药效学的基本概念与临床用

受体的基本概念（3）
内在活性 内在活性（intrinsic activity）-指配体与受体结 合后激发继发反应以引起生理效应的能力 受体的激动药 受体的激动药（agonist）- 凡具有内在活性的 配体 通常以其主要激动药或内源性激动药来命名受 以其主要激动药或内源性激动药来命名受 体，如乙酸胆碱受体、多巴胺受体等。内在活 性的大小是决定药物作用的另一个因素 受体拮抗药 受体拮抗药（antagonist）- 指没有内在活性的 配体，与受体结合后不能激动生理效应，反会 妨碍受体激动药的作用
受体拮抗药（1） ）
凡能降低受体效应，甚至使受体活性完全丧 失的配体（药物）称受体拮抗药 根据作用方式，拮抗药可分为竞争性和非竞 争性二类： 1. 竞争性拮抗药：能被受体认别，并能以激动 药类似的方式与受体结合，因它不具有内在 活性，故不产生效应，反而能妨碍激动药作 用。它与受体结合呈可逆性，因而增加激动 药的剂量即可与之竞争结合部位，完全克服 拮抗药的作用，而最终仍达最大效应，但量 效曲线平行向右移。
受体被激活的基本过程（3）
脱敏现象可能由于： - 受体本身发生可逆性的修饰或构象变化，如受体被磷 酸化，而致与G蛋白脱偶联 - 膜受体与激动药结合后的复合物可被聚集和胞饮而进 人胞浆，膜上受体数目减少 - 受体数目下调，可能受体为溶酶体降解加速，也可能 由于受体生成减少 - 在G蛋白偶联型受体，还可能由于G蛋白降解增多、表 达减少或mRNA稳定性降低等而致G蛋白减少，受体减 敏
受体的来自百度文库本概念（1）
受体（受点，receptor）是存在于细胞膜、胞浆或 细胞核的糖蛋白或脂蛋白组成的实体 各种受体各有特异的结构和构型，受体上有多种 功能部位 受体的识别部位能识别结构构型和与受体互补的 物质，与其结合成复合物，并能传递信息和引起 效应 这种与受体互补的物质称为该受体的配体 (配基， ligand）
受体被激活的基本过程（1）
激动药与受体结合后激发的效应-即受体后机制 受体后机制 是多种多样： 有些影响细胞膜上的离子通道，改变离子或分 子的运转 有些激活细胞膜上的酶（如腺苷环化酶、磷酸 酯酶C等），产生或释出新的活性物质（第二 信使，第三信使），进而影响细胞内多种蛋白 激酶的活性，继续传递信息 有些影响基因调节，导致特异蛋白质的合成等 等 它的最终生理效应则是控制或改变各种细胞的 功能
受体的调节（2） ）
2.受体亲和力的变化 受体亲和力的变化： 受体亲和力的变化 大量应用激动药（如α受体激动药或胰岛 素）后，可使相应受体在结合后处于僵 化状态，亲和力大幅度下降（称为无效 受体），以致再给药时药效减弱，出现 去敏现象（desensitized）。
受体的调节（3） ）
3. 受体内在反应性的变化 受体内在反应性的变化：如 反复使用β受体阻滞药可使腺苷环化酶的反应性 降低，cAMP形成减少，致使受体内在反应性 下降。 4. 突触前调节受体（自控受体）：许多突触前受 突触前调节受体（自控受体） 体具有反馈调节递质释放的作用， - 如α2突触前受体可减少去甲肾上腺素的释放 - 其他如GABAB 受体、多巴胺D3 受体、5-HT2 受体、胆碱M2 受体等都可在激动剂作用下产 生减少递质释放的自控作用
受体学说与临床用药（2） ）
受体反馈调节对药效的影响；
具有影响突触前受体的药物，长期应用后，可 产生减少递质释放的自控作用而使疗效逐渐减 低。 受体反馈调节可能也与药物依赖性有关。如正 常时内源性脑啡肽作用于阿片受体是一种自身 镇痛机制。应用吗啡能增强脑啡肽的镇痛作用， 但连续应用时，则通过反馈机制使有关神经元 合成和释放脑啡肽减少，致使脑啡肽处于异常 状态，使病人渴求继续给予吗啡以维持该系统 功能，一旦骤然停用则会出现戒断症状
受体的调节（4） ）
过度下调，即引起“去敏现象”，受体几乎失 去了药物的敏感性，这可能是不少药物产生耐 药性的机制 相反，当长期应用拮抗药，上调可引起超敏现 象（supersensitive），例如长期应用心得安后 突停药，可出现心脏对儿茶酚胺的高敏反应 老年人常见对药物敏感性下降，如老年人的淋 巴细胞β受体数目下降，可能反映老年人对β受 体反应较低的机理
