固体制剂原料-辅料不相容案例
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0% 1% 2% SiO2处方量 3% 4% 5%
0.0%
硬脂酸镁与药物的吸附
R O R O
R HO Mg2+
R
O
Mg2+
R HO
R OH
R O R Mg2+
R
O
Mg2+
典型药物
典型药物
低共熔的不良结果
晶型转化 颗粒融化 粘冲 湿整粒不畅 降解加速 释放度加快 效期缩短
硬度、脆碎度 硬度、脆碎度
硬度、脆碎度
硬度、脆碎度 硬度、脆碎度
硬脂酸镁的用量直接影响生物等效性
处方中硬脂酸镁的用量增加，与药物形成 金属络合沉淀增加，这些沉淀物不能被吸 收，导致生物利用度下降。 典型案例：米诺环素及其它四环素衍生物。
多元醇醇类辅料的酯交换
多元醇，在熔融状态可以与大环内酯类 药物阿奇霉素与发生酯交换。 典型辅料：十八烷醇、巴西棕榈蜡、虫 白蜡
低共熔现象的常见原因
药物与辅料之间的酸碱作用 复方制剂中药物之间的酸碱作用 药物中的酸性基团或碱性基团与碱性辅料或酸 性辅料之间的相互作用 氨基与羧基相互作用导致低共熔 金属离子与羧基导致的低共熔 金属氧化物与羧基相互作用导致的低共熔
常见的低共熔结构特征
O
R O
R
NH2
HO
含金属离子辅料的络合作用
典型辅料:滑石粉、镁盐、钙盐 典型药物:马来酸帕罗西汀、多西环素
制剂含水量对相互作用的影响
水分加速药物迁移、加速氧化、加速 水解过程 奥美拉唑的水分控制 上药丸芯水分1.0%以下 隔离层包衣丸芯水分1.5%以下 成品1.5%以下
三、辅料之间的化学不相容问题
O2
O HO C OH NH HO H2 N O H2N
O O C OH NH
O2
巯基
巯基易氧化成亚砜、砜、磺酸基，二硫化物等 现象：颜色加深，杂质快速增加 典型药物：氯吡格雷、卡托普利
氯吡格雷
卡托普利
卡托普利的氧化过程
HO O O HO O O O N N SH CH3 HO CH3 S O OH
1、柠檬酸与HPMC之间的相互作用 2、无水乙醇与一水乳糖之间的相互作 用
药物与辅料不相容反应类型汇总
API基团 辅料配伍禁忌 反应类型
伯胺 酯，酰胺 羧基 羟基
巯基
单糖，双糖 碱性辅料 碱性辅料 氧，氧化剂
氧，氧化剂
美拉德反应 水解，开环 成盐 氧化
二聚
酚、双富 电基团
亚砜
缺π氮原子
金属，交联聚维酮
R
R
NH
HO
R
O R R R N HO R
O
金属离子
HO
R
O
金属氧化物
HO
R
案例
OH CH3 CH3 N H HO O
伪麻黄碱-布洛芬
N
R1 N R2
N R4 N R3
HO
O
O
双嘧达莫-阿司匹林
O
辅料化学不相容类型
辅料中的杂质氧化API 辅料与API发生缩合反应 辅料促进API水解 辅料与API发生离子交换 辅料与API发生发生酯交换反应 辅料与API发生络合
O OH H NH2
R
+ OH -
RΒιβλιοθήκη Baidu
NH
-
+ H C+ R'
C R'
NH R
腈基的水解
腈基结构在碱性环境的水解 典型药物：盐酸维拉帕米 反应本质：氢氧根对腈基碳的亲电加成 碱性辅料促进反应的进行：生产的羧酸 与碱性辅料中和，加速腈基的水解。
羟基与邻位氢脱水
脱水反应与工艺过程相关 文拉法辛的脱水反应：
OH H CH3 N CH3 H CH3 N CH3
- H2 O
H3CO
H3CO
碱性辅料促进的不良反应总结
酯类、酰胺、磺脲、腈基类化合物在碱 性辅料的作用下水解反应加速 碱性辅料加速巯基的氧化 碱性辅料促进羟醛缩合（美拉德反应）
常见的碱性辅料
硬脂酸镁 磷酸氢钙二水和物、无水磷酸氢钙 磷酸钙 CMC-Na CMS-Na 磷酸盐 柠檬酸钠、钾 尤特奇E100 尤特奇水分散体包衣液 苏丽丝
固体制剂辅料不相容案例分析
上海能普朗医药科技发展有限公司
