药剂学第十七章 包合物的制备技术

ß -CD在不同温度的水中溶解度
温 度 （℃）
20
40
60
80
100
溶解度
（g/L）
18
37
80
183
256
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（二）环糊精衍生物
可提高难溶性药物的溶解度， 常用做水溶性药物的 促进药物的吸收。 • CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可
改善CYD的某些性质。 （1）水溶性环糊精衍生物
包合材料，以降低水 溶性药物的溶解度， 使其具有缓释性。
（2）研磨法
• 环糊精中加入 2-5 倍量的水研匀， 加入客分子药物量，在研磨机 中充分混匀研磨成糊状，经低 温干燥，溶剂洗涤，再干燥， 即得包合物。在工业化大生产 中，目前采用胶体磨研磨制备 包合物。
（3）超声波法
• 将环糊精饱和水溶液中加 入客分子药物，混合后用 超声波处理，将析出沉淀 溶剂洗涤、干燥，即得稳 定的包合物。
四、常用的包合技术（方法）
• 饱和水溶液法 • 研磨法 • 超声波法 • 冷冻干燥法 • 喷雾干燥法 • 液-液或气-液法 （最常用的方法为前三者）
（1）饱和水溶液法
• 将环糊精饱和水溶液与药物或挥发油 按一定的比例混合，在一定温度和一 定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、 过滤、干燥，即得环糊精的包合物。 • 制备条件：①影响包合率的主要因素 有投料比、包合温度、包合时间、搅 拌方式等；②客分子为油时，一般认 为投料比为β-CD: 油 =6:1 时，包合效 果比较理想;③包合时间30分钟以上。
④单分子包合物：
单分子包合物由单一的主分子和单一 的客分子形成包合物。例如环糊精（ C D ）常用为单一的主分子，它具有管状 的空洞。
⑤分子筛包合物或高分子包合物：
此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。 原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状 空洞，包接客分子而形成高分子包合物。
二、常用包合材料
（一） 环糊精
②层状包合物
• 某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物 进入胶团时就构成了层状包合物。 • 例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于 表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。 非离子型表面活性剂使维生素Ａ棕榈酸酯增 溶，其结构也可认为是层状包合物。
③笼状包合物
• 是客分子进入由 几个主分子构成 的笼状晶格中而 成的包合物。 • 其空间完全闭合 且包接过程为非 化学结合，包合 物的形成主要取 决于主分子和客 分子的大小。
相溶解度法 紫外分光光度法 圆二色谱法 薄层色谱法 荧光光度法
X射线衍色法
热分析法 红外光谱法 核磁共振法
（一）相溶解度法
• 溶出度法不仅用于包合物的生成，也 可以证实或评价形成包合物的增溶效 果，其方法是通过绘制溶解度曲线进 行判断。
• 通过测定药物在不同浓度的环糊精溶 液中的溶解度，绘制溶解度曲线。以 药物浓度为纵坐标，环糊精浓度为横 坐标作相溶解度图。从曲线上判断是 否生成包合物。
（二）X-射线衍射法
• X-射线衍射法是一种鉴定晶体化合物 的常用技术，各晶体物质在相同的角 度处具有不同的晶面间距，从而显示 衍射峰。 • 例如，在萘普生（ NAP ）的包合物鉴 定中，机械混合物显示了萘普生和 β-CD 的衍射谱重叠，而包合物的衍 射峰很少、强度小且很宽，从而表明： 该包合物是无定形状态，包合物已经 形成（如图所示）。
各种环糊精的一般性质
项 目 α -CD 6 973 0.45-0.6nm 0.7-0.8nm 17.6nm +150.5° 145 针状 β -CD 7 1135 0.7-0.8nm 0.7-0.8nm 34.6nm +162.5° 185 棱柱状 γ -CD 8 1297 0.85-1.0nm 0.7-0.8nm 51.0nm +177.4° 232 棱柱状 葡萄糖单体数 分子量 分子空洞内径 空洞深度 空洞体积 [α ]25D(H2O) 溶 解 度 （g/L,25℃） 结晶性状（从 水中得到）
图18-12 CIP-ß -CD体系的荧光光谱 1.CIP 2.CIP+ß -CD 3.CIP+DM-ß -CD
（八） 圆二色谱法