A
效 应
B C D
KD 激动药剂量
非竞争性拮抗药对激动药量效曲线的影响
A单用激动药 B,C,D,非竞争性拮抗药(浓度逐渐增加)+激动药
部分激动药
（Partial agonist）
与受体结合的方式和亲和力与激动药相 似，但内在活性很小 与受体结合后仅激动较弱的生理作用， 但同时起拮抗作用，即妨碍其他激动药 与受体的结合和产生相应效应 如将作用于同一受体或同一机制的二种 药品同用,可能产生类似现象--临床上不 应将作用机制的几种药物同用
受体的调节（1） ）
其机制可表现如下几方面: 1. 受体数目的变化 受体数目的变化： 受体数目（密度）可因激动药的存在或其他因 素而发生调节变化。 当激动药浓度增高时受体数目减少，称向下调 向下调 下调，down regulation） 节（下调 当激动药的浓度低于正常时受体数目增多，称 向上调节（上调 上调，up regulation） 向上调节 上调 拮抗药的存在可阻止受体数目的减少。
受体特异性的相对性
受体和其配体的结构互补性关系并不特别严格 （犹如酶和它的底物关系） 多种受体各有不同的亚型．有时一种药物可以 和数种不同的受体结合而引起效应；有时同一 种受体也可以受几种不同的药物所激动 这种特异性的相对性使得许多药物除有针对某 方面的治疗作用外，同时可能出现副作用甚至 毒性 临床用药为了防止或减轻毒、副作用，可在不 同水平上采取针对性的联合用药，也可在药物 剂量上加以调整
受体学说与临床用药（1） ）
受体学说在临床合理用药方面也具有重要的实用 价值，例如：
受体本身变化对药效学的影响：
激动药浓度高，受体下调，甚至出现去敏现象； 当药物剂量过大或应用过久，可产生耐药性； 受体拮抗药长期应用，增加受体数目（上调）， 一旦骤停拮抗药，可出现超敏现象；再有疾病 状态也可对受体数目和功能产生影响 临床应用这类药物时应密切观察，根据受体特 异变化，考虑或调整剂量，或改用其他药物； 需停药时宜递减剂量，逐步停用
受体的反向激动药(2)
-拮抗药，对R和R*的亲合力相同，能同等拮抗激 动药和反向激动药的作用 -- 现有的β-受体阻滞药中，一部分是完全的反 向激动药，有的表现出反向激动药的特性 -- 近有人认为，苯二氮卓类的耐药性、依赖性、 与停药反应可能与苯二氮卓受体向R反向移动 有关 反向激动药的发现，既有理论意义，也有临床 实践重要性
受体学说与临床用药（3） ）
内源性配体（激动药）对药效的影响 内源性配体（激动药）对药效的影响：如 普萘洛尔（ β受体阻滞剂）减慢心率作用，在 内源性儿茶酚胺增高状态时显著，而在儿茶酚 胺浓度不高时则作用不明显。再如 阿托品对心率的影响，对运动员较明显，而对 缺乏锻炼，心率较快者影响较小 对于部分激动药，这种影响更应注意，例如， 肌丙增压素，可与血管紧张素II竞争受体而起 拮抗作用，但其本身又有微弱的血管紧张素II 的激动作用，故此药对高肾素型高血压有降压 作用，对肾素活性不高者无效，而对低肾素型 病人反可有升压作用。
药效学
临床医师只有充分认识药物作用原理，药效变 化规律及影响药效的各种因素，才能： 得心应手选择药物品种，掌握用药时机，恰到 好处地安排治疗方案和联合用药，使药物治疗 发挥最大的效益。 临床用药是一门科学，也可以说是一门艺术 其艺术性就常体现在对药效规律的掌握和灵活 微妙运用之中。
受体学说-药物特异作用机制
储备受体与沉默受体
这是对经典占领学说的补充
储备受体 储备受体（spare receptor）：有些激动药的受体后效应 在某一步骤上有最大限速,当占领一定数目的受体（不 一定全部受体）即足以达到此最大限速值，即受体总 数超过最大效应时所需占领的受体数，此时仍未与药 物结合的受体称为储备受体。因此 -在非可逆性结合或因其他原因而丧失一部分受体时， 并不一定影响Emax -内在活性不同的同类药物产生同等强度效应时，所占 领的受体数目并不相等 沉默受体 沉默受体（silent receptor）：药物占领的受体数必须达 到一定阈值才出现药物作用。阈值以下的被占领受体 称沉默受体
