β－CD)； 第五类 磺烷基醚环糊精，特别是磺丁基醚-β-环糊精 (SBE－β－CD)的衍生物，如Captisol(商品名)是 SBE7－β－CD
非洛贝特原料药（批号20060511，含量：98.6％）；聚乙 烯吡咯烷酮（PVP）K30、吐温-80 均由中国医药集团上海 化学试剂公司提供；泊洛沙姆188（Poloxamer，南京威尔 化工有限公司）司）；聚乙烯醇（PVA，广州市新易化工有 限公司）；羧甲基纤维素钠（CMC-Na，汕头市西陇化工 厂）；十二烷基硫酸钠（SDS，上海凌峰化学试剂有限公司）
活塞-裂隙匀质化法
活塞活塞-裂隙匀质化法需要专门的高压匀质机。大颗 粒药物的混悬液进入匀质机经过一定压力和周期 （通常是500bar， （通常是500bar，5周期）的预匀质，然后再经过 几个周期更高压力的匀质过程（通常是1 几个周期更高压力的匀质过程（通常是1 500 bar， bar， 15周期）可以得到纳米粒径药物的混悬剂。 15周期）可以得到纳米粒径药物的混悬剂
超声波法
CYD 沉淀 CYD饱和水溶液 + 药物 混合
超声 过滤、干燥
包合物
溶液— 溶液—搅拌法
搅拌
未饱和CYD溶液 未饱和CYD溶液 + 药物
过滤、干燥
混悬液
包合物
包合物的验证
1. 2. 3. 4. 5. 6.
差示扫描量热 扫描电子显微镜 相溶解度法 圆二色谱 红外光谱 核磁共振
用于验证包合物的新物相是否已形成和存在。
增溶原理
能形成包合物的通常都是有机药物，环糊精及其 衍生物分子的空穴内部呈疏水性，药物分子可部 分或全部包合空穴中，药物与CYD形成包合物后， 利用CYD分子外部的羟基亲水性而提高溶解度与溶 出速度。
环糊精包含物的制备
1.水溶液饱和法 1.水溶液饱和法 2.研磨法 2.研磨法 3.冷冻干燥法 3.冷冻干燥法 4.喷雾干燥法 4.喷雾干燥法 5.超声波法 5.超声波法 6.溶液—搅拌法 6.溶液—
递质碾磨法
分散 药物粉末 分散液+ 碾磨递质 表面活性剂 递 质 碾 新一轮碾磨 磨 机 滤网分离 大颗粒 + 纳米粒子 混合物 直接取出
高压匀质法 -微流化
微流化法是将含有大颗粒药物的混悬液用气流加 速后以高速通过特别设计的管腔，如：‘Z’字型、 速后以高速通过特别设计的管腔，如：‘Z’字型、 ‘Y’字型，当混悬液通过这些管腔时流动方向多 Y’字型，当混悬液通过这些管腔时流动方向多 次改变，导致微粒碰撞和剪切，使得粒径减小。
制备方法
1. 沉淀法 2.递质碾磨法 2.递质碾磨法 3.高压匀质法 ：⑴微流化 3.高压匀质法 ⑵活塞⑵活塞-裂隙匀质化法 ⑶超音速液体流法 4.乳化法和微乳法 4.乳化法和微乳法
沉淀法
药物
良溶剂 析 出
良溶剂溶液 + 不良溶剂
结晶
通过控制条件使晶核快速形成，结晶生长受到抑 制，最终可以得到纳米粒径的药物结晶。
包合材料
（一）环糊精 由淀粉衍化而成的一种环状低聚糖，常见的有 α、β、γ环糊精。其中β-CD分子的空穴与一般 环糊精。其中β CD分子的空穴与一般 药物分子大小相匹配，穴内侧具有疏水性，空穴 外侧及洞口具有亲水性。
（二）环糊精衍生物 CYD衍生物分子中引入的基团破坏了β-CYD分子内 的氢键.改变了其理化性质，更有利于容纳客分子
乳化法
乳化法制备纳米混悬剂包括两个步骤： （1）制备多相系统：先将药物溶解于不与水混溶 的有机溶剂中制成0 的有机溶剂中制成0／W型乳剂，乳滴内相包裹难 溶性药物； （2）通过各种方式（如：减压蒸馏、超声破碎、 匀质化、微流化、对流匀质等）使有机溶剂挥发， 药物析出。
微乳法
微乳法选用与水部分互溶的有机溶剂（如：乳酸 丁酯、三醋酸甘油酯等）作为内相制备乳剂，然 后用水稀释，使内相的有机溶剂被水溶解而析出 药物，最后通过超速离心分离出药物的纳米粒子 或浓缩得到纳米混悬剂。
包合原理
