临床药理学 04第四章 临床药效学
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生物标志物的分类 （一）选择生物标志物的原则 （二）生物标志物的特性
敏感性，反应的时间效应，效应因果关系，损害 较小，特异性与预警性
19
二、生物标志物在临床药物治疗中的作用
定量蛋白质组学（quantitative proteomics） （一）肿瘤化疗中的生物标志物 1．已知的有效标志物 ①对有效率的预测价值大；②可优化那些接受酪氨酸
（四）药物相互作用（drug interaction） 体内、体外（配伍禁忌） 药动学，药效学 中药与化学药物
25
二、机体方面的因素
（一）年龄 1．老年人 器官功能减退，耐受能力减小 2．儿童 计算儿童用药方法 （1）吸收 （2）分布 （3）消除
26
（二）性别 女性：体重、脂肪、月经、妊娠、分娩、哺乳， 口服避孕药
（三）心血管病、2型糖尿病生物标志物
影响血清胆固醇测定的2个新位点是心血管病风险标志 物，影响氨基酸水平的5个新位点是II型糖病的生物标志物
22
第5节 影响药物作用的因素
一、药物方面的因素
（一）给药方案
1．药物剂量 剂量增加，作用增强
2．给药途径
3．给药时间和间隔时间 intoxication）
蓄积中毒（cumulative
23
（二）药物剂型
糖衣片或胶囊，肠溶片或胶囊，贴膜剂，植入片 缓释制剂（slow release formulation） 控释制剂（controlled release formulation） 靶向制剂（targeting drug delivery system）
24
（三）制药工艺 杂质含量，纯度、崩解度等
3
第2节 药物作用“量”的规律
量效关系（dose-effect relationship） 量效曲线（dose-effect curve） 量反应（graded response） 质反应（quantal response）
4
百度文库
（一）量反应的量效曲线
最小有效量（minimal effective dose）： 阈剂量（threshold dose） 最大效应（maximal effect） 效能（efficacy） 效价强度（potency）
11
二、作用于受体的药物
3．部分激动药（partial agonist） 4．反向激动药（reverse agonist） 受体构 型变化，引起与原来激动药相反的效应。
12
三、受体学说研究进展
储备受体与沉默受体 占领学说（occupation theory） 储备受体（spare receptor） 沉默受体（silent receptor） 受体特异性的相对性 亚型受体，不同受体；治疗作用，不良反应
9
（二）受体类型
离子通道受体 G蛋白耦联受体 酶活性受体 核内受体
10
二、作用于受体的药物
亲和力（affinity） 内在活性（intrinsic activity）
1．受体激动药（agonist） 2．受体拮抗药（antagonist） （1）竞争性拮抗药（competitive antagonist） （2）非竞争性拮抗药（non-competitive antagonist）
tolerance/tachyphylaxis），精神依赖性 （psychological dependence），生理依赖性 （physiological dependence） 耐药性（drug resistance）
29
（六）遗传因素 个体差异（individual variation） 种属差异（species variation） 种族差异（racial/ethnic difference） （七）生物节律 时间生物学（chronobiology） 昼夜节律（circadian rhythm） 时间药理学（chronopharmacology）
6
二、时效关系与时效曲线
时效曲线（time-effect curve） 起效时间：潜伏期 最大效应时间 疗效维持时间 作用残留时间
7
第3节 药物特异性作用机制
非特异性作用 特异性作用
一、受体的基本性质 受体（receptor） 配体（ ligand） 结合力
8
（一）受体特性
灵敏性（sensitivity） 特异性（specificity） 饱合性（saturability） 可逆性（reversibility） 多样性（multiple-variation）
第四章 临床药效学
1
目录
第1节 药物对机体的作用 第2节 药物作用“量”的规律 第3节 药物特异性作用机制 第4节 生物标志物 第5节 影响药物作用的因素 第6节 合理用药的原则
2
第1节 药物对机体的作用
兴奋（excitation） 抑制（inhibition） 衰竭（failure） 选择性（selectivity） 两重性（dualism） ：治疗作用（therapeutic action） ；不良反应（untoward reaction）
33
本章幻灯作者：张庆柱（山东大学）
激酶抑制剂（TKI）治疗高危患者的选择。
20
二、生物标志物在临床药物治疗中的作用
2．可能有效的标志物 能预测临床反应或不良反应 的有效标志物
3．探索性标志物 接受评估，待验证 4．其他一些标志物 尚未确定
21
（二）阿尔茨海默病中的生物标志物
Aβ42为阿尔茨海默病的早发性生物标志物，脊髓液中 视锥蛋白（visinin）样蛋白1（VILIP-1）可预测记忆力及 心智下降的速度
（三）营养状态 体重、脂肪、血浆蛋白、肝药酶，应激反应、免 疫功能、代偿调节能力