蒋海松 2016.04.25
辅料不相容问题分类
一、物理不相容 辅料与API发生物理吸附、化学吸附 辅料与药物混合后发生低共熔现象 二、化学不相容
吸附导致的良问题
含量测定的回收率降低 溶出不能达到平台 加速API降解反应 有关物质快速增加 稳定性下降 效期缩短
无水磷酸氢钙与二水磷酸氢钙选择
性质差异对稳定性的影响 比表面积差异对溶出度的影响
硬脂酸镁对稳定性的影响
硬脂酸镁的粒径 硬脂酸镁的混合时间 硬脂酸镁的用量
硬脂酸镁用量、混合时间选择实验
原则：少用量，适当 延长混合时间
硬脂酸镁用量 5分钟
0.7%
0.5% 0.3%
10分钟
硬度、脆碎度
PEG、PVP、PEO、纤 维素衍生物 PEG、PVP、PEO、纤 维素衍生物
络合
氧化
氧化
小结
处方中原料与辅料没有明显的相互作用， 是保证制剂有关物质与原研产品一致的 基础。 没用明显缺陷的处方是制剂具有良好稳 定性的关键。 辅料相容充分体现了QBD思想
感 谢！
能普朗医药科技上海有限公司
脱水
O O
N
OH CH3
+ SO2
不饱和双键
不饱和双键易氧化成羧酸 典型药物：维生素A的氧化
亚砜
亚砜易氧化成砜 典型药物：拉唑类药物的氧化过程
O O O O
O S N HN N
O2
O S N O HN N
氮杂环化合物
缺π氮杂环氧化成氮氧化物（过氧化物条件） 典型药物：富马酸喹硫平
噻吩结构的氧化开环
易发生氧化作用化学基团
1）酚羟基——氧化成醌 2）巯基——氧化成磺酸基 3）不饱和双建——氧化成醇、酸 4）硫醚氧化成亚砜——亚砜氧化成砜 5）羟基——氧化成醛、羧酸 6）含低氧化价含氮化合物——氮氧化物 7）含硫杂环的化合物——氧化成巯基 8）噻吩结构的氧化开环 9）苯环上的胺基、硝基——氧化成酚羟基 10）苯环侧链氧化成羧基 11）不饱和6元环脱氢转化成苯的结构
PEG、PEO的氧化性来源
残留的环氧乙烷（环氧乙烷具有不稳定三元环结构，很容易生
成游离基，诱发氧化反应）。
残留的过氧化物诱发剂
聚脱水山梨酯的氧化物来源
1.残留环氧乙烷
2.常温放置过程自发产生过氧化物
酚羟基氧化
现象：药物的颜色变深 典型药物：卡比多巴、左旋多巴
O HO C OH NH2 HO O O O C OH NH2
常见具有氧化作用的辅料
1）纤维素衍生物 2）高分子聚合物 3）聚维酮 4）PEG 5）PEO 6）吐温
HPMC的合成
纤维素+氯甲烷+环氧丙烷 环氧丙烷的氧化性：电子云非直线重合， 结构不稳定，具有较强的活性。
PEG、PEO的合成
环氧乙烷聚合生成PEG、PEO 残留环氧乙烷导致氧化性和刺激性气味。 环氧乙烷成键电子云非直线重合，结构不稳 定，具有较高的活性。 环氧乙烷的电子云：非直线重合，具有较强 的张力，易转化成氧游离基。
PVP的合成
单体在诱发剂（过氧化物）的作用下完 成链式反应。 残留过氧化物是氧化性的来源。
纤维素衍生物过氧化物产生过程
O H2C O OH O O CH3 CH2 O CH2 O CH2 R O OH H3C O
氧化
R
O H2C
CH O2H O
R O
HO 2 H2C
O
OH OH O O CH2 O 2H CH O CH2 R O O 2H *
度洛西汀的氧化
美拉德反应
1.糖类物质的醛基与氨基化合物的羟醛 缩合反应，氨基化合物包括伯胺、仲胺 甚至某些叔胺。 2.羟醛缩合的本质是亲核试剂对羰基正 碳原子的加成。 3. 碱性辅料可以伯、仲胺基的氢原子解 离使胺基成为带负电的亲核试剂，加速 美拉德反应。
羟醛缩合的反应机理
亲核加成
微粉硅胶对维生素C的吸附
含量下降 溶出度降低 降解产物增加速度明显加快
SiO2处方量与回收偏差的相关性
Sio2处方量 1% 2% 3% 4%
维生素C含量测 定偏差
25.0%
4.5%
10.1%
16.8%
23.2%
20.0%
