固体制剂原料-辅料不相容案例

PEG、PEO的氧化性来源

残留的环氧乙烷（环氧乙烷具有不稳定三元环结构，很容易生
成游离基，诱发氧化反应）。

残留的过氧化物诱发剂
聚脱水山梨酯的氧化物来源
1.残留环氧乙烷
2.常温放置过程自发产生过氧化物
酚羟基氧化

现象：药物的颜色变深 典型药物：卡比多巴、左旋多巴
O HO C OH NH2 HO O O O C OH NH2
1、柠檬酸与HPMC之间的相互作用 2、无水乙醇与一水乳糖之间的相互作 用

药物与辅料不相容反应类型汇总
API基团 辅料配伍禁忌 反应类型
伯胺 酯，酰胺 羧基 羟基
巯基
单糖，双糖 碱性辅料 碱性辅料 氧，氧化剂
氧，氧化剂
美拉德反应 水解，开环 成盐 氧化
二聚
酚、双富 电基团
亚砜
缺π氮原子
金属，交联聚维酮
R
R
NH
HO
R
O R R R N HO R
O
金属离子
HO
R
O
金属氧化物
HO
R
案例
OH CH3 CH3 N H HO O
伪麻黄碱-布洛芬
N
R1 N R2
N R4 N R3
HO
O
O
双嘧达莫-阿司匹林
O
辅料化学不相容类型



辅料中的杂质氧化API 辅料与API发生缩合反应 辅料促进API水解 辅料与API发生离子交换 辅料与API发生发生酯交换反应 辅料与API发生络合
常见具有氧化作用的辅料
1）纤维素衍生物 2）高分子聚合物 3）聚维酮 4）PEG 5）PEO 6）吐温

HPMC的合成
纤维素+氯甲烷+环氧丙烷 环氧丙烷的氧化性：电子云非直线重合， 结构不稳定，具有较强的活性。

PEG、PEO的合成

环氧乙烷聚合生成PEG、PEO 残留环氧乙烷导致氧化性和刺激性气味。 环氧乙烷成键电子云非直线重合，结构不稳 定，具有较高的活性。 环氧乙烷的电子云：非直线重合，具有较强 的张力，易转化成氧游离基。
PEG、PVP、PEO、纤 维素衍生物 PEG、PVP、PEO、纤 维素衍生物
络合
氧化
氧化
小结
处方中原料与辅料没有明显的相互作用， 是保证制剂有关物质与原研产品一致的 基础。 没用明显缺陷的处方是制剂具有良好稳 定性的关键。 辅料相容充分体现了QBD思想

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O2
O HO C OH NH HO H2 N O H2N
O O C OH NH
O2
巯基
巯基易氧化成亚砜、砜、磺酸基，二硫化物等 现象：颜色加深，杂质快速增加 典型药物：氯吡格雷、卡托普利
氯吡格雷
卡托普利
卡托普利的氧化过程
HO O O HO O O O N N SH CH3 HO CH3 S O OH

度洛西汀的氧化
美拉德反应
1.糖类物质的醛基与氨基化合物的羟醛 缩合反应，氨基化合物包括伯胺、仲胺 甚至某些叔胺。 2.羟醛缩合的本质是亲核试剂对羰基正 碳原子的加成。 3. 碱性辅料可以伯、仲胺基的氢原子解 离使胺基成为带负电的亲核试剂，加速 美拉德反应。

羟醛缩合的反应机理

亲核加成
硬度、脆碎度 硬度、脆碎度
硬度、脆碎度
硬度、脆碎度 硬度、脆碎度
硬脂酸镁的用量直接影响生物等效性
处方中硬脂酸镁的用量增加，与药物形成 金属络合沉淀增加，这些沉淀物不能被吸 收，导致生物利用度下降。 典型案例：米诺环素及其它四环素衍生物。多元醇醇类辅料的酯交换
多元醇，在熔融状态可以与大环内酯类 药物阿奇霉素与发生酯交换。 典型辅料：十八烷醇、巴西棕榈蜡、虫 白蜡
0% 1% 2% SiO2处方量 3% 4% 5%
0.0%
硬脂酸镁与药物的吸附

R O R O
R HO Mg2+
R
O
Mg2+
R HO
R OH
R O R Mg2+
R
O
Mg2+
典型药物
典型药物
低共熔的不良结果
晶型转化 颗粒融化 粘冲 湿整粒不畅 降解加速 释放度加快 效期缩短