（四）精神因素 安慰剂（placebo）
27
（五）疾病因素 1．疾病对药动学的影响 （1）吸收 （2）分布 （3）代谢 （4）排泄
28
2．疾病对药效学的影响 （1）受体的改变 （2）调节功能的差异 （3）药物不良反应增加 （4）耐受性或耐药性：快速耐受性（acute
30
1．时间药动学（chronopharmacokinetics） 2．时间药效学（chronopharmacokinetics）
糖皮质激素类药物与生理节律关系 隔日疗法
31
三、其他方面的因素
1．生活习惯 食物 吸烟 嗜酒
2．环境污染
32
第6节 合理用药的原则
明确诊断，确定用药目的 制订详细的用药方案 及时完善用药方案 少而精和个体化
5
（二）质反应的量效曲线
1.半数有效量（median effective dose， ED50） 半数中毒量（median toxic dose，TD50） 半数致死量（median lethal dose，LD50）
2.治疗指数（therapeutic index，TI）： LD50/ED50 ，TI越大，越安全
15
五、受体理论与临床用药
受体调节对药效学的影响：耐受性（tolerance）， 反跳现象（rebound phenomenon）
内源性配体对药效学的影响：受体拮抗药对内源 性配体浓度的影响。内源性配体浓度高时，加大 拮抗药用量；内源性配体浓度减低时，拮抗药用 量应及时调整。
16
协同和拮抗的新概念： 协同作用（synergism） 拮抗作用（antagonism） 病人整体功能状态的重要性
17
第4节 生物标志物
生物标志物（biomarkers） 生物学介质 分类：接触（暴露）生物标志物（biomarker of exposure），效应生物标志物（biomarker of effect）和易感性生物标志物（biomarker of susceptibility）
18
一、生物标志物的选择和验证
13
四、受体反应性的变化
受体脱敏（desensitization） 受体可逆性修饰或构象变化 膜上受体数目减少 受体数量下调 G蛋白减少 受体增敏（hypersensitization）
14
受体调节 受体上调（up regulation）：阻断药 受体下调（down regulation）：激动药 同种调节（homospecific regulation） 异种调节（heterospecific regulation）
敏感性，反应的时间效应，效应因果关系，损害 较小，特异性与预警性
19
二、生物标志物在临床药物治疗中的作用
定量蛋白质组学（quantitative proteomics） （一）肿瘤化疗中的生物标志物 1．已知的有效标志物 ①对有效率的预测价值大；②可优化那些接受酪氨酸
（四）药物相互作用（drug interaction） 体内、体外（配伍禁忌） 药动学，药效学 中药与化学药物
25
二、机体方面的因素
（一）年龄 1．老年人 器官功能减退，耐受能力减小 2．儿童 计算儿童用药方法 （1）吸收 （2）分布 （3）消除
26
（二）性别 女性：体重、脂肪、月经、妊娠、分娩、哺乳， 口服避孕药
（三）心血管病、2型糖尿病生物标志物
影响血清胆固醇测定的2个新位点是心血管病风险标志 物，影响氨基酸水平的5个新位点是II型糖病的生物标志物
22
第5节 影响药物作用的因素
一、药物方面的因素
（一）给药方案
1．药物剂量 剂量增加，作用增强
2．给药途径
3．给药时间和间隔时间 intoxication）
蓄积中毒（cumulative
23
（二）药物剂型
糖衣片或胶囊，肠溶片或胶囊，贴膜剂，植入片 缓释制剂（slow release formulation） 控释制剂（controlled release formulation） 靶向制剂（targeting drug delivery system）
24
（三）制药工艺 杂质含量，纯度、崩解度等
3
第2节 药物作用“量”的规律
量效关系（dose-effect relationship） 量效曲线（dose-effect curve） 量反应（graded response） 质反应（quantal response）
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百度文库
（一）量反应的量效曲线
最小有效量（minimal effective dose）： 阈剂量（threshold dose） 最大效应（maximal effect） 效能（efficacy） 效价强度（potency）
11
二、作用于受体的药物
3．部分激动药（partial agonist） 4．反向激动药（reverse agonist） 受体构 型变化，引起与原来激动药相反的效应。
12
三、受体学说研究进展
储备受体与沉默受体 占领学说（occupation theory） 储备受体（spare receptor） 沉默受体（silent receptor） 受体特异性的相对性 亚型受体，不同受体；治疗作用，不良反应
9
（二）受体类型
离子通道受体 G蛋白耦联受体 酶活性受体 核内受体
10
二、作用于受体的药物
亲和力（affinity） 内在活性（intrinsic activity）
1．受体激动药（agonist） 2．受体拮抗药（antagonist） （1）竞争性拮抗药（competitive antagonist） （2）非竞争性拮抗药（non-competitive antagonist）