含量偏差
15.0%
10.0%
y = 5.5967x
5.0%
R2 = 0.9845
0.0%
硬脂酸镁与药物的吸附
R O R O
R HO Mg2+
R
O
Mg2+
R HO
R OH
R O R Mg2+
R
O
Mg2+
典型药物
典型药物
低共熔的不良结果
晶型转化 颗粒融化 粘冲 湿整粒不畅 降解加速 释放度加快 效期缩短
硬度、脆碎度 硬度、脆碎度
硬度、脆碎度
硬度、脆碎度 硬度、脆碎度
硬脂酸镁的用量直接影响生物等效性
处方中硬脂酸镁的用量增加，与药物形成 金属络合沉淀增加，这些沉淀物不能被吸 收，导致生物利用度下降。 典型案例：米诺环素及其它四环素衍生物。
多元醇醇类辅料的酯交换
多元醇，在熔融状态可以与大环内酯类 药物阿奇霉素与发生酯交换。 典型辅料：十八烷醇、巴西棕榈蜡、虫 白蜡
低共熔现象的常见原因
药物与辅料之间的酸碱作用 复方制剂中药物之间的酸碱作用 药物中的酸性基团或碱性基团与碱性辅料或酸 性辅料之间的相互作用 氨基与羧基相互作用导致低共熔 金属离子与羧基导致的低共熔 金属氧化物与羧基相互作用导致的低共熔
常见的低共熔结构特征
O
R O
R
NH2
HO
含金属离子辅料的络合作用
典型辅料:滑石粉、镁盐、钙盐 典型药物:马来酸帕罗西汀、多西环素
制剂含水量对相互作用的影响
水分加速药物迁移、加速氧化、加速 水解过程 奥美拉唑的水分控制 上药丸芯水分1.0%以下 隔离层包衣丸芯水分1.5%以下 成品1.5%以下
三、辅料之间的化学不相容问题
O2
O HO C OH NH HO H2 N O H2N
O O C OH NH
O2
巯基
巯基易氧化成亚砜、砜、磺酸基，二硫化物等 现象：颜色加深，杂质快速增加 典型药物：氯吡格雷、卡托普利
氯吡格雷
卡托普利
卡托普利的氧化过程
HO O O HO O O O N N SH CH3 HO CH3 S O OH
1、柠檬酸与HPMC之间的相互作用 2、无水乙醇与一水乳糖之间的相互作 用
药物与辅料不相容反应类型汇总
API基团 辅料配伍禁忌 反应类型
伯胺 酯，酰胺 羧基 羟基
巯基
单糖，双糖 碱性辅料 碱性辅料 氧，氧化剂
氧，氧化剂
美拉德反应 水解，开环 成盐 氧化
二聚
酚、双富 电基团
亚砜
缺π氮原子
金属，交联聚维酮
R
R
NH
HO
R
O R R R N HO R
O
金属离子
HO
R
O
金属氧化物
HO
R
案例
OH CH3 CH3 N H HO O
伪麻黄碱-布洛芬
N
R1 N R2
N R4 N R3
HO
O
O
双嘧达莫-阿司匹林
O
辅料化学不相容类型
辅料中的杂质氧化API 辅料与API发生缩合反应 辅料促进API水解 辅料与API发生离子交换 辅料与API发生发生酯交换反应 辅料与API发生络合
O OH H NH2
R
+ OH -
RΒιβλιοθήκη Baidu
NH
-
+ H C+ R'
C R'
NH R
腈基的水解
腈基结构在碱性环境的水解 典型药物：盐酸维拉帕米 反应本质：氢氧根对腈基碳的亲电加成 碱性辅料促进反应的进行：生产的羧酸 与碱性辅料中和，加速腈基的水解。
羟基与邻位氢脱水
脱水反应与工艺过程相关 文拉法辛的脱水反应：
OH H CH3 N CH3 H CH3 N CH3
- H2 O
H3CO
H3CO
碱性辅料促进的不良反应总结
酯类、酰胺、磺脲、腈基类化合物在碱 性辅料的作用下水解反应加速 碱性辅料加速巯基的氧化 碱性辅料促进羟醛缩合（美拉德反应）
常见的碱性辅料
硬脂酸镁 磷酸氢钙二水和物、无水磷酸氢钙 磷酸钙 CMC-Na CMS-Na 磷酸盐 柠檬酸钠、钾 尤特奇E100 尤特奇水分散体包衣液 苏丽丝
固体制剂辅料不相容案例分析
上海能普朗医药科技发展有限公司
蒋海松 2016.04.25
辅料不相容问题分类