受体的基本概念（2）
药物作为一种配体，只能与相应的受体结合， 这是药物作用具有特异性的重要原因 受体与配体之间多以氢键、离子键，范德华引 力等相互作用，其结合是可逆的，多数药物属 此类型 也有少数药物是以共价键与其受体结合，则其 作用为不可逆性 配体与受体结合的亲和力有大有小，这是决定 药物作用强弱的一个因素。
受体的反向激动药(1)
有些受体,如β-肾上腺素受体、苯二氮卓受体等， 一般境况下存在两种状态的构型：-小部分处于 易激动状态（R*） -大部分处于非激动状态（R） -R与R*处于动态平衡 这类受体有三类配体物质： -激动药，能与R*结合，激动生理效应，增强R* 的稳定性，使动态平衡向R*方向移动 -反向激动药，对R亲合力很高，与R结合后，动 态平衡向R方向移动，使R数目增多，R*数目 减少，实际起拮抗药作用
药效学的基本概念与临床用药
游凯
中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院
药效动力学
（Pharmacodynamics ） 简称药效学 药效学
是研究药物对机体的作用性质、作用机制 -非特异性作用：如抗酸、脱水、腐蚀— -特异性作用：通过不同机制参与或干扰靶器官的生 化、生理过程（细胞、亚细胞、分子水平） 药物作用“量”的规律：作用强度、作用时间 及其影响因素 ：制药工艺、机体状态、环境条件
受体的调节（5） ）
有些疾病也会引起受体数目和反应性的改变如： 甲状腺功能亢进病人的β受体比正常人多一倍， 因此对具有β受体激动作用的药物很易引起心律 失常 重症肌无力病人，因将胆碱受体当作抗原而产生 针对胆碱受体的抗体。以致机体对乙酸胆碱的反 应性下降 临床用药过程，由于病情各异，而且往往同用其 他药物，可能存在许多因素会影响受体调节的变 化。
受体被激活的基本过程（2）
激动药本身的原始生物信息在这些过程中经过 逐级放大，所以药物或体内活性物质（激素、 神经递质等）在很低浓度（10-9～10-12M）即可 产生明显的作用。 受体与激动药结合产生相应效应的过程中，本 身也发生一定的改变。改变之一是受体对激动 药的敏感性降低-减敏现象（desensitization） 减敏现象可视为机体为精确调节受体作用，进 行自身保护的一种负反馈措施；其详细机制尚 未完全了解
受体的基本概念（4）
有的受体本身含有能被激动药激活的酶， 是受体的催化部位 有的受体本身并不包含催化部位，而在 激动药与受体结合后，配体一受体复合 物经过某种中介物质（如G蛋白）与受体 附近的酶（如腺苷酸环化酶）结合而使 酶激活，进而催化继发反应
受体的基本概念（5）
有些受体还有抗原部位．它所生成的相 应抗体可与此部位结合从而影响该受体 的功能 有些受体含有非特异部位，可与非配体 物质相结合，这使受体作用更加复杂.
效 应 A B C
激动药剂量
竞争性拮抗药对激动药量曲线系的影响
A 单用激动药 B,C,竞争性拮抗药(浓度逐渐增加)+激动药
受体拮抗药（2） ）
2.非竞争性拮抗药：能与激动药结合，但 呈不可逆性，或能引起受体的构型变化 或其他异常，从而干扰激动药与受体的 正常结合；而激动药不能竟争性克服这 种干扰,即使增大激动药的剂量也不能 使Emax达到原来水平。随拮抗药浓度 的增加，激动药的量效曲线愈来愈平坦， Emax愈来愈低，但1/2Emax所需的剂量 仍保持不变
Ehrlich, Langley最早提出;Clark等应用与推广 二十世纪80年代以来，通过X线衍射技术，受 体提纯分离技术以及放射性配体结合实验的应 用，受体已能分离、提纯；已被证实为实体的 存在 受体学说也已成为现代分子药理学的核心理论， 被公认为说明生命现象和药物作用机制的基本 理论 对指导临床合理用药、开发新药有实际意义