主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发 生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等 化学键的作用，包合作用主要是一种物理过程。 包合物形成条件，主要取决于主分子和客分子的 立体结构和两者的极性。当主、客分子大小适合 时，主—客分子间隙小，产生足够强度的vander 时，主—客分子间隙小，产生足够强度的vander waals力，则稳定的包合物形成。 waals力，则稳定的包合物形成。
包合物
水难溶性的药物应先溶于少量有机溶剂中 操作简单，研磨程度难控制，重复性差
冷冻干燥法、喷雾干燥法 CYD
饱和水溶液CYD + 药物
冷冻干燥
包合物
搅拌、混合 30min以上 喷雾干燥
包合物
冷冻干燥法需制得的包含物溶于水而且在干燥时容易分解或变色，所得成 品较为疏松，溶解好。 喷雾干燥法需制得的包合物易溶于水且遇热稳定。
非诺贝特纳米混悬剂的制备
(1)将表面活性剂溶解于三蒸水中，加入非诺贝特原料药，
85～90 ℃水浴下将药物加热至熔融态。 (2)在水浴条件下用高剪切乳化器预乳化。 (3)用热水将均质机机体循环预热，加入预乳化后的药物 进行高压均质循环，均质过程中保持温度在非诺贝特熔点 以上。 (4)样品冰浴冷却成纳米混悬剂。
应用实例：β-环糊精衍生物对美洛昔康的增溶作用
美洛昔康是一种非甾体抗炎药，可以治疗风湿性 关节炎、骨关节炎和其他关节疾病。但美洛昔康 为难溶性弱酸化合物，在水中几乎不溶，从而影 响了其广泛使用。
仪器与试剂 KQ-250DE型数控超声波清洗器(昆山超声有限公司)，SHZD(A)型循环水真空泵，HY-3多功能振荡器。 美洛昔康(北京药物生物制品稳定所)。β-CD(中国医药集 团上海化学试剂公司）羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)(取代 度为6-7，山东新大精细化工有限公司)．磺丁基醚-β-环 糊精(SBE-β-CD)(取代度为6-7，山东新大精细化工有限 公司)，其他试剂均力分析醇。
调节剂
表面活性剂： (1)离子型表面活性剂：十二烷基磺酸钠 (1)离子型表面活性剂：十二烷基磺酸钠 (2)非离子型表面活性剂：聚山梨醇酯(2)非离子型表面活性剂：聚山梨醇酯-80 (Tween80),泊洛沙姆407，泊洛沙姆188. (Tween80),泊洛沙姆407，泊洛沙姆188. 高分子聚合物：羟丙甲纤维素(HPMC),聚乙烯吡咯 高分子聚合物：羟丙甲纤维素(HPMC),聚乙烯吡咯 烷酮(PVP). 烷酮(PVP). 缓冲液、盐、多元醇、渗透压调节剂或抗冻剂等 附加剂
超音速液体流法
将难溶性药物分散在液体中，利用特定的设备将 液体加速，以超音速从喷嘴喷出，液体喷出的速 度为1 000～ 度为1 000～4 000 km·h-1。此时喷嘴处液体压 km·h力是2 000～ 力是2 000～45 000 psi。高速液体一旦通过喷嘴 psi。高速液体一旦通过喷嘴 压力突然降低，导致了在喷嘴处形成空泡，空泡 破裂致使大颗粒的药物晶体破裂为纳米粒径。
应用实例-非洛贝特纳米混悬剂的制备及其体外溶出性考察 非诺贝特（Fenofibrate）是氯贝丁酯类降脂药， 具有疗效好、不良反应小等特点，但该药水溶性 差，导致其口服生物利用度低，成为其临床应用 的最大限制因素
仪器与试药
F6/10 高剪切乳化器(上海弗鲁克流体机械制造有限公司） NS1001L2 型高压均质机(意大利Niro Soavi S.P.A 公司）
C B A
纳米混悬剂的溶出速率较原料药和微粉化原料药均有显著提 高，5 min 时溶出浓度可达到20.10 mg·L-1，而原料药和微 粉化原料药分别为0.61 mg·L-1和1.75mg·L-1，4 h 时纳米 混悬剂溶出浓度达到25.46 mg·L-1，已接近完全溶出，溶出 效果明显优于原料药和微粉化原料药。因此证明将难溶药物 非诺贝特制成纳米混悬剂可以显著改善其溶出速率.