一、物理不相容 辅料与API发生物理吸附、化学吸附 辅料与药物混合后发生低共熔现象 二、化学不相容
吸附导致的良问题
含量测定的回收率降低 溶出不能达到平台 加速API降解反应 有关物质快速增加 稳定性下降 效期缩短
无水磷酸氢钙与二水磷酸氢钙选择
性质差异对稳定性的影响 比表面积差异对溶出度的影响
硬脂酸镁对稳定性的影响
硬脂酸镁的粒径 硬脂酸镁的混合时间 硬脂酸镁的用量
硬脂酸镁用量、混合时间选择实验
原则：少用量，适当 延长混合时间
硬脂酸镁用量 5分钟
0.7%
0.5% 0.3%
10分钟
硬度、脆碎度
PEG、PVP、PEO、纤 维素衍生物 PEG、PVP、PEO、纤 维素衍生物
络合
氧化
氧化
小结
处方中原料与辅料没有明显的相互作用， 是保证制剂有关物质与原研产品一致的 基础。 没用明显缺陷的处方是制剂具有良好稳 定性的关键。 辅料相容充分体现了QBD思想
感 谢！
能普朗医药科技上海有限公司
脱水
O O
N
OH CH3
+ SO2
不饱和双键
不饱和双键易氧化成羧酸 典型药物：维生素A的氧化
亚砜
亚砜易氧化成砜 典型药物：拉唑类药物的氧化过程
O O O O
O S N HN N
O2
O S N O HN N
氮杂环化合物
缺π氮杂环氧化成氮氧化物（过氧化物条件） 典型药物：富马酸喹硫平
噻吩结构的氧化开环
易发生氧化作用化学基团
1）酚羟基——氧化成醌 2）巯基——氧化成磺酸基 3）不饱和双建——氧化成醇、酸 4）硫醚氧化成亚砜——亚砜氧化成砜 5）羟基——氧化成醛、羧酸 6）含低氧化价含氮化合物——氮氧化物 7）含硫杂环的化合物——氧化成巯基 8）噻吩结构的氧化开环 9）苯环上的胺基、硝基——氧化成酚羟基 10）苯环侧链氧化成羧基 11）不饱和6元环脱氢转化成苯的结构
PEG、PEO的氧化性来源
残留的环氧乙烷（环氧乙烷具有不稳定三元环结构，很容易生
成游离基，诱发氧化反应）。
残留的过氧化物诱发剂
聚脱水山梨酯的氧化物来源
1.残留环氧乙烷
2.常温放置过程自发产生过氧化物
酚羟基氧化
现象：药物的颜色变深 典型药物：卡比多巴、左旋多巴
O HO C OH NH2 HO O O O C OH NH2
常见具有氧化作用的辅料
1）纤维素衍生物 2）高分子聚合物 3）聚维酮 4）PEG 5）PEO 6）吐温
HPMC的合成
纤维素+氯甲烷+环氧丙烷 环氧丙烷的氧化性：电子云非直线重合， 结构不稳定，具有较强的活性。
PEG、PEO的合成
环氧乙烷聚合生成PEG、PEO 残留环氧乙烷导致氧化性和刺激性气味。 环氧乙烷成键电子云非直线重合，结构不稳 定，具有较高的活性。 环氧乙烷的电子云：非直线重合，具有较强 的张力，易转化成氧游离基。
PVP的合成
单体在诱发剂（过氧化物）的作用下完 成链式反应。 残留过氧化物是氧化性的来源。
纤维素衍生物过氧化物产生过程
O H2C O OH O O CH3 CH2 O CH2 O CH2 R O OH H3C O
氧化
R
O H2C
CH O2H O
R O
HO 2 H2C
O
OH OH O O CH2 O 2H CH O CH2 R O O 2H *
度洛西汀的氧化
美拉德反应
1.糖类物质的醛基与氨基化合物的羟醛 缩合反应，氨基化合物包括伯胺、仲胺 甚至某些叔胺。 2.羟醛缩合的本质是亲核试剂对羰基正 碳原子的加成。 3. 碱性辅料可以伯、仲胺基的氢原子解 离使胺基成为带负电的亲核试剂，加速 美拉德反应。
羟醛缩合的反应机理
亲核加成
微粉硅胶对维生素C的吸附
含量下降 溶出度降低 降解产物增加速度明显加快
SiO2处方量与回收偏差的相关性
Sio2处方量 1% 2% 3% 4%
维生素C含量测 定偏差
25.0%
4.5%
10.1%
16.8%
23.2%
20.0%
含量偏差
15.0%
10.0%
y = 5.5967x
5.0%
R2 = 0.9845