• 平面偏振光通过光学活性物质时，将发生偏振光被 吸收的现象，导致左旋转圆偏振光和右旋转圆偏振 光的能量（即振幅）不同，此现象称为圆二色性。 由于左、右旋转圆偏振光的振幅不同，合成后的偏 振光为椭圆形的轨迹。 • 对于圆二色性物质，可在不同波长下，测定其椭圆 率Q，并以Q为纵坐标，波长为横坐标作图，即可得 到具有峰尖和峰谷的曲线（称为 cotton 效应曲线）。 • 若某药物具有光学活性，可分别作药物与包合物 （ β—CD 为对称性分子，无圆二色性）的 Cotton 效 应曲线（即圆二色谱图），从曲线形状即可判断包 合形成与否。如维生素 A 酸溶于二甲亚砜后有明显 的圆二色性，而形成包合物后无圆二色性。
• 环糊精（ Cyclodextrin, CD ）系淀 粉经酶解环合后得到的由 6~12 个葡 萄糖分子连接而成的环状低聚糖化 合物。 • 常见的环糊精是有6（或7、8）个葡 萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成， 分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。
ß -CD的环状构型
• CD的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中
4、包合作用的竞争性
• 包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水 溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡 的状态： KR
CD + G
KD
CD· G
式中：KR为结合速度常数，KD为解离速度常数。 从式中可知：环糊精CD的浓度越高，包合物CD· G的生 成量越大，最终客分子G几乎被完全包合（达到饱和 状态）。 在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产 生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影 响包合效果。
β-环糊精的衍生物
•衍生化反应的类型
①烷基化：如β-CD与硫酸二甲酯（或溴 甲烷）在40OC条件下生成甲基化衍生物： 二甲基-β-CD或三甲基-β-CD ； ②羟烷基化：在碱性条件下，β-CD 与 环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、 水溶性的2-羟丙基-β-CD 。 ③分支化支链β-CD 衍生化：在异淀粉 酶作用下，β-CD 与麦芽糖作用可生 成6-O-α-麦芽糖基-β-CD。
2、主客分子的比例
• 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且 在固态中也能形成。 • 包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的 空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一 定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。 • 一般情况下，当主、客分子的摩尔比为1:1时， 会形成较稳定的单分子化合物。
3、包合条件
• 不同的饱和方法、包合温度、搅拌速 率及时间、干燥过程的工艺参数等均 可影响包合效率。 • 如制备胆酸-H-β-CD 包合物，分别用 饱和溶剂法、研磨法、超声法，得到 的包合率分别为39.3%、61.4%、69.9%
（四）红外光谱法
• 红外光谱法是比较药物包合前后在红外 区吸收的特征，根据吸收峰的变化情况 （吸收峰的降低、位移或消失），证明 药物与环糊精产生的包合作用，并可确 定包合物的结构。 • 可以分别做药物、环糊精、二者机械混 合物和包合物的红外吸收光谱并进行比 较。该法主要用于含羰基药物的包合物 检测。
环糊精包封药物的立体结构
伯羟基
仲羟基
• β-CD在室温下水中溶解度仅为1.85% （w/v），其水溶性比没有环合的低聚 糖同分异构体要低得多，其原因是： β-CD是晶体,其晶格能高，故水溶性差； β-CD的仲羟基形成分子内氢键，使其 与周围水分子形成氢键的可能性下降， 故水溶性差。 • 通过对β-CD分子进行化学结构修饰， 破坏β-CD的晶格结构（使晶体变成易 溶于水的无定形结构）； 减少仲羟基 的数目（如进行取代反应等），可以大 大提高β-CD的水溶性（例如β-CD衍生 物的水溶性较大）。
（4）冷冻干燥法和喷雾干燥法
• 对受热干燥过程中易分解且 易溶于水的药物，可以采用 冷冻干燥的方法制备包合物。 • 喷雾干燥法适用于遇热较稳 定、难溶性或疏水性药物。
五、包合物的物相鉴定
• 药物与CYD是否形成包合物，可根据包 合物的性质和结构状态，采用下述方法 进行验证，必要时可同时用几种方法。