制备工艺
分别称取适量美洛昔康于10ml容量瓶中，依次加入不同浓 度、不同体积的β-CD、HP-β-CD和SBE-β-CD溶液，以磷 - 酸/磷酸盐缓冲溶液调节pH为4.0,6.86,10.0 。体系中环 糊精介于0- 0.01mol/L 。20℃在超声波仪上超声10min， 置于振荡器中10h后放置1周。待固液达到平衡后。经G5型 沙芯漏斗过滤。
无需载体材料，它可通过表面活性剂的稳定作用，将 纳米尺度的药物粒子分散在水中形成稳定的体系。
增溶原理
纳米混悬剂通过增加溶出表面积和减少粒 子大小增加饱和溶解度，从而提高药物的 吸收和生物利用度。
纳米混悬剂可以从两个方面入手制备： 1.将溶液中药物分子聚集形成纳米范围粒径的结 1.将溶液中药物分子聚集形成纳米范围粒径的结 晶。 2.将大颗粒的药物结晶分散到纳米范围尺寸。 2.将大颗粒的药物结晶分散到纳米范围尺寸。
水溶液饱和法 CYD
搅拌
CYD饱和水溶液 + 药物 混悬液 过滤、干燥 包合物
有些水中溶解度大的客分子化合物，有一部分包合物仍溶解在溶液中， 可加入一种有机溶剂，促使析出沉淀。 水中不溶的固体客分子化合物，需有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶 解后再混入饱和水溶液中。
第二类
羟丙基β－CD (hydroxypropyl-β-cyclodextrin) 羟乙基β-CD (hydroxyethyl-β-cyclodextrin)
由增溶因子S／SO可得出β-CD衍生物的增溶作用较 母体β-CD强，SBE-β-CD在酸性条件下对美洛昔康 - 的增溶作用尤为显著，接近10倍.
纳米混悬剂技术
纳米混悬剂（Nanosuspensions）是以表面活 纳米混悬剂（Nanosuspensions）是以表面活 性剂为助悬剂将药物颗粒分散在水中，通过 粉碎或者控制析晶技术形成的稳定的纳米胶 态分散体。
第三类 各类商品化的环糊精如 葡糖基β－CD 二葡糖基β－CD
第四类 羧 甲 基 环 糊 精 及 其 衍 生 物 ， 如 CM － β － CD (carboxymethyl－β－CD)； 第五类 磺烷基醚环糊精，特别是磺丁基醚-β-环糊精 (SBE－β－CD)的衍生物，如Captisol(商品名)是 SBE7－β－CD
非洛贝特原料药（批号20060511，含量：98.6％）；聚乙 烯吡咯烷酮（PVP）K30、吐温-80 均由中国医药集团上海 化学试剂公司提供；泊洛沙姆188（Poloxamer，南京威尔 化工有限公司）司）；聚乙烯醇（PVA，广州市新易化工有 限公司）；羧甲基纤维素钠（CMC-Na，汕头市西陇化工 厂）；十二烷基硫酸钠（SDS，上海凌峰化学试剂有限公司）
活塞-裂隙匀质化法
活塞活塞-裂隙匀质化法需要专门的高压匀质机。大颗 粒药物的混悬液进入匀质机经过一定压力和周期 （通常是500bar， （通常是500bar，5周期）的预匀质，然后再经过 几个周期更高压力的匀质过程（通常是1 几个周期更高压力的匀质过程（通常是1 500 bar， bar， 15周期）可以得到纳米粒径药物的混悬剂。 15周期）可以得到纳米粒径药物的混悬剂
超声波法
CYD 沉淀 CYD饱和水溶液 + 药物 混合
超声 过滤、干燥
包合物
溶液— 溶液—搅拌法
搅拌
未饱和CYD溶液 未饱和CYD溶液 + 药物
过滤、干燥
混悬液
包合物
包合物的验证
1. 2. 3. 4. 5. 6.
