临床药理学 04第四章 临床药效学

（四）药物相互作用（drug interaction） 体内、体外（配伍禁忌） 药动学，药效学 中药与化学药物
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二、机体方面的因素
（一）年龄 1．老年人 器官功能减退，耐受能力减小 2．儿童 计算儿童用药方法 （1）吸收 （2）分布 （3）消除
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（二）性别 女性：体重、脂肪、月经、妊娠、分娩、哺乳， 口服避孕药
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1．时间药动学（chronopharmacokinetics） 2．时间药效学（chronopharmacokinetics）
糖皮质激素类药物与生理节律关系 隔日疗法
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三、其他方面的因素
1．生活习惯 食物 吸烟 嗜酒
2．环境污染
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第6节 合理用药的原则
明确诊断，确定用药目的 制订详细的用药方案 及时完善用药方案 少而精和个体化
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二、时效关系与时效曲线
时效曲线（time-effect curve） 起效时间：潜伏期 最大效应时间 疗效维持时间 作用残留时间
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第3节 药物特异性作用机制
非特异性作用 特异性作用
一、受体的基本性质 受体（receptor） 配体（ ligand） 结合力
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（一）受体特性
灵敏性（sensitivity） 特异性（specificity） 饱合性（saturability） 可逆性（reversibility） 多样性（multiple-variation）
生物标志物的分类 （一）选择生物标志物的原则 （二）生物标志物的特性
敏感性，反应的时间效应，效应因果关系，损害 较小，特异性与预警性
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二、生物标志物在临床药物治疗中的作用
定量蛋白质组学（quantitative proteomics） （一）肿瘤化疗中的生物标志物 1．已知的有效标志物 ①对有效率的预测价值大；②可优化那些接受酪氨酸
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五、受体理论与临床用药
受体调节对药效学的影响：耐受性（tolerance）， 反跳现象（rebound phenomenon）
内源性配体对药效学的影响：受体拮抗药对内源 性配体浓度的影响。内源性配体浓度高时，加大 拮抗药用量；内源性配体浓度同和拮抗的新概念： 协同作用（synergism） 拮抗作用（antagonism） 病人整体功能状态的重要性
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（二）药物剂型
糖衣片或胶囊，肠溶片或胶囊，贴膜剂，植入片 缓释制剂（slow release formulation） 控释制剂（controlled release formulation） 靶向制剂（targeting drug delivery system）
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（三）制药工艺 杂质含量，纯度、崩解度等
第四章 临床药效学
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目录
第1节 药物对机体的作用 第2节 药物作用“量”的规律 第3节 药物特异性作用机制 第4节 生物标志物 第5节 影响药物作用的因素 第6节 合理用药的原则
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第1节 药物对机体的作用
兴奋（excitation） 抑制（inhibition） 衰竭（failure） 选择性（selectivity） 两重性（dualism） ：治疗作用（therapeutic action） ；不良反应（untoward reaction）
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本章幻灯作者：张庆柱（山东大学）
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二、作用于受体的药物
3．部分激动药（partial agonist） 4．反向激动药（reverse agonist） 受体构 型变化，引起与原来激动药相反的效应。
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三、受体学说研究进展
储备受体与沉默受体 占领学说（occupation theory） 储备受体（spare receptor） 沉默受体（silent receptor） 受体特异性的相对性 亚型受体，不同受体；治疗作用，不良反应
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第4节 生物标志物
生物标志物（biomarkers） 生物学介质 分类：接触（暴露）生物标志物（biomarker of exposure），效应生物标志物（biomarker of effect）和易感性生物标志物（biomarker of susceptibility）
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一、生物标志物的选择和验证
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（二）受体类型
离子通道受体 G蛋白耦联受体 酶活性受体 核内受体
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二、作用于受体的药物
亲和力（affinity） 内在活性（intrinsic activity）
1．受体激动药（agonist） 2．受体拮抗药（antagonist） （1）竞争性拮抗药（competitive antagonist） （2）非竞争性拮抗药（non-competitive antagonist）
tolerance/tachyphylaxis），精神依赖性 （psychological dependence），生理依赖性 （physiological dependence） 耐药性（drug resistance）
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（六）遗传因素 个体差异（individual variation） 种属差异（species variation） 种族差异（racial/ethnic difference） （七）生物节律 时间生物学（chronobiology） 昼夜节律（circadian rhythm） 时间药理学（chronopharmacology）
激酶抑制剂（TKI）治疗高危患者的选择。
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二、生物标志物在临床药物治疗中的作用
2．可能有效的标志物 能预测临床反应或不良反应 的有效标志物
3．探索性标志物 接受评估，待验证 4．其他一些标志物 尚未确定
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（二）阿尔茨海默病中的生物标志物
Aβ42为阿尔茨海默病的早发性生物标志物，脊髓液中 视锥蛋白（visinin）样蛋白1（VILIP-1）可预测记忆力及 心智下降的速度
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（二）质反应的量效曲线
1.半数有效量（median effective dose， ED50） 半数中毒量（median toxic dose，TD50） 半数致死量（median lethal dose，LD50）
2.治疗指数（therapeutic index，TI）： LD50/ED50 ，TI越大，越安全
（三）营养状态 体重、脂肪、血浆蛋白、肝药酶，应激反应、免 疫功能、代偿调节能力
（四）精神因素 安慰剂（placebo）
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（五）疾病因素 1．疾病对药动学的影响 （1）吸收 （2）分布 （3）代谢 （4）排泄
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2．疾病对药效学的影响 （1）受体的改变 （2）调节功能的差异 （3）药物不良反应增加 （4）耐受性或耐药性：快速耐受性（acute
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第2节 药物作用“量”的规律
量效关系（dose-effect relationship） 量效曲线（dose-effect curve） 量反应（graded response） 质反应（quantal response）
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（一）量反应的量效曲线
最小有效量（minimal effective dose）： 阈剂量（threshold dose） 最大效应（maximal effect） 效能（efficacy） 效价强度（potency）
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四、受体反应性的变化
受体脱敏（desensitization） 受体可逆性修饰或构象变化 膜上受体数目减少 受体数量下调 G蛋白减少 受体增敏（hypersensitization）
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受体调节 受体上调（up regulation）：阻断药 受体下调（down regulation）：激动药 同种调节（homospecific regulation） 异种调节（heterospecific regulation）
（三）心血管病、2型糖尿病生物标志物
影响血清胆固醇测定的2个新位点是心血管病风险标志 物，影响氨基酸水平的5个新位点是II型糖病的生物标志物
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第5节 影响药物作用的因素
一、药物方面的因素
（一）给药方案
1．药物剂量 剂量增加，作用增强
2．给药途径
3．给药时间和间隔时间 intoxication）
蓄积中毒（cumulative