三、包合作用的影响因素
1、主客分子的结构与性质 2、主客分子的比例 3、包合条件 4、包合作用竞争性
1、主客分子的结构与性质
（一）主客分子的大小
客分子的大小和形状应与主分子 的空穴相适应才能获得性质稳定的包 合物。
客分子太大——性质不稳定 客分子太小——包合不稳定
（二）药物极性的影响
在环糊精的空洞内，非 极性客分子更容易与疏水性 空洞相互作用，因此疏水性 药物、非解离型药物易被包 合。
（2）疏水性环糊精衍生物
• 由于在β-CD 的圆筒两端有7个伯羟基和 14 个仲羟基，其分子内（或分子间）的 氢键阻止水分子的水化，使β-CD水溶性 较小。 • 如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等 基团引入到β-CD分子中与羟基进行烷基 化反应（例如形成羟丙基 -β-CD ），可 以破坏分子内氢键的形成，使β-CD的理 化性质特别是水溶性发生显著改变。
第十七章 包合物的制备技术
一、概述
• 包合技术系指一种分子被包藏于另一种 分子的空穴结构内，形成包合物 （inclusion compound）的技术。 • 包合物由主分子和客分子两种组分组成， 具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecule)，被包合到主分子空间中 的 小 分 子 物 质 ， 称 为 客 分 子 （ guest molecule或enclosed molecule）。
空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH） 位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH） 位于宽边处。 • 环筒外面是亲水性的表面，内部则是一 个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以 依据空腔大小进行分子识别。 • CD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用 都相当稳定，与某些有机溶剂共存时， 能形成复合物而沉淀。可利用CD在不同 溶剂中的溶解度不同而进行分离。
包合物、笼形包合物和层性包合物。
• 包合物的稳定性主要取决于两组份间的
Vander Waals力。
• 包合过程是物理过程而不是化学反应。
• 包合物的类型:
①管状包合物：是 由一种分子构成管状或 筒形空洞骨架，另一种 分子填充其中而成。尿 素、环糊精、硫脲、去 氧胆酸等均能与客分子 形成管状包合物。
（五）核磁共振谱法
• 核磁共振谱法可从核磁共振谱上碳 原子的化学位移大小，推断包合物 的形成。 • 可根据药物的化学结构，有选择性 地采用碳谱和氢谱。一般是：
–对含有芳香环的药物，可采用 1HNMR ； –对不含有芳香环的药物可采用 13CNMR 。
（六）紫外分光光度法
可以从两方面证实有无包合物生成： • 从吸收峰的位置和高度来判断； • 从紫外-可见吸收曲线有无等吸收点 来判断。
图 NAP及其ß-CD的包合物等的X-射线谱
1.NAP 2.ß -CD 3.机械混合物 4.包合物
（三）热分析法
•热 分 析 法 中 包 括 差 热 分 析 法
（ differential thermal analysis ， DTA ）
和 差 示 扫 描 量 热 法 （ differential scarnning calorimetry ， DSC ）是鉴定 是否形成了包合物的常用检测方法。 • 鉴定时测定客分子药物、环糊精、包合 物、物理混合物各自的 DTA 曲线，由 DTA 曲线上的吸收峰及温差的变化可显示包 合物是否形成。
等吸收点
图18-15 对硝基酚-α-CD包合物的紫 外吸收曲线(pH11,20℃) α-CD的浓度（a→b）: 0, 1×10-4, 5×10-4, 1×10-3, 5×10-3，1×10-2mol/L.
（七）荧光光谱法
• 是比较药物与包合物的荧光光谱， 从荧光曲线、吸收峰的强度和位置 变化来判断是否形成包合物。 • 例 如 盐 酸 氯 丙 咪 嗪 与 β-CD 和 DMβ-CD的包合物的荧光光谱如图1812所示。盐酸氯丙咪嗪与环糊精形 成包合物后，在 350nm 附近的荧光 强度明显增加。
• 药物作为客分子经包合后，溶解度增大，
稳定性提高，液体药物可粉末化，可防
止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气
味或味道，调节释放速率，提高药物的
生物利用度，降低药物的刺激性与毒副 作用等。
• 包合物根据主分子的构成可分为多分子包
合物、单分子包合物和大分子包合物；根
据主分子形成空穴的几何形状又 分为管形