差示扫描量热 扫描电子显微镜 相溶解度法 圆二色谱 红外光谱 核磁共振
用于验证包合物的新物相是否已形成和存在。
增溶原理
能形成包合物的通常都是有机药物，环糊精及其 衍生物分子的空穴内部呈疏水性，药物分子可部 分或全部包合空穴中，药物与CYD形成包合物后， 利用CYD分子外部的羟基亲水性而提高溶解度与溶 出速度。
环糊精包含物的制备
1.水溶液饱和法 1.水溶液饱和法 2.研磨法 2.研磨法 3.冷冻干燥法 3.冷冻干燥法 4.喷雾干燥法 4.喷雾干燥法 5.超声波法 5.超声波法 6.溶液—搅拌法 6.溶液—
递质碾磨法
分散 药物粉末 分散液+ 碾磨递质 表面活性剂 递 质 碾 新一轮碾磨 磨 机 滤网分离 大颗粒 + 纳米粒子 混合物 直接取出
高压匀质法 -微流化
微流化法是将含有大颗粒药物的混悬液用气流加 速后以高速通过特别设计的管腔，如：‘Z’字型、 速后以高速通过特别设计的管腔，如：‘Z’字型、 ‘Y’字型，当混悬液通过这些管腔时流动方向多 Y’字型，当混悬液通过这些管腔时流动方向多 次改变，导致微粒碰撞和剪切，使得粒径减小。
制备方法
1. 沉淀法 2.递质碾磨法 2.递质碾磨法 3.高压匀质法 ：⑴微流化 3.高压匀质法 ⑵活塞⑵活塞-裂隙匀质化法 ⑶超音速液体流法 4.乳化法和微乳法 4.乳化法和微乳法
沉淀法
药物
良溶剂 析 出
良溶剂溶液 + 不良溶剂
结晶
通过控制条件使晶核快速形成，结晶生长受到抑 制，最终可以得到纳米粒径的药物结晶。
包合材料
（一）环糊精 由淀粉衍化而成的一种环状低聚糖，常见的有 α、β、γ环糊精。其中β-CD分子的空穴与一般 环糊精。其中β CD分子的空穴与一般 药物分子大小相匹配，穴内侧具有疏水性，空穴 外侧及洞口具有亲水性。
（二）环糊精衍生物 CYD衍生物分子中引入的基团破坏了β-CYD分子内 的氢键.改变了其理化性质，更有利于容纳客分子
乳化法
乳化法制备纳米混悬剂包括两个步骤： （1）制备多相系统：先将药物溶解于不与水混溶 的有机溶剂中制成0 的有机溶剂中制成0／W型乳剂，乳滴内相包裹难 溶性药物； （2）通过各种方式（如：减压蒸馏、超声破碎、 匀质化、微流化、对流匀质等）使有机溶剂挥发， 药物析出。
微乳法
微乳法选用与水部分互溶的有机溶剂（如：乳酸 丁酯、三醋酸甘油酯等）作为内相制备乳剂，然 后用水稀释，使内相的有机溶剂被水溶解而析出 药物，最后通过超速离心分离出药物的纳米粒子 或浓缩得到纳米混悬剂。
包合原理
主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发 生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等 化学键的作用，包合作用主要是一种物理过程。 包合物形成条件，主要取决于主分子和客分子的 立体结构和两者的极性。当主、客分子大小适合 时，主—客分子间隙小，产生足够强度的vander 时，主—客分子间隙小，产生足够强度的vander waals力，则稳定的包合物形成。 waals力，则稳定的包合物形成。
包合物
水难溶性的药物应先溶于少量有机溶剂中 操作简单，研磨程度难控制，重复性差
冷冻干燥法、喷雾干燥法 CYD
饱和水溶液CYD + 药物
冷冻干燥
包合物
搅拌、混合 30min以上 喷雾干燥
包合物
冷冻干燥法需制得的包含物溶于水而且在干燥时容易分解或变色，所得成 品较为疏松，溶解好。 喷雾干燥法需制得的包合物易溶于水且遇热稳定。
非诺贝特纳米混悬剂的制备
(1)将表面活性剂溶解于三蒸水中，加入非诺贝特原料药，
85～90 ℃水浴下将药物加热至熔融态。 (2)在水浴条件下用高剪切乳化器预乳化。 (3)用热水将均质机机体循环预热，加入预乳化后的药物 进行高压均质循环，均质过程中保持温度在非诺贝特熔点 以上。 (4)样品冰浴冷却成纳米混悬剂。
应用实例：β-环糊精衍生物对美洛昔康的增溶作用
