生物药剂学课件18 微囊与微球2012

(3)成囊条件
① 凝聚系统的组成 三元相图 ②明胶溶液的浓度与温度 增加明胶的浓度
可加速胶凝，同一浓度时温度愈低愈易胶凝。
③药物及凝聚相的性质 药物在水中极微溶
解，但也不能很疏水。微囊化的难易取决于 明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被微囊 化。
④凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力 ⑤交联 交联剂，微囊的粘连愈少愈好。
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微囊中药物释放的机制
1.透过囊壁扩散 药物经体液溶解再透过囊壁扩散，
这是物理过程，这时囊壁不溶解。药物的释放可以分 为4个阶段：①初期的突释，来自微囊表面的药物； ②慢速释放，来自逐渐溶解的药物扩散透过囊壁；③ 较快速的稳态扩散释放，来自药物饱和溶液，维持时 间最长：④最后较缓慢的释放，来自药物的残留溶液， 这时已不足以维持所需的浓度梯度。
混浊液（或乳浊液）
10%醋酸溶液调至pH3.5~3.8
凝聚囊
加60%硫酸纳溶液 50 ℃ 37%甲醛溶液
（用20%NaOH调至pH8~9）
沉降囊
固化囊
（15℃以下） 水洗至无甲醛味
微囊
加稀释液 制剂
微囊的制备
➢ 1）制备凝聚囊： 量取600g/L硫酸钠溶液， 在不断搅拌下滴入药物中，在显微镜下观察 成囊，根据消耗的硫酸钠的体积数，计算体 系中硫酸钠的浓度。
羧甲基纤维素盐（CMC-Na）、乙基纤维素（ EC） MC、 CAP、 HPMC
(3)合成高分子囊材:（非生物降解和生物降解）
聚酰胺、硅橡胶 聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚乙二醇共聚物 （PLA-PEG）、 PLGA
三、微囊的制备方法
（一） 物理化学法 （二） 化学法 （三） 物理机械法
微囊化方法
固化囊
水洗至中性 无甲醛味
微囊
制剂
四、微球的制备方法
明胶微球 白蛋白微球 淀粉微球 聚酯类微球 磁性微球
五、影响粒径的因素
囊心物的大小 Hale Waihona Puke Baidu材的用量 制备的方法 制备温度 制备时的搅拌速度 附加剂的浓度 囊材相的粘度
六、微囊与微球中药物的 释放及体内转运
(一) 药物的释放速率与机制
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➢ 2）配制硫酸钠稀释液： 硫酸钠稀释液的浓度， 应比成囊体积中硫酸钠的浓度增加15g/L，用 量为成囊体系的3倍以上，液温15℃。
➢ 3）制备沉降囊： 将凝聚囊倾入稀释液中分散， 静置，沉降，倾去上清夜，用硫酸钠稀释液洗 2~3次，除去多余的明胶，得沉降囊。
➢ 4）囊膜固化： 将沉降囊混悬于硫酸钠稀释液 400ml中，加12.3mol/L甲醛液2.5ml，搅拌5min， 用200g/L氢氧化钠溶液调节pH为8.0~9.0，继续 搅拌20~30min，静置过滤，用蒸馏水洗至无醛 味，抽干，即得。
2.囊壁的溶解 囊壁溶解属于物理化学过程，其速
率主要取决于囊材的性质、体液的体积、组成、pH 值以及温度等，但不包括酶的作用。
3.囊壁的消化降解 这是在酶作用下的生化过程。
(三)、影响药物释放速率的因素
❖ 微囊与微球的粒径 ❖ 微囊囊壁的厚度 ❖ 载体材料的物理化学性质
明胶＞乙基纤维素＞苯乙烯马来酐共聚物＞聚酰胺
复凝聚法是利用两种聚合物在不同pH时，电
荷的变化(生成相反的电荷)引起相分离-凝聚的 方法。
阿拉伯胶和明胶作囊材 药物与阿拉伯胶（带负电荷）混合制成混悬
液或乳剂，再与明胶溶液混合（此时明胶带负 电荷），用稀酸调节pH4.5以下使明胶带正电 荷，与带负电荷的阿拉伯胶凝聚，将药物包裹 成微囊。
★工艺流程
维生素A油 5%阿拉伯胶
40~50℃ 乳化1~2 min
初乳
(O/W型)
5%明胶
搅拌
乳状液
第二次凝聚 使已微囊化的膜层加厚
45~50℃ 5%醋酸溶液(5ml)
使pH4.1
凝聚囊 5%明胶
凝聚囊 30~40℃ D.W. 750 ml 沉降囊
5~10℃ 37%甲醛溶液,7ml
20%NaOH溶液 调pH8左右
微囊与微球
南京医科大学 药剂教研室
一、概 述
微囊（microcapsule）: ➢ 天然的或合成的高分子材料（囊材） ➢ 将固体或液体药物（囊心物） ➢ 包囊而成的粒径为1~250μm的 ➢ 封闭微小胶囊。
二、囊心物与囊材
(1)囊心物： 主药 附加剂（稳定剂，稀释剂，促进剂，增塑剂)
(2)囊材: 用于包囊所需的材料
(4)成囊的影响因素
①凝聚剂的种类和pH值 电解质、醇类 用电解质作凝聚剂时，阴离子对胶凝起 主要作用，强弱次序为枸橼酸＞酒石酸 ＞硫酸＞醋酸＞氯化物＞硝酸＞溴化物 ＞碘化物，阳离子电荷数愈高的胶凝作 用愈强。
②药物吸附明胶的量 ③增塑剂的影响
山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油
复凝聚法制备维生素A微囊
囊材的一般要求：
性质稳定，有适宜的释药速度。 无毒无刺激，能与药物配伍，不影响药
物的药理作用及含量测定。 有一定的强度及可塑性，能完全包封囊
心物，具有符合要求的粘度，渗透性， 亲水性，溶解性等特性。
囊材的分类
(1)天然高分子囊材:
明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类、淀粉、壳聚糖
(2)半合成高分子囊材:
❖ 药物的性质 ❖ 附加剂的影响 ❖ 工艺条件与剂型 ❖ pH值的影响 ❖ 释放介质离子强度的影响
七、微囊、微球的质量评价
制剂应符合药典有关制剂的规定: （一）形态、粒径及其分布 （二）药物的载药量与包封率
载药量= 微囊(球)中含药量/微囊(球)的总重×100%
包封率=微囊(球)中含药量/微囊(球)和介质中总药量）×100%
(三) 物理机械法
1.喷雾干燥法 2.喷雾凝结法 3.流化床包衣法 4.多孔离心法 5.超临界流体法 6.转碟法
微囊化方法
(二) 化学法
• 1.界面缩聚法 • 2.辐射交联法
微囊化方法
(一) 物理化学方法
• 1.单凝聚法 • 2.复凝聚法 • 3.溶剂-非溶剂法 • 4.改变温度法 • 5.液中干燥法
单凝聚法
以一种高分子化合物为囊材， 加入的凝聚剂使囊材凝聚析出，形成含药
微囊。 凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲水性电
解质，能夺走囊材胶粒上水合膜中的水。
单凝聚法
这种凝聚是可逆的，可使凝聚过程
反复多次，直至制成满意的微囊。
再利用囊材的某些物化性质，使凝
聚囊固化，形成稳定的微囊。
固体或液体药物 3%~5%明胶溶液