tolerance/tachyphylaxis），精神依赖性 （psychological dependence），生理依赖性 （physiological dependence） 耐药性（drug resistance）
29
（六）遗传因素 个体差异（individual variation） 种属差异（species variation） 种族差异（racial/ethnic difference） （七）生物节律 时间生物学（chronobiology） 昼夜节律（circadian rhythm） 时间药理学（chronopharmacology）
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二、时效关系与时效曲线
时效曲线（time-effect curve） 起效时间：潜伏期 最大效应时间 疗效维持时间 作用残留时间
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第3节 药物特异性作用机制
非特异性作用 特异性作用
一、受体的基本性质 受体（receptor） 配体（ ligand） 结合力
8
（一）受体特性
灵敏性（sensitivity） 特异性（specificity） 饱合性（saturability） 可逆性（reversibility） 多样性（multiple-variation）
第四章 临床药效学
1
目录
第1节 药物对机体的作用 第2节 药物作用“量”的规律 第3节 药物特异性作用机制 第4节 生物标志物 第5节 影响药物作用的因素 第6节 合理用药的原则
2
第1节 药物对机体的作用
兴奋（excitation） 抑制（inhibition） 衰竭（failure） 选择性（selectivity） 两重性（dualism） ：治疗作用（therapeutic action） ；不良反应（untoward reaction）
33
本章幻灯作者：张庆柱（山东大学）
激酶抑制剂（TKI）治疗高危患者的选择。
20
二、生物标志物在临床药物治疗中的作用
2．可能有效的标志物 能预测临床反应或不良反应 的有效标志物
3．探索性标志物 接受评估，待验证 4．其他一些标志物 尚未确定
21
（二）阿尔茨海默病中的生物标志物
Aβ42为阿尔茨海默病的早发性生物标志物，脊髓液中 视锥蛋白（visinin）样蛋白1（VILIP-1）可预测记忆力及 心智下降的速度
（三）营养状态 体重、脂肪、血浆蛋白、肝药酶，应激反应、免 疫功能、代偿调节能力
（四）精神因素 安慰剂（placebo）
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（五）疾病因素 1．疾病对药动学的影响 （1）吸收 （2）分布 （3）代谢 （4）排泄
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2．疾病对药效学的影响 （1）受体的改变 （2）调节功能的差异 （3）药物不良反应增加 （4）耐受性或耐药性：快速耐受性（acute
30
1．时间药动学（chronopharmacokinetics） 2．时间药效学（chronopharmacokinetics）
糖皮质激素类药物与生理节律关系 隔日疗法
31
三、其他方面的因素
1．生活习惯 食物 吸烟 嗜酒
2．环境污染
32
第6节 合理用药的原则
明确诊断，确定用药目的 制订详细的用药方案 及时完善用药方案 少而精和个体化
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（二）质反应的量效曲线
1.半数有效量（median effective dose， ED50） 半数中毒量（median toxic dose，TD50） 半数致死量（median lethal dose，LD50）
2.治疗指数（therapeutic index，TI）： LD50/ED50 ，TI越大，越安全
15
五、受体理论与临床用药
受体调节对药效学的影响：耐受性（tolerance）， 反跳现象（rebound phenomenon）
内源性配体对药效学的影响：受体拮抗药对内源 性配体浓度的影响。内源性配体浓度高时，加大 拮抗药用量；内源性配体浓度减低时，拮抗药用 量应及时调整。
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协同和拮抗的新概念： 协同作用（synergism） 拮抗作用（antagonism） 病人整体功能状态的重要性
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第4节 生物标志物
生物标志物（biomarkers） 生物学介质 分类：接触（暴露）生物标志物（biomarker of exposure），效应生物标志物（biomarker of effect）和易感性生物标志物（biomarker of susceptibility）
18
一、生物标志物的选择和验证
13
四、受体反应性的变化
受体脱敏（desensitization） 受体可逆性修饰或构象变化 膜上受体数目减少 受体数量下调 G蛋白减少 受体增敏（hypersensitization）
14
受体调节 受体上调（up regulation）：阻断药 受体下调（down regulation）：激动药 同种调节（homospecific regulation） 异种调节（heterospecific regulation）