美洛昔康是一种非甾体抗炎药，可以治疗风湿性 关节炎、骨关节炎和其他关节疾病。但美洛昔康 为难溶性弱酸化合物，在水中几乎不溶，从而影 响了其广泛使用。
仪器与试剂 KQ-250DE型数控超声波清洗器(昆山超声有限公司)，SHZD(A)型循环水真空泵，HY-3多功能振荡器。 美洛昔康(北京药物生物制品稳定所)。β-CD(中国医药集 团上海化学试剂公司）羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)(取代 度为6-7，山东新大精细化工有限公司)．磺丁基醚-β-环 糊精(SBE-β-CD)(取代度为6-7，山东新大精细化工有限 公司)，其他试剂均力分析醇。
调节剂
表面活性剂： (1)离子型表面活性剂：十二烷基磺酸钠 (1)离子型表面活性剂：十二烷基磺酸钠 (2)非离子型表面活性剂：聚山梨醇酯(2)非离子型表面活性剂：聚山梨醇酯-80 (Tween80),泊洛沙姆407，泊洛沙姆188. (Tween80),泊洛沙姆407，泊洛沙姆188. 高分子聚合物：羟丙甲纤维素(HPMC),聚乙烯吡咯 高分子聚合物：羟丙甲纤维素(HPMC),聚乙烯吡咯 烷酮(PVP). 烷酮(PVP). 缓冲液、盐、多元醇、渗透压调节剂或抗冻剂等 附加剂
超音速液体流法
将难溶性药物分散在液体中，利用特定的设备将 液体加速，以超音速从喷嘴喷出，液体喷出的速 度为1 000～ 度为1 000～4 000 km·h-1。此时喷嘴处液体压 km·h力是2 000～ 力是2 000～45 000 psi。高速液体一旦通过喷嘴 psi。高速液体一旦通过喷嘴 压力突然降低，导致了在喷嘴处形成空泡，空泡 破裂致使大颗粒的药物晶体破裂为纳米粒径。
应用实例-非洛贝特纳米混悬剂的制备及其体外溶出性考察 非诺贝特（Fenofibrate）是氯贝丁酯类降脂药， 具有疗效好、不良反应小等特点，但该药水溶性 差，导致其口服生物利用度低，成为其临床应用 的最大限制因素
仪器与试药
F6/10 高剪切乳化器(上海弗鲁克流体机械制造有限公司） NS1001L2 型高压均质机(意大利Niro Soavi S.P.A 公司）
C B A
纳米混悬剂的溶出速率较原料药和微粉化原料药均有显著提 高，5 min 时溶出浓度可达到20.10 mg·L-1，而原料药和微 粉化原料药分别为0.61 mg·L-1和1.75mg·L-1，4 h 时纳米 混悬剂溶出浓度达到25.46 mg·L-1，已接近完全溶出，溶出 效果明显优于原料药和微粉化原料药。因此证明将难溶药物 非诺贝特制成纳米混悬剂可以显著改善其溶出速率.
制备工艺
分别称取适量美洛昔康于10ml容量瓶中，依次加入不同浓 度、不同体积的β-CD、HP-β-CD和SBE-β-CD溶液，以磷 - 酸/磷酸盐缓冲溶液调节pH为4.0,6.86,10.0 。体系中环 糊精介于0- 0.01mol/L 。20℃在超声波仪上超声10min， 置于振荡器中10h后放置1周。待固液达到平衡后。经G5型 沙芯漏斗过滤。
无需载体材料，它可通过表面活性剂的稳定作用，将 纳米尺度的药物粒子分散在水中形成稳定的体系。
增溶原理
纳米混悬剂通过增加溶出表面积和减少粒 子大小增加饱和溶解度，从而提高药物的 吸收和生物利用度。
纳米混悬剂可以从两个方面入手制备： 1.将溶液中药物分子聚集形成纳米范围粒径的结 1.将溶液中药物分子聚集形成纳米范围粒径的结 晶。 2.将大颗粒的药物结晶分散到纳米范围尺寸。 2.将大颗粒的药物结晶分散到纳米范围尺寸。
水溶液饱和法 CYD
搅拌
CYD饱和水溶液 + 药物 混悬液 过滤、干燥 包合物
有些水中溶解度大的客分子化合物，有一部分包合物仍溶解在溶液中， 可加入一种有机溶剂，促使析出沉淀。 水中不溶的固体客分子化合物，需有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶 解后再混入饱和水溶液中。