低共熔现象的常见原因

药物与辅料之间的酸碱作用 复方制剂中药物之间的酸碱作用 药物中的酸性基团或碱性基团与碱性辅料或酸 性辅料之间的相互作用 氨基与羧基相互作用导致低共熔 金属离子与羧基导致的低共熔 金属氧化物与羧基相互作用导致的低共熔
常见的低共熔结构特征
O
R O
R
NH2
HO
PVP的合成
单体在诱发剂（过氧化物）的作用下完 成链式反应。 残留过氧化物是氧化性的来源。

纤维素衍生物过氧化物产生过程
O H2C O OH O O CH3 CH2 O CH2 O CH2 R O OH H3C O
氧化
R
O H2C
CH O2H O
R O
HO 2 H2C
O
OH OH O O CH2 O 2H CH O CH2 R O O 2H *

微粉硅胶对维生素C的吸附
含量下降 溶出度降低 降解产物增加速度明显加快

SiO2处方量与回收偏差的相关性

Sio2处方量 1% 2% 3% 4%
维生素C含量测 定偏差
25.0%
4.5%
10.1%
16.8%
23.2%
20.0%
含量偏差
15.0%
10.0%
y = 5.5967x
5.0%
R2 = 0.9845
无水磷酸氢钙与二水磷酸氢钙选择
性质差异对稳定性的影响 比表面积差异对溶出度的影响

硬脂酸镁对稳定性的影响
硬脂酸镁的粒径 硬脂酸镁的混合时间 硬脂酸镁的用量

硬脂酸镁用量、混合时间选择实验

原则：少用量，适当 延长混合时间
硬脂酸镁用量 5分钟
0.7%
0.5% 0.3%
10分钟
硬度、脆碎度
OH H CH3 N CH3 H CH3 N CH3
- H2 O
H3CO
H3CO
碱性辅料促进的不良反应总结
酯类、酰胺、磺脲、腈基类化合物在碱 性辅料的作用下水解反应加速 碱性辅料加速巯基的氧化 碱性辅料促进羟醛缩合（美拉德反应）

常见的碱性辅料



硬脂酸镁 磷酸氢钙二水和物、无水磷酸氢钙 磷酸钙 CMC-Na CMS-Na 磷酸盐 柠檬酸钠、钾 尤特奇E100 尤特奇水分散体包衣液 苏丽丝
易发生氧化作用化学基团
1）酚羟基——氧化成醌 2）巯基——氧化成磺酸基 3）不饱和双建——氧化成醇、酸 4）硫醚氧化成亚砜——亚砜氧化成砜 5）羟基——氧化成醛、羧酸 6）含低氧化价含氮化合物——氮氧化物 7）含硫杂环的化合物——氧化成巯基 8）噻吩结构的氧化开环 9）苯环上的胺基、硝基——氧化成酚羟基 10）苯环侧链氧化成羧基 11）不饱和6元环脱氢转化成苯的结构
脱水
O O
N
OH CH3
+ SO2
不饱和双键
不饱和双键易氧化成羧酸 典型药物：维生素A的氧化

亚砜


亚砜易氧化成砜 典型药物：拉唑类药物的氧化过程
O O O O
O S N HN N
O2
O S N O HN N
氮杂环化合物
缺π氮杂环氧化成氮氧化物（过氧化物条件） 典型药物：富马酸喹硫平
噻吩结构的氧化开环
O OH H NH2
R
+ OH -
R
NH
-
+ H C+ R'
C R'
NH R
腈基的水解
腈基结构在碱性环境的水解 典型药物：盐酸维拉帕米 反应本质：氢氧根对腈基碳的亲电加成 碱性辅料促进反应的进行：生产的羧酸 与碱性辅料中和，加速腈基的水解。

羟基与邻位氢脱水

脱水反应与工艺过程相关 文拉法辛的脱水反应：
固体制剂辅料不相容案例分析
上海能普朗医药科技发展有限公司
蒋海松 2016.04.25
辅料不相容问题分类



一、物理不相容 辅料与API发生物理吸附、化学吸附 辅料与药物混合后发生低共熔现象 二、化学不相容
吸附导致的良问题
含量测定的回收率降低 溶出不能达到平台 加速API降解反应 有关物质快速增加 稳定性下降 效期缩短

含金属离子辅料的络合作用
典型辅料:滑石粉、镁盐、钙盐 典型药物:马来酸帕罗西汀、多西环素

制剂含水量对相互作用的影响
水分加速药物迁移、加速氧化、加速 水解过程 奥美拉唑的水分控制 上药丸芯水分1.0%以下 隔离层包衣丸芯水分1.5%以下 成品1.5%以下

三、辅料之间的化学不相容问题